急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化患者血清CTRP-3、Cys-C 水平變化及相關(guān)危險因素分析

王 妍，熊小平，李 渝

（1.重慶市永川區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 402160；2.重慶市黔江中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 409099）

急性腦梗死是臨床上較為常見的一種腦血管疾病，具有較高的致殘率和病死率，該病發(fā)生后易出現(xiàn)腦梗死病灶或周圍區(qū)域繼發(fā)性出血，即出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）［1］。HT 屬于急性腦梗死的常見并發(fā)癥，其發(fā)生率可高達40%［2］，可加劇患者腦損傷，導(dǎo)致病情惡化甚至死亡，嚴重影響患者的預(yù)后和疾病轉(zhuǎn)歸。因此，探討急性腦梗死后HT 的相關(guān)危險因素對于臨床上早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防急性腦梗死后HT 的發(fā)生具有積極的臨床意義。新型脂肪因子補體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白-3（CTRP-3）參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、動脈粥樣硬化形成等生理及病理過程，其水平變化可能與急性腦梗死后HT 的發(fā)生有關(guān)［3］；胱抑素C（cystatin C，Cys-C）可維持動脈內(nèi)膜的代謝平衡，與急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展具有密切聯(lián)系［4］。目前關(guān)于CTRP-3、Cys-C 在急性腦梗死后HT 患者血清中水平變化及與HT 發(fā)生相關(guān)性的文獻報道較少，且二者對急性腦梗死后HT 的預(yù)測價值尚不明確，基于此，本研究主要探討急性腦梗死后HT 患者血清CTRP-3、Cys-C 水平變化及相關(guān)危險因素，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2017 年1 月～2019 年11月期間于我院收治的939 例急性腦梗死患者作為研究對象，納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中缺血性腦卒中的診斷標準［5］，并經(jīng)頭顱CT'或MRI 檢查確診為缺血性腦卒中者；②年齡18～75 歲，首次急性發(fā)病者；③均在發(fā)病24h 內(nèi)入院者；④臨床資料和血清標本完整者。排除標準：①入院首次頭顱影像學(xué)檢查顯示為單純出血者；②精神或認知功能障礙者；③存在凝血功能異常、心肝腎功能障礙者；④合并惡性腫瘤、感染性疾病者；⑤近3 個月內(nèi)有顱內(nèi)感染、創(chuàng)傷或手術(shù)史者。939 例急性腦梗死患者中有106 例發(fā)生HT，為HT 組；其余833 例為單純急性腦梗死未發(fā)生HT 患者，劃為非HT 組。HT 組中男性45 例，女性61 例，年齡48～69 歲，平均年齡（59.05±10.18）歲；非HT 組中男性376 例，女性457 例，年齡49～72 歲，平均年齡（60.84±12.53）歲。另選取同期于本院體檢的100 例健康人群作為正常對照組，均為無感染性疾病和心、肝、腦、腎功能障礙及糖尿病的健康成年人。其中男62 例，女38 例，年齡45～65 歲，平均（57.32±11.62）歲。三組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 HT 診斷標準 參考《中國急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化診治共識2019》［6］中制定的HT 診斷標準，急性腦梗死后首次頭顱CT 或MRI 未發(fā)現(xiàn)出血，而再次頭顱CT或MRI 檢查發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血，即梗死灶相關(guān)血管分布區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)斑點狀的高密度影或邊界清晰的高密度血腫。HT 包括自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化和采取干預(yù)措施后的出血。

1.2.2 一般資料收集 收集患者的年齡、性別、既往史、煙酒嗜好史、入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分、梗死面積、梗死部位等一般情況。

1.2.3 血清CTRP-3、Cys-C 水平檢測 分別于入院第1d、4d、7d 和10d，采集三組（正常對照組僅在入院1d 時采集）研究對象的空腹12 h 后（清晨）的外周靜脈血，經(jīng)3000r/min 離心15min，分離上清液并于-80℃條件下凍存。取患者凍存血清標本，采用美國貝克曼庫爾特公司的AU 5800 型全自動生化分析儀檢測血清中CTRP-3、Cys-C 水平，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法，嚴格按照酶聯(lián)免疫試劑盒（上海西唐生物科技公司）說明書進行標準品稀釋、加樣、加酶、顯色、終止、測定等操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件對實驗數(shù)據(jù)進行分析和處理，計數(shù)指標用率表示，采用χ2檢驗；計量指標采用mean±SD 表示，采用組間獨立樣本t 檢驗；多因素分析采用Logistic 回歸模型，通過ROC 曲線分析血清CTRP-3、Cys-C 水平對急性腦梗死后HT 的預(yù)測價值，均以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時間點血清CTRP-3、Cys-C 水平變化情況比較 檢測結(jié)果顯示，入院1d、4d、7d 和10d，HT 組與非HT 組患者血清CTRP-3 水平均低于正常對照組的血清CTRP-3、Cys-C 水平均高于正常對照組的血清Cys-C（P<0.05）。入院1d、4d、7d 和10d，HT 組患者血清CTRP-3 水平均低于非HT 組（P<0.05），Cys-C水平均高于非HT 組（P<0.05）；入院4d 時兩組血清CTRP-3 水平均低于入院1d（P<0.05），Cys-C 水平均高于入院1d（P<0.05）；入院7d 和10d，兩組血清CTRP-3水平均高于入院1d（P<0.05），Cys-C 水平均低于入院1d（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者不同時間點血清CTRP-3水平比較（ng/mL）

2.2 血清CTRP-3、Cys-C 對急性腦梗死后HT 的預(yù)測價值分析 以HT 組和非HT 組患者入院1d 的血清CTRP-3、Cys-C 水平進行預(yù)測急性腦梗死后HT 的ROC曲線分析，結(jié)果顯示，CTRP-3、Cys-C 水平單獨預(yù)測急性腦梗死后HT 的ROC 曲線下面積分別為0.744 和0.772，均低于兩項指標聯(lián)合預(yù)測的ROC 曲線下面積0.839（P<0.05）。兩項指標預(yù)測急性腦梗死后HT 時，其cutoff 值分別為：266.73 ngm/L 和1.58 mg/L，見表2 和圖1。

表2 血清CTRP-3、Cys-C水平預(yù)測急性腦梗死后HT的ROC曲線分析結(jié)果

圖1 血清CTRP-3、Cys-C水平預(yù)測急性腦梗死后HT的ROC曲線

2.3 急性腦梗死后發(fā)生HT 的單因素分析 結(jié)果顯示，HT 組和非HT 組患者在梗死部位、梗死面積、心房纖顫病史、入院NIHSS 評分、有無溶栓治療及血清CTRP-3、Cys-C 水平方面存在明顯差異（P<0.05），見表3。

表3 急性腦梗死后發(fā)生HT的單因素分析（例/%）

2.4 急性腦梗死后發(fā)生HT 的多因素Logisitic 回歸分析 以急性腦梗死患者是否發(fā)生HT 作為因變量，將表4中差異存在統(tǒng)計學(xué)意義的因素，即梗死部位、梗死面積、心房纖顫病史、入院NIHSS 評分、有無溶栓治療及血清CTRP-3、Cys-C 水平7 項作為自變量，并進行賦值，梗死部位（皮質(zhì)下=0，皮質(zhì)=1）、梗死面積（小=0，中=1，大=2）、心房纖顫病史（無=0，有=1）、溶栓治療（無=0，有=1）、入院NIHSS 評分（<13 分=0，≥13 分=1）、血清CTRP-3（≥266.73 ng/mL=0，<266.73 ng/mL=1）、血清Cys-C（≥1.58 mg/L=0，<1.58 mg/L=1），并將其納入Logisitic 回歸模型中，結(jié)果顯示皮質(zhì)梗死、大面積腦梗死、血清CTRP-3<266.73 ng/mL、血清Cys-C ≥1.58mg/L 和溶栓治療是急性腦梗死患者發(fā)生HT 的重要危險因素，見表4。

表4 影響急性腦梗死后發(fā)生HT的多因素Logisitic回歸分析

3 討論

HT 是急性腦梗死后常見的一種并發(fā)癥，其發(fā)病主要機制為血流的再灌注，影像學(xué)上表現(xiàn)為低密度梗死區(qū)再次出現(xiàn)散在或局限性分布的高密度影［7-8］。急性腦梗死后HT 病情復(fù)雜多變，可造成患者神經(jīng)功能缺損加重，導(dǎo)致病情惡化、預(yù)后較差，增加家庭經(jīng)濟和生活負擔(dān)。因此，臨床上早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防急性腦梗死后HT的發(fā)生很有必要。研究表明［9］，血清CTRP-3、Cys-C 水平與急性腦梗死后HT 的發(fā)生關(guān)系密切，探討二者在急性腦梗死后HT 患者血清中的水平變化對于判斷腦梗死后HT 的發(fā)生及病理生理學(xué)機制具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，入院1d、4d、7d 和10d 時，HT 組與非HT 組患者血清CTRP-3、Cys-C 水平均高于正常對照組，且HT 組患者血清CTRP-3 水平均低于非HT 組，Cys-C 水平均高于非HT 組，可見急性腦梗死后HT 患者較高的Cys-C 水平和較低的CTRP-3 水平，沈茹等［10］亦在研究報告中發(fā)現(xiàn)HT 患者血清CTRP-3 水平低于非HT 患者。由于CTRP-3 屬于一種新型的脂肪因子，在急性冠脈綜合征患者血清中水平較健康對照組更低，已被多項研究表明具有調(diào)節(jié)免疫、減輕炎癥反應(yīng)、改善動脈粥樣硬化等作用［11］。高喜斌等［12］認為CTRP-3 主要通過降低巨噬細胞中多種促炎細胞因子的表達發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)，并改善動脈粥樣硬化，達到調(diào)節(jié)和保護心腦血管的目的。Cys-C 作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可有效維持動脈內(nèi)膜代謝平衡，保持機體正常生理功能。研究指出［13］，急性腦梗死患者血清Cys-C 水平明顯升高，Cys-C 失調(diào)可能通過促進血管壁重構(gòu)和大量炎性介質(zhì)分泌和釋放等加劇動脈粥樣硬化和動脈狹窄或堵塞。HT 患者較非HT 患者血清Cys-C 水平更高與其梗死面積較大或病情嚴重等有關(guān)。進一步的ROC 曲線分析結(jié)果顯示，CTRP-3、Cys-C 水平單獨預(yù)測急性腦梗死后HT 的ROC 曲線下面積均低于兩項指標聯(lián)合預(yù)測的ROC 曲線下面積，可見以上兩項指標聯(lián)合檢測對于預(yù)測急性腦梗死后HT 的發(fā)生具有較好的應(yīng)用價值。本研究亦發(fā)現(xiàn)，入院4d 時兩組血清CTRP-3 水平均低于入院1d，Cys-C 水平均高于入院1d，入院4d 后兩組CTRP-3水平逐漸上升，Cys-C 水平逐漸下降，但均高于正常對照組，可見CTRP-3、Cys-C 與急性腦梗死患者的病情進展存在一定聯(lián)系。由于急性腦梗死第3-5d 多為水腫加重期，患者病情嚴重危急、易變化，出現(xiàn)CTRP-3 水平較低，Cys-C 水平升高；隨后處于恢復(fù)期患者血清CTRP-3水平呈上升趨勢，Cys-C 水平呈下降趨勢。

本研究結(jié)果還顯示，皮質(zhì)梗死、大面積腦梗死、血清CTRP-3<266.73 ng/mL、血清Cys-C ≥1.58mg/L 和溶栓治療是急性腦梗死患者發(fā)生HT 的重要危險因素。當CTRP-3 水平較低時，提示患者血腦屏障破壞，腦水腫程度嚴重，病情加劇，存在較高的HT 發(fā)生風(fēng)險。血清較高水平的Cys-C 可通過破壞動脈內(nèi)膜代謝平衡、促進內(nèi)皮細胞功能障礙等導(dǎo)致病情進展，增加HT 的發(fā)生風(fēng)險［14］。溶栓治療已被公認是腦梗死后HT 的危險因素，溶栓后腦部梗死組織可能因血液再次發(fā)生灌注而引發(fā)出血，導(dǎo)致HT 的發(fā)生。皮質(zhì)梗死患者腦梗死后更容易發(fā)生HT 主要認為與梗死部位在皮質(zhì)的患者多為腦栓塞引起，栓子的不穩(wěn)定性可使其發(fā)生溶解或移向遠端，造成近端血流再通、受損血管壁滲血［15］；且皮質(zhì)血供豐富，發(fā)生缺血再灌注損傷的風(fēng)險較高。大面積腦梗死是腦梗死后HT 發(fā)生的重要危險因素，梗死面積越大，患者出現(xiàn)腦組織水腫程度越嚴重，水腫消退后側(cè)支循環(huán)開放，導(dǎo)致壞死的毛細血管出血的可能性越大［16］。因此臨床上應(yīng)重點關(guān)注大面積腦梗死、皮質(zhì)梗死和溶栓治療患者，早期監(jiān)測血清CTRP-3、Cys-C 水平，做好HT 預(yù)防和檢查工作，及早采取干預(yù)措施。

綜上所述，入院4d 內(nèi)，急性腦梗死后HT 患者血清CTRP-3 水平持續(xù)降低，Cys-C 水平持續(xù)升高，且相比于非HT 患者血清CTRP-3 水平更低，Cys-C 水平更高；皮質(zhì)梗死、大面積腦梗死、血清CTRP-3<266.73 ng/mL、血清Cys-C ≥1.58mg/L 和溶栓治療是急性腦梗死患者發(fā)生HT 的重要危險因素，血清CTRP-3、Cys-C 水平對于臨床上預(yù)測急性腦梗死后HT 具有較好的應(yīng)用價值。