甲狀腺惡性腫瘤分子影像學(xué)診斷研究進(jìn)展

王妙維，李波，屈云

(四川大學(xué)華西醫(yī)院a.康復(fù)醫(yī)學(xué)中心，b.耳鼻咽喉頭頸外科，成都 610041)

甲狀腺惡性腫瘤是常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤性疾病，我國目前甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢。據(jù)2013年中國腫瘤統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國甲狀腺癌的發(fā)病率約為4.12/10萬，病死率約為0.34/10萬[1]。甲狀腺惡性腫瘤的早期診斷、局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響疾病預(yù)后的重要因素。改進(jìn)現(xiàn)有檢查方法以能早期發(fā)現(xiàn)病灶是臨床醫(yī)務(wù)工作者提高疾病診療效果的重要環(huán)節(jié)。影像學(xué)檢查是評估甲狀腺腫瘤的重要手段。目前常見影像學(xué)檢查包括超聲、X線、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等，但上述傳統(tǒng)檢查通常依賴于腫瘤的解剖學(xué)改變，具有一定的滯后性。

分子影像學(xué)是運用影像學(xué)手段顯示組織水平、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平的特定分子，反映活體狀態(tài)下分子水平變化，對其生物學(xué)行為在影像方面進(jìn)行定性和定量研究的科學(xué)[2]。分子影像學(xué)作為新興的分子生物學(xué)與影像醫(yī)學(xué)的交叉學(xué)科，可對人類和其他生命系統(tǒng)中分子和細(xì)胞水平上的生物事件進(jìn)行可視化、表征和測量的過程。分子成像通常包括二維或三維成像以及隨時間的定量。分子成像技術(shù)包括核醫(yī)學(xué)、正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomog-raphy，PET)和單光子發(fā)射計算機斷層成像、磁共振光譜、光學(xué)成像和超聲波，其原理主要是通過特殊的顯影劑或構(gòu)建特殊的分子探針在細(xì)胞和分子水平檢測出異常，即在疾病尚無解剖學(xué)改變的時候檢出異常，進(jìn)而達(dá)到早期診斷的目的。同時，分子成像技術(shù)還可在探索甲狀腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸、評價藥物效果方面起到廣泛應(yīng)用。現(xiàn)對分子影像學(xué)在甲狀腺惡性腫瘤的應(yīng)用予以綜述。

1 PET/CT在甲狀腺腫瘤中的應(yīng)用

PET/CT是一種將PET與CT結(jié)合起來的功能性分子影像學(xué)顯像技術(shù)，目前臨床運用成熟，敏感度高，既能夠反映細(xì)胞內(nèi)分子水平的改變，即可能存在腫瘤的代謝活躍區(qū)，又能進(jìn)行傳統(tǒng)的CT定位。相對于18F-胸腺嘧啶、18F-雌二醇等通過核苷酸及氨基酸水平評價組織代謝情況的顯像劑，18F-氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose，F(xiàn)DG)是最常使用的顯像劑,其原理是利用腫瘤組織對18F的攝取判斷腫瘤組織的生長代謝情況，顯像劑通過將可被PET探測的放射性同位素——18F標(biāo)記在葡萄糖類似物上，通過PET/CT顯影技術(shù)準(zhǔn)確進(jìn)行18F-FDG定位，從而精確定位腫瘤及轉(zhuǎn)移灶[3]。

由于游離脂肪酸是甲狀腺功能的主要能量來源，因此正常甲狀腺通常不攝取FDG。而甲狀腺彌漫性攝取FDG往往提示甲狀腺炎。與彌漫性攝取相比，甲狀腺局灶性攝取FDG占惡性腫瘤的30%以上[4]。未分化的甲狀腺腫瘤往往很難集中放射性碘，但其對FDG的攝取卻顯著高于正常。因此，F(xiàn)DG PET/CT在放射性碘陰性患者中特別有用(盡管懷疑有復(fù)發(fā)性疾病)，并且不僅對于已知或懷疑有侵襲性疾病的患者有益，也有助于評價分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的治療效果[5-6]，而FDG PET/CT可以幫助確定上述患者的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病的部位。因此，F(xiàn)DG高攝取是甲狀腺腫瘤患者預(yù)后不良的征象之一，提示其與高侵襲性的腫瘤相關(guān)[7]。此外，甲狀腺癌是以疾病多態(tài)性和多種組織類型的變化為特征的腫瘤。因此，最初診斷為分化型甲狀腺癌的患者也應(yīng)常規(guī)考慮FDG PET/CT[8]。目前認(rèn)為，在甲狀腺球蛋白升高，而131I全身顯像陰性的分化型甲狀腺癌患者，18F-FDG可很好地評估復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。但大部分甲狀腺髓樣癌患者表現(xiàn)為18F-FDG假陰性。顯像劑18F-L-6-氟-3,4-二羥基苯丙氨酸可早期發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在血清降鈣素升高時，其檢出水平較18F-FDG更高[9-10]。

如前所述，PET/CT具有早期診斷與監(jiān)測甲狀腺惡性腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢，但亦存在一定的局限性，主要體現(xiàn)在偽影、假陽性、假陰性[11]。偽影包括呼吸偽影、金屬偽影、截斷偽影等。假陽性與示蹤劑的選擇相關(guān)，不同種類的示蹤劑代謝途徑不同，同一腫瘤對于不同示蹤劑的攝取也不盡相同，且非特異性示蹤劑可能存在生理性攝取的干擾[11]。假陰性多由腫瘤本身所致，如低度惡性及微小病灶代謝不明顯等[11]。此外，PET/CT用于全身檢查時，患者處于高劑量輻射暴露風(fēng)險中[11]。同時，PET/CT檢查價格昂貴，不適合作為普查項目。

2 MRI分子影像學(xué)在甲狀腺腫瘤中的應(yīng)用

MRI分子成像技術(shù)通過特異性分子探針，以體內(nèi)特異性供體或受體為靶點，定量、定性研究腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和發(fā)展，已在肝癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、腦膠質(zhì)瘤和卵巢癌的早期診斷中發(fā)揮重要作用[12]。有研究使用大分子MRI對比劑G6D-(1B4M-Gd)256，通過MRI動態(tài)灌注增強掃描發(fā)現(xiàn)侵襲性腫瘤外圍血管生成擬態(tài)的強化速度和信號強度均明顯高于非侵襲性腫瘤[13]。在常規(guī)的MRI檢查顯像中，甲狀腺與周圍軟組織的信號并沒有特異性差別。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像以及磁共振波譜成像是兩種新型的無創(chuàng)檢查方法，目前尚未在甲狀腺疾病診治中常規(guī)應(yīng)用，其適用范圍擴(kuò)大的相關(guān)研究正在進(jìn)行中。彌散系數(shù)是磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像中一項重要的觀測指標(biāo)。由于惡性腫瘤細(xì)胞連接更加致密，細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)的比例升高導(dǎo)致組織內(nèi)水分子的彌散受限，彌散系數(shù)降低。初步研究表明，彌散系數(shù)值具有鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的能力，即惡性結(jié)節(jié)彌散系數(shù)值低于良性結(jié)節(jié)，且存在周圍組織浸潤的甲狀腺乳頭狀癌的彌散系數(shù)值低于無組織浸潤的病變[14-15]。磁共振波譜成像的檢查過程復(fù)雜，運用相對更少。磁共振波譜成像可以直接測定人體組織內(nèi)代謝物或化合物的濃度，并通過MRI的不同數(shù)值波譜的差異反映組織細(xì)胞的代謝水平。有研究表明，甲狀腺結(jié)節(jié)中的惡性病灶與膽堿峰的存在有高度相關(guān)性，其靈敏度達(dá)100%，特異度為88.88%[16]。

此外，不同顯影介質(zhì)也為MRI分子影像學(xué)提供了新的思路。目前，包括超微型超順磁性氧化鐵顆粒、釓噴替酸葡甲胺、納米碳管、磁性脂質(zhì)體等作為MRI分子顯像的顯影介導(dǎo)劑。超微型超順磁性氧化鐵顆粒是一種新型的順磁性對比劑，直徑小于50 μm的顆粒，該顆粒容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)靶向識別并且攝取。相對于正常淋巴結(jié)，存在腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)的正常結(jié)構(gòu)被破壞，表現(xiàn)為超微型超順磁性氧化鐵顆粒攝取減少[17]。因此，對于增強MRI上表現(xiàn)為增強前后T2WI信號下降不明顯或部分下降的患者可能存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

MRI分子成像技術(shù)普及應(yīng)用的方向在于發(fā)現(xiàn)精確、適宜的靶點，研制特異度、靈敏度高的探針，并降低其毒性，以期早期診斷腫瘤、避免發(fā)生浸潤和轉(zhuǎn)移。

3 超聲分子影像學(xué)

頸部解剖結(jié)構(gòu)表淺，大多數(shù)甲狀腺占位選擇超聲檢查[18]。超聲檢查有助于結(jié)節(jié)與囊腫的鑒別診斷，但不能區(qū)分良、惡性結(jié)節(jié)。通常使用頻率在75～150 Hz的高分辨率線性陣列傳感器。若超聲顯示實性回聲結(jié)構(gòu)、低回聲、細(xì)小鈣化和邊界不清等特征，則高度懷疑惡性腫瘤。超聲檢查的靈敏度很高，但特異度只有58.5%[19-20]。與其他分子影像學(xué)診斷手段相比，超聲分子影像學(xué)屬于新興技術(shù)，目前主要運用于小動物模型，臨床運用尚需時間，其原理是首先構(gòu)建含有超聲顯影劑的特異性抗體探針，并以此靶向造影劑為介導(dǎo)，運用超聲成像技術(shù)，對生物體進(jìn)行細(xì)胞和分子水平上的定性以及定量研究。有研究顯示，對于甲狀腺髓樣癌的診斷，特異性探針68Ga-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-1-萘丙氨酸-奧曲肽能更有效地檢出病灶[21]。結(jié)合原有超聲平臺快速、便捷、敏感以及副作用小的特點，超聲分子影像學(xué)有望在甲狀腺癌及其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷中起重要作用。通過將在腫瘤發(fā)生以及代謝中起致癌作用的含Src同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶2抗體結(jié)合到納米顆粒表面，制備甲狀腺癌超聲分子影像的靶向探針，并分析該靶向探針的敏感性發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中含Src同源2結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶2的信號強度明顯強于正常甲狀腺組織[22]。上述研究均提示超聲分子影像學(xué)在甲狀腺惡性腫瘤診療方面的可能性以及前景，但構(gòu)建安全、有效、特異性高的超聲造影劑以及對于造影劑回聲信號的定量分析仍較困難。

4 光學(xué)分子影像學(xué)

光學(xué)分子影像學(xué)主要包括熒光成像技術(shù)和生物發(fā)光成像技術(shù)。熒光成像技術(shù)需要首先構(gòu)建熒光標(biāo)記的分子探針，由探針與靶分子特異性結(jié)合，通過光學(xué)影像學(xué)相關(guān)設(shè)備(如光學(xué)相干層析成像OCT、彌散光成像DOT等)得到顯影圖像。Hino等[23]通過構(gòu)建靶向GGT的熒光探針gGlu-HMRG，利用藍(lán)色激發(fā)光拍攝白光圖像和熒光圖像。采用蘇木精-伊紅染色評價熒光區(qū)與腫瘤的一致性，并通過免疫組織化學(xué)檢測GGT的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用gGlu-HMRG后，所有甲狀腺乳頭狀癌樣本均顯示熒光，而每個樣本對應(yīng)的正常切片均未顯示熒光。蘇木精-伊紅染色顯示，每個熒光區(qū)對應(yīng)于一個癌區(qū)，且該結(jié)論已經(jīng)被免疫組織化學(xué)證實[23]。李鉆芳等[24]對甲狀腺乳頭狀癌組織進(jìn)行自體雙光子激發(fā)熒光和二次諧波成像發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌組織為大量實質(zhì)性癌細(xì)胞團(tuán)結(jié)構(gòu)，與正常離體甲狀腺組織明顯不同，雙光子熒光成像技術(shù)可在微觀結(jié)構(gòu)上分辨正常甲狀腺組織及甲狀腺乳頭狀癌組織的形態(tài)學(xué)差異，提示該技術(shù)有望對甲狀腺疾病進(jìn)行微創(chuàng)且快速的診斷。生物發(fā)光成像技術(shù)，即轉(zhuǎn)染熒光素酶基因入細(xì)胞，通過注射熒光素進(jìn)行催化反應(yīng)產(chǎn)生光子，再通過儀器記錄成像，該技術(shù)可在術(shù)中對腫瘤及淋巴結(jié)進(jìn)行實時成像，為確定手術(shù)范圍提供了精確參考[25]。生物發(fā)光成像技術(shù)在肺部轉(zhuǎn)移瘤、缺血性腦損傷等的診斷和治療中有較好的應(yīng)用[26-27]。有研究顯示，熒光成像技術(shù)對身體淺表部位腫瘤更敏感，而生物發(fā)光成像技術(shù)更適用于深部組織或轉(zhuǎn)移性腫瘤[28]。生物發(fā)光成像技術(shù)不需要外源激發(fā)光，與熒光成像技術(shù)相比，生物發(fā)光成像技術(shù)的靈敏度更高，目前熒光成像技術(shù)的臨床應(yīng)用存在一定局限性，熒光劑量、注射方法及成像尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

5 分子核顯像

在所有的分子影像學(xué)方法中，分子核醫(yī)學(xué)在甲狀腺癌的診斷和治療方面均取得迅速進(jìn)展。核素顯像可根據(jù)甲狀腺結(jié)節(jié)對于放射性碘攝取和有機化能力將甲狀腺結(jié)節(jié)分為熱結(jié)節(jié)、溫結(jié)節(jié)、涼結(jié)節(jié)和冷結(jié)節(jié)，冷結(jié)節(jié)是甲狀腺癌的主要部分，正常甲狀腺組織則表現(xiàn)為熱結(jié)節(jié)[29]。分子核顯像尤其能在細(xì)胞和分子水平上半定量或定量地顯示甲狀腺癌特異性分子的變化[30]。此外，多模核成像對于設(shè)計基于病灶的多發(fā)異質(zhì)性轉(zhuǎn)移病灶患者的多模治療策略至關(guān)重要，包括術(shù)前手術(shù)范圍的確定，決定患者術(shù)后是否需要接受131I治療或外放療以及是否需要進(jìn)一步行18F-FDG顯像檢查[31]。放射性碘(如131I、123I、124I)可作為放射性碘主動攝取功能的顯像劑，通過核顯像對攝碘病灶的精確定位和定性，進(jìn)而更準(zhǔn)確地對腫瘤的診斷評估以及治療前劑量測定提供幫助。Kohlfuerst等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在33例頸部腫瘤患者中，36.4%(12例)頸部局限性病變患者的N分期因131I單光子發(fā)射計算機斷層成像/CT改變，而其中24.2%(8例)患者的治療方式發(fā)生改變；在19例頸部腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中，21.1%(4例)患者的M分期因單光子發(fā)射計算機斷層成像/CT而發(fā)生改變，其中約半數(shù)患者的治療方式因此改變。放射性碘伽瑪攝像能準(zhǔn)確定位甲狀腺全切除術(shù)后分化型甲狀腺癌患者的病理攝取部位，如轉(zhuǎn)移灶或殘留甲狀腺，由于上述病灶易通過碘化鈉轉(zhuǎn)運體的表達(dá)捕獲循環(huán)碘[30]。當(dāng)使用99Tcm或123I進(jìn)行放射性核素顯像時，顯示兩種示蹤劑攝取增加的結(jié)節(jié)幾乎均為非惡性，特別是促甲狀腺激素處于低水平時[32-33]。全身放射性碘掃描有助于甲狀腺癌的分期和復(fù)發(fā)。在131I治療劑量后，超過6個月的任何放射性碘殘留攝取均提示可能存在殘留或復(fù)發(fā)性疾病[34-36]。201Tl已用于檢測分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)血清甲狀腺球蛋白水平升高，陰性放射性碘掃描結(jié)果。甲狀腺的良性組織及惡性腫瘤組織中均含有201Tl，但良性病變顯示的示蹤劑流出更快[37-38]。放射標(biāo)記的抗癌胚抗原單克隆抗體也被用于甲狀腺髓樣癌，其靈敏度高于75%[39]。

6 小 結(jié)

與傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查包括超聲、X線、CT、MRI等相比，分子影像學(xué)在成像方面更獨特且特異的優(yōu)點，但在安全性、聲-光融合、可利用度以及延展性方面存在不足。與腫瘤診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”病理活檢相比，分子影像學(xué)檢查具有無創(chuàng)、便捷的特點，不需要等待腫瘤組織生長至一定大小后才能進(jìn)行局部穿刺，可滿足早期診斷的需要，且無需對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行基因檢測，即可觀察甲狀腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸。未來，分子影像學(xué)將為甲狀腺惡性腫瘤的診療帶來革命性的改變，不僅可為甲狀腺惡性腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)提供預(yù)警，還能對患者治療方案的選擇、隨訪、復(fù)發(fā)病灶的早期發(fā)現(xiàn)提供精確的指導(dǎo)。