補腎化痰中藥與炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療多囊卵巢綜合征療效的Meta分析

胡華卿，姚婷，林濤

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405； 2.深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院中醫(yī)科，廣東 深圳 518019；3.天津市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院·南開醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津 300100)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性常見的婦科內(nèi)分泌疾病，臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，主要以月經(jīng)不規(guī)律、排卵障礙性不孕、高雄激素表現(xiàn)及胰島素抵抗等內(nèi)分泌異常、代謝紊亂為特征。西醫(yī)治療本病主要應(yīng)用短效復(fù)方口服避孕藥調(diào)整月經(jīng)周期、抗高雄激素、預(yù)防子宮內(nèi)膜病變等，常用藥物如炔雌醇環(huán)丙孕酮片(商品名：達英-35)、屈螺酮炔雌醇片、去氧孕烯炔雌醇片等；使用二甲雙胍、阿卡波糖、噻唑烷二酮類藥物可提高胰島素敏感性，改善糖代謝及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[1]。

現(xiàn)代中醫(yī)婦科學(xué)者普遍認(rèn)為，PCOS發(fā)病以腎虛為本，責(zé)之于脾、肝，兼夾痰濕、血瘀，阻滯胞宮，因此治療多以補腎填精為本，兼以化痰或化痰祛瘀，標(biāo)本兼治，并取得一定臨床療效[2-3]，且于2017年形成中醫(yī)婦產(chǎn)科臨床專家初步共識，將PCOS中醫(yī)證型分為腎虛痰阻型、腎(陰)虛痰瘀阻滯型、腎虛肝郁型3種[4]。近年來，有國內(nèi)學(xué)者對補腎化痰中藥治療PCOS進行了Meta分析研究[5-7]，但存在一定局限性。本研究采取Meta分析的方法系統(tǒng)評價補腎化痰中藥與達英-35治療PCOS的臨床療效，以期為PCOS的臨床治療提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 中文文獻檢索萬方、知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫，英文文獻檢索PubMed和The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時限從建庫至2020年12月31日，檢索的語言限定為中文和英文。中文檢索詞為“多囊卵巢綜合征”“多囊卵巢”“Stein-leventhal綜合征”“補腎化痰”“達英-35”“炔雌醇環(huán)丙孕酮”“隨機”“對照”；英文檢索詞為Polycystic ovary syndrome，PCOS，Stein-leventhal syndrome，Vary polycystic disease，bu shen hua tan，Tonifying kidney and resolving phlegm，Diane-35，Ethinylestradiol/Cyproterone Acetate，Randomized，Randomized controlled trial，RCT。采用主題詞、自由詞和關(guān)鍵詞相結(jié)合的方法。此外，結(jié)合手動檢索和追溯納入研究的參考文獻等進行補充，補充檢索會議論文、學(xué)位論文、未發(fā)表文獻及納入研究的參考文獻。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：采用隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)，無論是否采用雙盲。②研究對象：診斷為PCOS的女性患者，年齡16～40歲，且不受種族、病程及體型等限制。③干預(yù)措施：納入研究的對照組采用達英-35或聯(lián)合安慰劑治療；觀察組在對照組相同基礎(chǔ)治療/生活方式干預(yù)上給予補腎化痰中藥治療，中藥劑型、劑量均不限，或聯(lián)合西藥治療，西藥種類、劑量和療程均與對照組完全一致。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①孕期、哺乳期婦女；②合并有心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病，或其他內(nèi)分泌疾病，或精神類疾病者；③患者進入研究前3個月內(nèi)使用過激素類藥物的研究；④除平衡膳食、合理運動等基礎(chǔ)治療，干預(yù)措施中包含西藥促排卵、輔助生殖治療，或手術(shù)、針灸、穴位貼敷等非藥物治療的研究；⑤Jadad[8]低分值(0～2分)的研究；⑥綜述、回顧性研究、動物實驗及其他非RCT研究；⑦無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的研究；⑧無法獲得數(shù)據(jù)或重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[9]：稀發(fā)排卵或無排卵、臨床和(或)生化高雄激素表現(xiàn)以及超聲顯示多囊卵巢，此3項指標(biāo)中任何2項，且排除其他導(dǎo)致高雄激素的因素。

1.4資料提取 資料提取內(nèi)容包括納入研究的基本信息、研究對象的基本特征、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素等。主要結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率；次要結(jié)局指標(biāo)：黃體生成素、睪酮和黃體生成素/卵泡刺激素。分別由兩名研究者獨立對納入研究進行內(nèi)容提取，將提取的數(shù)據(jù)進行交叉核對，若無法達成統(tǒng)一，交由第3名研究者決定。

1.5質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 偏倚風(fēng)險采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風(fēng)險評估工具進行評價，由兩名研究者獨立評價納入研究的偏倚風(fēng)險，并交叉核對結(jié)果。若無法達成統(tǒng)一，交由第3名研究者決定。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.4軟件進行統(tǒng)計分析，其中連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean difference,MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference,SMD)及其95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，二分類變量采用相對危險度(relative risk,RR)及其 95%CI作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小，當(dāng)P>0.10，I2≤50%，說明研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并；反之則采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并，通過亞組分析和(或)敏感性分析異質(zhì)性來源，加以分析說明。發(fā)表偏倚采用漏斗圖評價。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索流程圖 共檢索到相關(guān)研究114篇，將全部文獻導(dǎo)入NoteExpress 3.4軟件，查重后剩余91篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻排除81篇，其中 Jadad低于3分的研究7篇，最終納入10篇研究[10-19]。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2納入研究的基本特征 最終納入10項RCT，共719例患者，其中完成研究711例，觀察組354例、對照組357例。納入研究的基本特征及Jadad評分見表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

2.3偏倚風(fēng)險評價 按Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)，對納入的10篇RCT研究進行獨立的質(zhì)量評價，交叉核對后得到偏倚風(fēng)險評估的最終結(jié)果：1篇研究[12]僅提及隨機，未描述具體隨機方法，但對研究對象及研究者實行盲法，其余9篇研究均使用隨機數(shù)字表法進行分組；無研究提及結(jié)果盲法；1篇研究[18]實行分配隱藏； 10篇研究均有完整數(shù)據(jù)結(jié)果，無選擇性報告結(jié)果；其他偏倚來源未知。見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險比例圖

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1臨床有效率 納入的10個研究[10-19](觀察組354例、對照組357例)均報告了臨床有效率，各項研究間無異質(zhì)性(P=0.93，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組有效率顯著高于對照組(RR=1.29，95%CI1.19～1.40，P<0.000 01)。亞組分析結(jié)果顯示，純中藥亞組與中西藥聯(lián)合亞組中的觀察組有效率均顯著高于對照組(P=0.000 4，P<0.000 01)，但兩亞組各自合并效應(yīng)區(qū)間無明顯差異，見圖3。通過改變效應(yīng)模型、逐篇剔除文獻法進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性、合并效應(yīng)量及統(tǒng)計結(jié)果無明顯變化，提示此研究結(jié)果較穩(wěn)健。

圖3 兩組多囊卵巢綜合征患者臨床有效率的森林圖

2.4.2黃體生成素 共9個研究[11-19](觀察組319例、對照組322例)比較了治療前后黃體生成素的變化，各項研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組與對照組降低黃體生成素的效果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-0.49，95%CI-1.02～0.03，P=0.06)。亞組分析結(jié)果顯示：純中藥亞組異質(zhì)性降低(I2=51%)，中西藥聯(lián)合亞組存在高度異質(zhì)性(I2=94%)，提示治療措施不同可能是異質(zhì)性來源，且中西藥聯(lián)合亞組內(nèi)存在導(dǎo)致異質(zhì)性的其他因素；各亞組中的觀察組與對照組降低黃體生成素的效果比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.15，P=0.13)，且兩亞組各自合并效應(yīng)區(qū)間無明顯差異。見圖4。

圖4 兩組多囊卵巢綜合征患者黃體生成素的森林圖

敏感性分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)剔除曹琦等[18]時，中西藥聯(lián)合亞組及整體的異質(zhì)性均降低(I2=75%、I2=75%)，合并效應(yīng)量改變(SMD=-0.91，95%CI-1.35～-0.47，P<0.0001；SMD=-0.69，95%CI-1.04～-0.34，P=0.000 1)，提示該研究可能是其異質(zhì)性來源。進一步分析發(fā)現(xiàn)該研究使用不透明密封信封法實行分配隱藏，符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，Jadad量表評分為3分，其余研究方法及統(tǒng)計方法等與其他納入研究相比無明顯差異，提示該研究可能存在潛在偏倚因素，導(dǎo)致整體結(jié)果不穩(wěn)定。

2.4.3睪酮 納入的10個研究[10-19](觀察組354例、對照組357例)均比較了治療前后睪酮的變化，各項研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=82%)，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組降低睪酮的效果明顯優(yōu)于對照組(SMD=-0.55，95%CI-0.91～-0.19，P=0.003)。亞組分析結(jié)果顯示，純中藥亞組內(nèi)無異質(zhì)性(I2=0%)，中西藥聯(lián)合亞組存在較高異質(zhì)性(I2=88%)，提示治療措施不同可能是異質(zhì)性來源，且中西藥聯(lián)合亞組內(nèi)存在導(dǎo)致異質(zhì)性的其他因素；各亞組中的觀察組降低睪酮的效果均顯著優(yōu)于對照組(P=0.001、P<0.000 01)，且兩亞組各自合并效應(yīng)區(qū)間無明顯差異。見圖5。

圖5 兩組多囊卵巢綜合征患者睪酮的森林圖

敏感性分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)剔除曹琦等[18]時，中西藥聯(lián)合亞組及整體的異質(zhì)性均降低(I2=55%、I2=47%)，亞組合并效應(yīng)量改變(SMD=-0.79，95%CI-1.08～-0.49，P<0.000 01)，整體合并效應(yīng)量無明顯變化(SMD=-0.69，95%CI-0.92～-0.46，P<0.000 01)，提示該研究可能是其異質(zhì)性來源，但結(jié)果較穩(wěn)健。

2.4.4黃體生成素/卵泡刺激素 共6個研究[10-14,16](觀察組206例、對照組206例)比較了治療前后黃體生成素/卵泡刺激素變化，各項研究間存在較高異質(zhì)性(P=0.002，I2=74%)，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示，觀察組降低黃體生成素/卵泡刺激素的效果顯著優(yōu)于對照組(MD=-0.19，95%CI-0.33～-0.06，P=0.006)。亞組分析結(jié)果顯示：因純中藥亞組文獻過少，無法判斷治療措施不同是否為異質(zhì)性來源。敏感性分析結(jié)果顯示，通過改變效應(yīng)模型、逐篇剔除文獻，其異質(zhì)性、合并效應(yīng)量及統(tǒng)計結(jié)果無明顯變化，提示此結(jié)果穩(wěn)健。見圖6。

圖6 兩組多囊卵巢綜合征患者黃體生成素/卵泡刺激素的森林圖

2.5發(fā)表偏倚 發(fā)表偏倚分析臨床有效率的漏斗圖不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖7。

圖7 臨床有效率的漏斗圖

3 討 論

因診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，PCOS在全球育齡婦女中發(fā)病率差異較大。目前國際上使用最廣泛的為2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)，在此標(biāo)準(zhǔn)下我國一項涉及10個省市的大規(guī)模流行病學(xué)研究顯示2007—2011年漢族育齡女性PCOS的發(fā)病率為5.6%[20]。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對PCOS的研究不斷深入，但其病因及發(fā)病機制仍未明確，目前研究認(rèn)為其不僅涉及由多種與雄激素、胰島素、炎癥因子相關(guān)基因?qū)е碌倪z傳因素[21-23]，還與臨床表現(xiàn)為促性腺激素紊亂、高雄激素血癥、高胰島素血癥等神經(jīng)內(nèi)分泌因素密切相關(guān)[24]，飲食、環(huán)境及情緒因素[25-26]同樣可能誘發(fā)PCOS。因本病存在顯著異質(zhì)性，臨床治療上提倡首先進行生活方式干預(yù)，包括平衡膳食、合理運動及行為干預(yù)的綜合療法，藥物治療主要予口服短效復(fù)方口服避孕藥等以降低黃體生成素及雄激素水平、調(diào)整月經(jīng)周期。

中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中并沒有PCOS病名，可根據(jù)臨床癥狀將其歸屬于“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇，故治療理論及用藥多根據(jù)上述病名論治。根據(jù)《醫(yī)學(xué)正傳》中言“月經(jīng)全借腎水施化”、清代傅山提出的“經(jīng)水出諸腎”可知，中醫(yī)認(rèn)為女子月經(jīng)來潮及受孕均源于腎中天癸；且《傅青主女科》又言“婦人有身體肥胖，痰涎甚多，不能受孕者……乃脾土之內(nèi)病也……脾不能受，必浸潤于胞胎……遮隔子宮，不能受精”，《丹溪心法》亦有記載“若是肥盛婦人……經(jīng)水不調(diào)，不能成胎，謂之軀脂滿溢，閉塞子宮”，均記錄了PCOS的相似病癥，并闡明病機為痰濕遮隔子宮?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，補腎化痰方復(fù)方星夏湯可有效降低PCOS大鼠的炎癥因子(腫瘤壞死因子-α)水平，從而降低對卵泡發(fā)育的影響[27]；莫政等[28]研究發(fā)現(xiàn),補腎化痰復(fù)方可改善PCOS不孕患者卵巢的血液供應(yīng)，卵巢儲備及反應(yīng)性，故現(xiàn)代醫(yī)家多以腎虛痰阻論治。

中醫(yī)臨床用藥中通常需要隨證加減，為最大可能覆蓋補腎化痰法治療PCOS的研究，本研究設(shè)計納入包含以補腎化痰為主要治法的研究，包括使用補腎化痰、補腎化痰+活血、補腎化痰+健脾、補腎化痰+益氣等中藥的研究，以期更全面、準(zhǔn)確地分析補腎化痰中藥治療PCOS的臨床療效；因促排卵藥物方案的多樣性和藥物劑量的不確定性，將包含促排卵、輔助生殖治療的研究進行剔除；為進一步減少偏倚風(fēng)險，將Jadad評分量表評分<3分作為排除標(biāo)準(zhǔn)，以提高納入文獻質(zhì)量；對全部結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果進行亞組分析、敏感性分析，試圖找出其異質(zhì)性來源，并加以說明。

本Meta分析結(jié)果顯示，與達英-35治療相比，補腎化痰中藥或中藥聯(lián)合達英-35治療PCOS的臨床有效率以及降低睪酮值、黃體生成素/卵泡刺激素方面具有明顯優(yōu)勢，對降低黃體生成素的效果不低于達英-35，且純中藥亞組與中西藥聯(lián)合亞組療效相當(dāng)。但本研究也存在一定的局限性：雖然納入的10篇文獻均為Jadad評分≥3分的RCT，但僅1篇文獻[12]使用中藥安慰劑聯(lián)合達英-35作為對照措施實行單盲，1篇文獻[18]提及使用不透明密封信封法以及分配人員、統(tǒng)計人員、研究人員三分離方法實行分配隱藏，其余文獻均未提及盲法或分配隱藏方法；納入文獻以小樣本量研究為主，僅2篇文獻[13，17]具體描述不良反應(yīng)發(fā)生情況，可能導(dǎo)致一定的偏倚風(fēng)險。

綜上所述，與達英-35治療相比，補腎化痰中藥治療PCOS的臨床效果顯著，為運用補腎化痰中藥治療PCOS提供了一定的理論依據(jù)，未來仍需更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、質(zhì)量更高的多中心、大樣本RCT，以期為補腎化痰中藥治療PCOS的臨床療效及安全性提供更充足的證據(jù)支持。