血清脂蛋白(a)水平與絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病及其嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究

孟杰杰 劉東升 白春蘭 孫亞召 李彬

061000 滄州市人民醫(yī)院心內(nèi)二科

冠心病在絕經(jīng)前女性中是一種相對(duì)罕見(jiàn)的疾病，然而她們?cè)诮^經(jīng)后更年期過(guò)渡期間脂質(zhì)代謝發(fā)生紊亂，同時(shí)缺乏雌激素對(duì)血管保護(hù)作用，導(dǎo)致其冠心病的患病率明顯增加[1]。脂質(zhì)代謝障礙是冠心病的主要危險(xiǎn)因素之一，其中脂蛋白(a)[Lipoprotein(a)，Lp(a)]是在肝臟合成，由低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)微粒和二硫鍵連接的載脂蛋白A(apolipoprotein A，ApoA)、ApoB-100構(gòu)成[2]，具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和抗纖溶作用，是一種用于評(píng)估心血管疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子[3]。近期大量臨床研究顯示，高Lp(a)可顯著增加動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)，甚至與急性心肌梗死患者主要不良心臟事件相關(guān)[4-6]，可見(jiàn)Lp(a)與一般人群冠心病的高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。然而，關(guān)于Lp(a)升高能否預(yù)測(cè)女性罹患冠心病風(fēng)險(xiǎn)尚存在爭(zhēng)議，JUPITER試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Lp(a)不能預(yù)測(cè)女性冠心病風(fēng)險(xiǎn)[7]與Cook等[8]研究結(jié)果并不一致。因此，本文通過(guò)研究Lp(a)對(duì)絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值及其與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性，探討Lp(a)能否作為該特殊人群新發(fā)冠心病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子及血脂干預(yù)治療新靶點(diǎn)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性研究。納入2017年6月至2019年6月于滄州市人民醫(yī)院胸痛中心住院，首次出現(xiàn)胸悶、胸痛癥狀的絕經(jīng)后女性283例。入選和分組標(biāo)準(zhǔn)：(1)絕經(jīng)后狀態(tài)定義為至少1年沒(méi)有月經(jīng)；(2)因首次心絞痛樣胸痛在我中心住院行冠狀動(dòng)脈造影顯示至少一根冠狀動(dòng)脈血管狹窄>50%納入冠心病組(136例)，年齡48～84歲，平均(64.0±8.5)歲；冠狀動(dòng)脈造影正?；蚬跔顒?dòng)脈血管狹窄<50%納入非冠心病組(147例)，年齡49～86歲，平均(63.9±7.9)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心肌病、先天性心臟病、心臟瓣膜病等；(2)心肌梗死史、既往行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)；(3)嚴(yán)重肝、腎功能不全；(4)惡性腫瘤；(5)自身免疫性疾病。本研究經(jīng)滄州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：K2020-批件-032)，患者及家屬均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集及血樣測(cè)定 收集患者一般臨床資料，包括年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、冠心病家族史等。入選患者均在冠狀動(dòng)脈造影前隔夜禁食12 h后抽取靜脈血樣本，采用日本XE-2100型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、ApoA-1、ApoB、肌酐和尿酸水平等，采用免疫透射比濁法檢測(cè)血清Lp(a)含量。所有檢測(cè)都嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作和ISO15189實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量規(guī)程進(jìn)行。

1.2.2 冠狀動(dòng)脈造影 冠狀動(dòng)脈造影由我中心的心內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師操作完成。采用標(biāo)準(zhǔn)Judkins法，每支血管至少3個(gè)以上的多體位投照，采用直徑法測(cè)定病變血管的狹窄程度。冠心病的嚴(yán)重程度用Gensini評(píng)分(GS)來(lái)表示，根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)制訂的冠狀動(dòng)脈血管圖像分段評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和GS系統(tǒng)對(duì)每支血管狹窄程度進(jìn)行定量分析：GS根據(jù)管腔狹窄的百分比計(jì)算，狹窄程度<25%，計(jì)1分；25%～50%，計(jì)2分；50%～75%，計(jì)4分；75%～90%，計(jì)8分；91%～99%，計(jì)16分；100%閉塞，計(jì)32分。冠狀動(dòng)脈左主干系數(shù)為5；左前降支(left anterior descending artery，LAD)近段和左回旋支(left circumflex artery，LCX)近段分別為2.5；LAD中段為1.5；LAD遠(yuǎn)段、LCX中段及遠(yuǎn)段、右冠狀動(dòng)脈(right coronary artery，RCA)為1；其他小分支節(jié)段為0.5。然后，將評(píng)分分別乘以病變?cè)诠跔顒?dòng)脈定位的系數(shù)，對(duì)每位患者計(jì)算各病變支得分總和即為該患者的GS[9]。根據(jù)GS將冠心病組患者又分為了低GS組(GS<18，47例)、中GS組(19≤GS≤35，44例)和高GS組(GS>36，45例)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組女性基線資料

冠心病組與非冠心病組女性的年齡、吸煙史、冠心病家族史、TG、TC、LDL-C、ApoB、尿酸和肌酐等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。冠心病組女性的血清Lp(a)水平、糖尿病和高血壓患病率、BMI均明顯高于非冠心病組，而HDL-C、ApoA-1水平明顯低于非冠心病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組女性基線資料比較

2.2 血清Lp(a)水平與絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病的關(guān)系

單因素logistic回歸分析顯示，血清Lp(a)水平與絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病存在相關(guān)性(OR=3.154，95%CI：1.782～5.583，P=0.000)；在調(diào)整多種變量包括年齡、BMI、吸煙、高血壓、糖尿病、TG、HDL-C和LDL-C等后，多因素logistic回歸分析顯示，Lp(a)仍是絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.579，95%CI：1.680～7.137，P=0.000)，見(jiàn)表2。

表2 絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

2.3 血清Lp(a)水平與絕經(jīng)后女性冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系

高GS組血清Lp(a)水平明顯高于中GS組和低GS組[(260.41±78.04)mg/L比(227.07±68.51)mg/L比(195.49±47.90)mg/L]，提示血清Lp(a)水平隨GS增加顯著升高(F=11.092，P=0.000)，見(jiàn)表3。Pearson相關(guān)分析顯示，Lp(a)與GS呈正相關(guān)(r=0.311，P<0.001)。

表3 不同GS分組的女性冠心病患者基本資料比較

2.4 血清Lp(a)水平對(duì)絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值

采用ROC曲線分析血清Lp(a)水平對(duì)絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值，曲線下面積為0.777(95%CI：0.716～0.837，P<0.05)。此外，Lp(a)預(yù)測(cè)冠心病的最佳臨界值為243.50 mg/L，其敏感度為76.5%，特異度為87.1%。

3 討論

自ASCVD的膽固醇學(xué)說(shuō)誕生以來(lái)，發(fā)現(xiàn)心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)(residual cardiovascular risk)與冠心病不良預(yù)后有關(guān)，除血壓、血糖等非血脂因素外，血脂相關(guān)殘余危險(xiǎn)因素更受關(guān)注[10-12]。歐洲新指南對(duì)ApoB、Lp(a)等心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)更為重視，強(qiáng)調(diào)血脂新靶點(diǎn)Lp(a)的臨床篩查的重要性[13]。研究表明，他汀可使ASCVD風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但基線Lp(a)水平較高的患者單純使用他汀不能達(dá)到最佳的預(yù)防目的[14]。為了明確他汀類藥物對(duì)Lp(a)的影響，Tsimikas等[15]研究發(fā)現(xiàn)服用他汀類藥物在降低LDL-C的同時(shí)，Lp(a)水平較服用安慰劑組明顯增加，可能這正是高危人群良好控制血脂后，心血管風(fēng)險(xiǎn)依然高于一般人群的原因之一。美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)(NLA)提出應(yīng)用Lp(a)水平指導(dǎo)ASCVD一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的治療策略[16]。但目前煙酸、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesterol ester transfer protein，CETP)抑制劑僅使Lp(a)降低20%～30%[17]。生物制劑Pelacarsen(TQJ230)在Ⅱb期臨床試驗(yàn)中被證實(shí)可降低ASCVD患者Lp(a)水平達(dá)80%，有望成為L(zhǎng)p(a)首個(gè)靶向藥物[18]。

新近研究表明，在不同種族和臨床亞群之間Lp(a)與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)仍存在線性關(guān)系[19]，但這種關(guān)系在女性中可能更為復(fù)雜。一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)絕經(jīng)后女性的大型橫斷面隊(duì)列研究顯示，女性患者Lp(a)平均水平隨年齡的增加而升高，值得注意的是，絕經(jīng)后的女性與絕經(jīng)前相比Lp(a)水平更高，Lp(a)可能與絕經(jīng)后女性罹患冠心病有關(guān)[20]。此外，在冠心病二級(jí)預(yù)防相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，中國(guó)患者Lp(a)與冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度相關(guān)[21]。這與本文結(jié)果一致，在校正LDL-C等多種因素后，我們發(fā)現(xiàn)Lp(a)仍是絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.579，95%CI：1.680～7.137，P=0.000)，Lp(a)與GS呈正相關(guān)(r=0.311，P<0.001)，隨著Lp(a)升高GS相應(yīng)升高。在此基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Lp(a)>243.50 mg/L對(duì)絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病有良好預(yù)測(cè)價(jià)值，ROC曲線下面積為0.777(95%CI：0.716～0.837，P<0.05)，其敏感度為76.5%，特異度為87.1%，因此，本研究為臨床提供了新的信息，便于該特殊人群早期危險(xiǎn)分層。

流行病學(xué)資料顯示，男性Lp(a)水平上升顯著增加了首發(fā)急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[22]。絕經(jīng)前女性冠心病的發(fā)病率約是同齡男性的1/4，而進(jìn)入絕經(jīng)期后女性冠心病的發(fā)病率與男性趨于一致，睪酮/雌二醇比值每升高一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差水平心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加19%[23]，同時(shí)高Lp(a)水平加速絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)生和發(fā)展[24]，我們這項(xiàng)回顧性研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。但其潛在機(jī)制尚不清楚，我們推測(cè)可能除了與Lp(a)本身促動(dòng)脈粥樣硬化、加重炎癥及氧化應(yīng)激有關(guān)；更重要的是絕經(jīng)后女性激素水平改變，雌二醇明顯下降，脂質(zhì)代謝紊亂，出現(xiàn)胰島素抵抗等多因素共同發(fā)揮促動(dòng)脈粥樣硬化作用。盡管高雌激素水平可能對(duì)絕經(jīng)后女性心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用，但目前對(duì)調(diào)整性激素水平來(lái)降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的治療仍存在爭(zhēng)議，進(jìn)行激素替代治療還為時(shí)過(guò)早。本研究有一定局限性，樣本規(guī)模相對(duì)較小，且為單中心回顧性研究，未聯(lián)合檢測(cè)絕經(jīng)后女性雌激素水平，未來(lái)可結(jié)合新藥PCSK9抑制劑設(shè)計(jì)前瞻性研究進(jìn)一步探討降低Lp(a)水平對(duì)絕經(jīng)后女性冠心病發(fā)生及預(yù)后的影響。

綜上所述，對(duì)于絕經(jīng)后女性這一特殊人群，由于激素水平發(fā)生改變，體內(nèi)脂質(zhì)代謝相繼發(fā)生變化，校正多種因素后發(fā)現(xiàn)Lp(a)水平升高與新發(fā)冠心病有關(guān)，有可能是絕經(jīng)后女性冠心病嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，也提示Lp(a)可能是未來(lái)治療和預(yù)防絕經(jīng)后女性新發(fā)冠心病的血脂干預(yù)新靶點(diǎn)。

利益沖突：無(wú)