降壓藥物應該睡前服用？

劉德平

100730 北京醫(yī)院心內科 國家老年醫(yī)學中心 中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院

基于已發(fā)表的前瞻性研究和薈萃分析結果顯示，不論日間診室血壓水平或24 h檢測時日間或全天平均血壓水平如何，夜間血壓升高或非杓型血壓變化是心血管事件的獨立預測因素，在治療時需要特別關注。然而，當前的各種指南，當使用動態(tài)血壓為依據(jù)時，僅僅推薦日間或全天平均血壓水平作為高血壓的診斷標準，卻沒有推薦高血壓治療的具體給藥時間[1]。

1 相關研究

MAPEC研究[2]是一項前瞻性、隨機、開放標簽、盲終點試驗，旨在專門驗證睡前服藥降壓治療(至少一種降壓藥物)比常規(guī)晨起服藥降壓能更好地降低心血管事件風險。共入組2 156例高血壓患者，中位隨訪5.6年，與晨起服藥相比，睡前服用≥1種降壓藥物的患者，夜間平均收縮壓和舒張壓分別下降6.6 mmHg和2.7 mmHg(均為P<0.001)，日間平均收縮壓和舒張壓無統(tǒng)計學差異；非杓形血壓比例顯著下降(分別為34%和62%，均為P<0.001)，心血管病事件風險顯著降低(RR=0.39，95%CI：0.29～0.51)。

Hygia研究[3]是一項多中心、前瞻性隨機對照研究，共納入了19 084例高血壓患者，分別在睡前(9 552例)或晨起(9 532例)服用抗高血壓藥物(包括血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑和利尿劑)，中位隨訪6.3年，1 752例患者發(fā)生了心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、冠狀動脈血運重建、心力衰竭或卒中的復合終點事件)。在調整了年齡、性別、2型糖尿病、慢性腎病、吸煙、高密度脂蛋白膽固醇、平均睡眠收縮壓、睡眠時收縮壓相對下降以及既往心血管事件后，與常規(guī)晨起服藥相比，睡前服藥可顯著降低心血管事件風險(HR=0.55，95%CI：0.50～0.61，P<0.001)、心血管死亡(HR=0.44，95%CI：0.34～0.56，P<0.001)、出血性卒中(HR=0.39，95%CI：0.23～0.65，P<0.001)、心力衰竭(HR=0.58，95%CI：0.49～0.70，P<0.001)和周圍動脈疾病(HR=0.52，95%CI：0.41～0.67，P<0.001)。出現(xiàn)不良反應的概率在兩組間沒有差異，晨起和睡前服藥組中分別只有17例和39例患者發(fā)生由動態(tài)血壓監(jiān)測標準定義的睡眠時低血壓。

Hygia研究一經(jīng)公布，引起了廣泛關注，但該研究也引發(fā)了嚴重質疑。(1)在心血管事件風險下降45%的情況下，中位隨訪時間仍長達6.3年，為什么不提前終止該研究？這不符合倫理原則。(2)大約2萬例患者每年隨訪時均要進行48 h動態(tài)血壓監(jiān)測，且僅有84例患者的隨訪時間不到1年，如此高的依從性與一般日常臨床實踐和臨床研究中的監(jiān)測數(shù)據(jù)明顯不同。(3)本研究只是簡單地介紹了通過計算機產(chǎn)生隨機號，并沒有詳細介紹具體的隨機過程。(4)由研究醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況選擇降壓藥物，可能影響結果。(5)即使與安慰劑進行對照的降壓治療臨床研究，心血管事件下降也遠沒有達到45%？這讓人極其驚訝，具體是什么機制？

Hermida等[4]對1992—2020年發(fā)表的比較服藥時間的研究進行了系統(tǒng)綜述，共62項研究6 120例患者，發(fā)現(xiàn)82.3%的研究顯示睡前或下午服藥較晨起或上午服藥可使夜間平均收縮壓下降5.17 mmHg(95%CI：4.04～6.31 mmHg)，并沒有發(fā)生夜間低血壓，并改善腎功能，降低左室質量；17.7%研究為中性結果；且沒有1項研究顯示晨起或上午服藥優(yōu)于睡前或下午服藥。

Hermida等[5]也對1976—2020年間發(fā)表的比較不同時間服藥的臨床研究共155項23 972例高血壓患者進行了質量評價及系統(tǒng)綜述，發(fā)現(xiàn)83.2%的研究樣本量偏小、53.6%血壓評價參數(shù)選擇不當；53.6%要求按固定的鐘表時間而不是根據(jù)患者自身的作息時間給藥等。在這155項研究中，沒有1項研究結果顯示晨起或上午服藥優(yōu)于睡前或下午服藥。不同服藥時間臨床研究結果匯總見表1。

表1 不同服藥時間臨床研究結果匯總[5]

Hermida等[4-5]還對不同臨床疾病情況在睡前或晨起服用降壓藥物的臨床情況進行了總結，如非杓型血壓、糖尿病、慢性腎臟疾病、頑固性高血壓及既往有心血管事件的人群，在這些人群中，幾乎所有的研究結果均顯示睡前服用降壓藥物優(yōu)于晨起服用降壓藥物。常用的五大類降壓藥物均可在睡前服藥，且降壓療效方面均不劣于晨起服藥。

2 指南建議

由于目前相關研究存在不少缺陷，2021年，國際時間生物學學會(ISC)和美國醫(yī)學時間生物學和時間治療學協(xié)會發(fā)表了高血壓指南立場文件[6]，高血壓時間治療臨床研究的設計和實施必須遵循下列原則：

(1)不能以清醒時診室或家庭自測血壓診斷高血壓或作為高血壓控制的依據(jù)，入選患者應包括符合動態(tài)血壓診斷標準的未控制的高血壓患者，并且應根據(jù)其活動日志或腕表式活動監(jiān)測儀確認患者活動和睡眠時間。

(2)必須依據(jù)患者具體的清醒或睡眠等內在生物學時間確定患者的治療時間，而不是僅僅依據(jù)“早晨”、“晚上”或規(guī)定具體的鐘表時間服藥。

(3)高血壓時間藥理學和時間治療學必須以動態(tài)血壓作為唯一的血壓測量方法。不能以清醒時診室或家庭自測血壓診斷、評價高血壓患者24 h血壓變化特點，也不推薦其用于評價服藥時間的療效差異。

(4)不推薦用動態(tài)血壓全天或日間時的血壓平均值作為療效評價標準。血壓監(jiān)測指標必須包括睡眠時平均血壓，也應該評價血壓變化對靶器官的影響。

(5)動態(tài)血壓監(jiān)測必須連續(xù)監(jiān)測48 h，并且至少每小時監(jiān)測一次血壓，以確保平均血壓的可重復性以及血壓是否呈杓型等的判斷。

(6)由于動態(tài)血壓監(jiān)測血壓測定的時間間隔不一樣，不推薦用簡單的血壓算術平均值作為血壓評價標準，必須根據(jù)血壓測定的時間間隔的不同進行校正。

(7)必須根據(jù)不同研究的特定設計和目標，確定最低的樣本數(shù)量。

(8)研究設計必須為隨機雙盲前瞻性研究，或交叉雙盲設計并至少2周的洗脫期。

3 總結

基于目前的研究，臨床上存在下列臨床情況的高血壓患者，如非杓型血壓、糖尿病、慢性腎臟疾病、頑固性高血壓及既往有心血管事件的人群，可以將一種或多種降壓藥物睡前服用，并進行嚴密觀察。

利益沖突：無