非霍奇金淋巴瘤合并自身免疫性溶血性貧血臨床特征及預(yù)后分析①

劉 珊 施怡玢 陳為民 林 蕓 尚 晉 魏天南 林 玲 楊 彤 王志紅

（福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建省立醫(yī)院血液科，福州 350001）

自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）由功能亢進(jìn)的B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生大量自身抗體和/或補(bǔ)體，并吸附在紅細(xì)胞上，導(dǎo)致紅細(xì)胞在抗原抗體反應(yīng)后迅速裂解。根據(jù)是否有明確的病因分為繼發(fā)性AIHA 和原發(fā)性AIHA，繼發(fā)性AIHA 多與淋巴細(xì)胞增殖性疾病相關(guān)，其中常見(jiàn)的病因有慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）、華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom's macroglobulinemia，WM）等，其他病因還包括感染、藥物、血型不合、自身免疫性疾病、腫瘤及免疫缺陷病等。NHL合并AIHA 臨床上相對(duì)少見(jiàn)，發(fā)生率為1%～6.2%［1］；AIHA 在CLL患者中發(fā)病率為2.3%～10%［2］；與HL 相關(guān)的AIHA 發(fā)生率為2%［3］。以上數(shù)據(jù)均說(shuō)明NHL 與AIHA 間存在一定聯(lián)系。HAUSWIRTH 等［4］發(fā)現(xiàn)，在108 例NHL 患者中，除MCL 外，其他亞型均可能合并AIHA；而另有研究曾報(bào)道5 例MCL 合并AIHA 的病例，以上說(shuō)明NHL 各亞型均可合并AIHA，但目前關(guān)于NHL 合并AIHA 的臨床研究報(bào)道仍較少［5］。

本研究搜集我院血液科147例NHL患者臨床資料，共篩選出7 例NHL 合并AIHA 病例進(jìn)行回顧性研究，分析比較每例NHL 患者的臨床特點(diǎn)、治療經(jīng)過(guò)、預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。

1 資料與方法

1.1 資料 回顧性分析2015 年1 月至2019 年7 月我院血液科收治的147 例NHL 患者的臨床資料，其中并發(fā)AIHA的共7例。納入標(biāo)準(zhǔn)：入組患者均經(jīng)病理活檢確診為NHL，診斷符合2016 年NHL 診斷標(biāo)準(zhǔn)，AIHA 診斷符合2017 年自身免疫性溶血性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-7］。具有完整血清學(xué)、組織病理、隨訪結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能異常；合并其他惡性腫瘤和自身免疫性疾病患者。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)論證。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 7例患者中2例小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）患者單用激素（甲強(qiáng)龍40 mg/d）持續(xù)治療；1 例血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITCL）患者采用8療 程hyperCVAD+GDP 治 療（hyperCVAD：環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+阿霉素+強(qiáng)的松+大劑量甲氨蝶呤+阿糖胞苷交替；GDP：吉西他濱+順鉑+地塞米松）；1 例AITCL 患者采用3 療程PGemox+丙種球蛋白治療（P-Gemox：培門冬酶+吉西他濱+奧沙利鉑）；2 例彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）分別采用1 療程和5 療程R-CHOP 方案治療（R-CHOP：利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松）；1 例套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma,MCL)患者采用2 療程RCOP方案治療（R-COP：利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春地辛+潑尼松）。

1.2.2 臨床指標(biāo) 收集7例NHL患者的血常規(guī)、總膽紅素、間接膽紅素、乳酸脫氫酶、尿膽原、抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs 試驗(yàn)）、組織病理檢查、骨髓細(xì)胞學(xué)、輸血情況等臨床指標(biāo)。

1.2.3 療效評(píng)估及隨訪 隨訪截止時(shí)間為2020 年1 月，中位隨訪時(shí)間為16（1～38）個(gè)月。NHL 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)［8］。研究終點(diǎn)為生存時(shí)間（overall survival，OS），定義為確診至死亡或末次隨訪的時(shí)間。隨訪中出現(xiàn)終點(diǎn)事件則停止隨訪，若未發(fā)生終點(diǎn)事件，則隨訪時(shí)間至2020年1月終止。

2 結(jié)果

2.1 NHL合并AIHA 的臨床特征 147例新診斷的NHL 患者中合并AIHA 共7 例（4.8%），其中男3 例，女4 例，中位年齡65（53～72）歲。7 例患者中共5 例（71.4%）存在輸血治療，且均使用同血型洗滌紅細(xì)胞。首發(fā)癥狀包括：發(fā)熱3 例、排醬油尿2 例、全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大2例；7例淋巴瘤患者病理類型分別為：2例DLBCL、2例SLL、1例MCL、2例AITCL。Ⅳ期4例，Ⅲ期2例，Ⅱ期1例。

7例NHL患者合并溶血時(shí)，中位血紅蛋白49（30～63）g/L，中位間接膽紅素18.3（5.7～68.3）μmol/L，中位乳酸脫氫酶450（281～1 109）μmol/L，尿膽原陽(yáng)性率71.4%，Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性率100%，骨穿結(jié)果均提示增生性貧血。

2.2 NHL合并AIHA 的療效評(píng)估及預(yù)后轉(zhuǎn)歸 2例SLL 患者持續(xù)糖皮質(zhì)激素治療，達(dá)到完全緩解（CR），OS分別為30個(gè)月和2個(gè)月。其余4例淋巴瘤患者采用含糖皮質(zhì)激素方案化療，1 例淋巴瘤患者采用化療聯(lián)合丙種球蛋白治療。1 例AITCL 患者采用8療程hyperCVAD 方案，復(fù)發(fā)時(shí)伴急性溶血發(fā)作，予GDP 方案治療，發(fā)現(xiàn)溶血后OS 為1 個(gè)月；另1 例AITCL 患者采用3 療程（因治療效果不佳終止治療）P-Gemox 化療后合并急性溶血，采用丙球沖擊療法，總OS 為16 個(gè)月；2 例DLBCL 患者分別采用1 療程（因合并其他并發(fā)癥終止治療）和5 療程R-CHOP 方案治療，總OS分別為1個(gè)月和10個(gè)月。1例MCL 采用2 療程R-COP 方案治療（因個(gè)人經(jīng)濟(jì)原因終止治療），總OS 為30 個(gè)月。隨訪至今，1 例患者（14.3%）再發(fā)溶血，經(jīng)既往治療方案仍有效。見(jiàn)表1。

表1 NHL合并AIHA患者的治療方案及生存預(yù)后Tab.1 Treatment plan and survival prognosis for patients with NHL and AIHA

3 討論

NHL 是血液系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，臨床特征及預(yù)后具有高度異質(zhì)性，發(fā)病率逐年上升，既往研究報(bào)道幾乎所有類型的NHL都可能合并繼發(fā)性AIHA，其預(yù)后較未合并AIHA 的NHL 患者差。SALLAH等［9］研究發(fā)現(xiàn)，與NHL/AIHA 組相比，未發(fā)生AIHA的NHL 患者有更好的總生存率和中位生存率（分別為P=0.006 和P=0.000 1）。NHL/AIHA 的發(fā)生率相對(duì)較低，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于NHL/AIHA 的臨床研究報(bào)道仍較少。

本文回顧性分析我院血液科147 例NHL 患者，其中并發(fā)AIHA的僅7例，發(fā)生率約4.8%，與前期報(bào)道的1%～6.2%相符［10］。本研究主要包括2例DLBCL，2 例SLL，1 例MCL，2 例AITCL。多數(shù)研究者認(rèn)為CD5 表達(dá)陽(yáng)性的克隆性B 細(xì)胞異常增殖或凋亡與AIHA 發(fā)生相關(guān)［11］。然而克隆性T 細(xì)胞可通過(guò)負(fù)性細(xì)胞因子或信號(hào)作用于B細(xì)胞促進(jìn)大量自身抗體的產(chǎn)生。近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞免疫功能異?？赡茉贏IHA 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮更重要的作用［12］。本研究中T 細(xì)胞淋巴瘤共2 例（1.3%），而B(niǎo) 細(xì)胞淋巴瘤共5 例（3.4%），提示B 細(xì)胞起源NHL 合并AIHA發(fā)生率較T 細(xì)胞起源NHL 高，與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)果不符合，分析原因可能由于本文樣本量相對(duì)較少，且該病本身發(fā)病率不高，存在相對(duì)誤差，需后續(xù)多中心合作研究，擴(kuò)充病例數(shù)。本研究中T 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）均為AITCL，有研究報(bào)道AITCL常合并自身免疫性疾病，可能與其免疫調(diào)控異常相關(guān)［13］。近期研究發(fā)現(xiàn)90%以上的AITCL 遺傳學(xué)異常由體內(nèi)正常細(xì)胞產(chǎn)生，尤其與血管新生、細(xì)胞外基質(zhì)、相關(guān)細(xì)胞因子及體液免疫調(diào)控等相關(guān)［14］。在國(guó)內(nèi)關(guān)于38 例淋巴瘤合并AIHA 的報(bào)道中，14 例為T 細(xì)胞淋巴瘤，其中9 例為AITCL，說(shuō)明AITCL 是合并AIHA 的常見(jiàn)淋巴瘤亞型［15］。HU 等［16］回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院診斷的4 880 例NHL 患者，發(fā)現(xiàn)15.7%的NHL患者繼發(fā)AIHA，其中58.82%的B-NHL患者為DLBCL。在T-NHL繼發(fā)AIHA患者中，AITCL占T-NHL 的57.14%。KYASA 等［17］對(duì)比GELA 研究中CLL 組和AITCL 組，發(fā)現(xiàn)132 例CLL 患者中發(fā)生AIHA 的共6 例（4.5%），遠(yuǎn)低于157 例AITCL患者中發(fā)生AIHA 的30 例（19.1%）。SALAH 等［9］研究發(fā)現(xiàn)408 例B 細(xì)胞來(lái)源淋巴瘤并發(fā)AIHA 的共9 例（2.5%），64 例T 細(xì)胞來(lái)源淋巴瘤中并發(fā)AIHA 的共5 例（7.8%）。以上研究均提示T-NHL 可能更容易合并AIHA，且在T-NHL 合并AIHA 中，AITCL 最為常見(jiàn)。

在本研究中，NHL 合并AIHA 好發(fā)于老年人，合并溶血發(fā)作時(shí)Hb 低，溶血相關(guān)指標(biāo)均明顯升高，Coombs 試驗(yàn)陽(yáng)性率高，骨髓象均提示增生性改變。溶血導(dǎo)致Hb 低，肝功能受損導(dǎo)致間接膽紅素升高，腫瘤負(fù)荷大可導(dǎo)致LDH 升高。但國(guó)內(nèi)外研究均有報(bào)道溶血生化指標(biāo)很容易受其他因素影響，尤其是還存在DAT 試驗(yàn)陰性的AIHA 患者，當(dāng)淋巴瘤嚴(yán)重浸潤(rùn)骨髓時(shí)，即使合并AIHA，網(wǎng)織紅細(xì)胞不一定升高。目前公認(rèn)DAT 對(duì)診斷AIHA 十分重要，其特異性 高。DEARDEN 等［18］發(fā)現(xiàn)直接抗球蛋白實(shí)驗(yàn)（direct antiglobulin test，DAT）在淋巴瘤中特異性高達(dá)93%，但DAT 陰性并不能完全排除溶血可能。目前研究報(bào)道導(dǎo)致DAT 陰性AIHA 的可能原因有：溶血原本由lgA/lgM 介導(dǎo)，但由于結(jié)合在紅細(xì)胞表面的lgG親和力低、數(shù)量少、達(dá)不到檢測(cè)閾值等。

NHL 合并AIHA 治療預(yù)后與NHL 病理類型、AIHA 對(duì)治療反應(yīng)敏感性相關(guān)。本文分析侵襲性NHL：DLBCL 共2 例均采用R-CHOP 方案治療，其中1 例因合并其他并發(fā)癥而終止治療，療效無(wú)明顯改善，平均生存期5.5個(gè)月。2例AITCL采用多種化療方案（含激素或丙種球蛋白）均未能很好地改善其預(yù)后，其中1例因治療效果不佳終止治療，平均生存期8.5 個(gè)月。然而SLL 為惰性NHL，對(duì)激素治療敏感，總體預(yù)后得到顯著改善，平均生存期17 個(gè)月。以上結(jié)果說(shuō)明惰性NHL合并AIHA 對(duì)糖皮質(zhì)激素療效較好；侵襲性NHL 合并AIHA 對(duì)含有糖皮質(zhì)激素方案的化療療效欠佳，總體預(yù)后較差。DLBCL 是侵襲性B 細(xì)胞源性NHL，合并AIHA，惡性度高，預(yù)后差，R-CHOP 方案對(duì)AIHA 療效有限。而T 細(xì)胞源性NHL 侵襲性高，合并AIHA，即使采用多種含激素的化療方案治療，其預(yù)后無(wú)明顯改善。NAZEL 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞源性淋巴瘤或異常蛋白血癥通常均提示患者預(yù)后差。ZHOU 等［20］研究分析20 例NHL合并AIHA 患者的一年、三年和五年生存率分別為70%、30%和20%，這些患者對(duì)化療的反應(yīng)較差。NHL 合并AIHA 預(yù)后除了與NHL 預(yù)后相關(guān)外，還與AIHA 溶血類型相關(guān)，雖然本研究未體現(xiàn)AIHA 分型對(duì)NHL/AIHA 預(yù)后的影響，但國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究均有報(bào)道。FALLAH等［21］對(duì)16例AIHA合并NHL的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，7 例溫抗體型AIHA 合并NHL 患者中有6例存活，平均OS 大于2 個(gè)月，而9例冷抗體型AIHA 患者僅存活1例，中位OS 為22.5 個(gè)月，研究結(jié)果提示NHL 合并溫抗體型AIHA 的預(yù)后相對(duì)較好。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示NHL 合并AIHA 好發(fā)于老年人，在疾病進(jìn)展期更容易出現(xiàn)，且溶血發(fā)病時(shí)具有血紅蛋白低、腫瘤負(fù)荷大、肝功能受損等特點(diǎn)。惰性NHL 合并AIHA 對(duì)糖皮質(zhì)激素療效較好；侵襲性NHL 合并AIHA 溶血嚴(yán)重，疾病進(jìn)展快，對(duì)含糖皮質(zhì)激素方案療效欠佳，總體預(yù)后較差，其治療策略有待進(jìn)一步探討研究。