骨標(biāo)志物和PSA對(duì)前列腺癌發(fā)展為CRPC的預(yù)測(cè)價(jià)值*

溫雪麗

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院輸血科，河北張家口 075000

前列腺癌是一類常見的男性泌尿系統(tǒng)疾病,多發(fā)于老年男性，40歲以下男性發(fā)病率較低，其發(fā)病率在歐美國(guó)家居男性惡性腫瘤第二位[1-2]。近年來，隨著社會(huì)的發(fā)展及生活方式的改變，我國(guó)前列腺癌發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)[3-5]。目前，早期前列腺癌的主要治療方式為手術(shù)治療，晚期為內(nèi)分泌治療。但大量研究證實(shí)，通過內(nèi)分泌治療，部分激素敏感性前列腺癌患者會(huì)進(jìn)一步進(jìn)展為惡性程度更高的去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)，導(dǎo)致預(yù)后極差[6-8]，因此，分析影響CRPC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，探討有效預(yù)測(cè)CRPC發(fā)生的生物學(xué)標(biāo)志物具有十分重要的臨床意義。前列腺特異性抗原(PSA)為一類激肽酶家族蛋白，與男性生殖能力密切相關(guān)[9-10]，目前已廣泛應(yīng)用于前列腺癌的診斷中，但關(guān)于其預(yù)測(cè)CRPC的臨床價(jià)值報(bào)道尚無統(tǒng)一定論。前列腺癌易轉(zhuǎn)移至骨骼，導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移瘤的形成，隨著研究的深入，骨標(biāo)志物在前列腺癌中的作用也逐漸受到廣大研究者的關(guān)注。已有研究證實(shí)，骨標(biāo)志物與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[11]?；诖耍狙芯客ㄟ^探討骨標(biāo)志物和PSA對(duì)CRPC發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為臨床上診治CRPC提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2019年1月本院收治的114例前列腺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2007年世界衛(wèi)生組織制定的前列腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；(2)經(jīng)病理活檢確診；(3)均為首次接受治療；(4)年齡≥18歲；(5)無前列腺炎、尿路感染，未行前列腺按摩等操作；(6)患者及其家屬對(duì)本研究知情且同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他嚴(yán)重疾??；(2)認(rèn)知功能障礙、免疫功能缺陷；(3)隱睪、睪丸缺損；(4)依從性差。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法 所有患者均采用去勢(shì)性治療，包括手術(shù)治療和藥物治療兩種方式。藥物治療方式為皮下注射戈舍瑞林(阿斯利康制藥有限公司)，每次3.6 mg，每28 d一次。所有患者均口服比卡魯胺(阿斯利康制藥有限公司)進(jìn)行抗雄激素治療，每次50 mg，每天1次。

1.3檢測(cè)方法 所有研究對(duì)象于入組次日清晨(未接受治療前)空腹抽取靜脈血3管，每管3 mL。1管采用全自動(dòng)生化分析儀(Beckman Au5800全自動(dòng)生化分析儀，美國(guó)Beckman公司)檢測(cè)堿性磷酸酶(ALP)水平；1管采用電化學(xué)發(fā)光法(RPEL-B型便攜式電化學(xué)發(fā)光免疫檢測(cè)儀，西安瑞邁分析儀器有限責(zé)任公司)檢測(cè)PSA水平；1管分離血清后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法(Hamilton microlab star 多功能酶標(biāo)儀，瑞士Hamilton公司)檢測(cè)Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(ⅠCTP)水平。試劑盒均購(gòu)于上海碧云天生物科技有限公司。

1.4分組 所有研究對(duì)象隨訪2年，觀察患者是否出現(xiàn)CRPC，并將患者分為CRPC組和無CRPC組。其中CRPC組45例，無CRPC組69例。CRPC診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2014年版《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》[13]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：血清睪酮水平<50 μg/L或<17 nmol/L；連續(xù)3次測(cè)得的PSA水平明顯上升，且相較于最低值上升50%以上。

1.5觀察指標(biāo) 比較CRPC組和無CRPC組血清PSA、ALP、ⅠCTP水平；分析上述指標(biāo)在預(yù)測(cè)CRPC中的臨床價(jià)值。比較CRPC組和無CRPC組年齡、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Gleason評(píng)分、改良的基線格拉斯哥(mGPS)評(píng)分等一般情況；對(duì)單因素分析差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。采用Pearson相關(guān)分析法分析患者PSA、ALP、ⅠCTP水平與Gleason、 mGPS評(píng)分的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1兩組PSA、ALP、ⅠCTP水平比較 對(duì)114例前列腺癌患者隨訪2年，隨訪成功率為100%，共45例患者出現(xiàn)CRPC。與無CRPC組比較，CRPC組PSA、ALP、ⅠCTP水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組PSA、ALP、ⅠCTP水平比較

2.2兩組一般情況比較 CRPC組和無CRPC組在腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤(rùn)深度、骨轉(zhuǎn)移情況及Gleason、mGPS評(píng)分上比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組一般情況比較[n(%)]

組別n腫瘤浸潤(rùn)深度T1～T2T3～T4腫瘤最大徑(cm)≥5<5骨轉(zhuǎn)移有無mGPS評(píng)分(分)<1≥1Gleason評(píng)分(分)≥8<8CRPC組4514(31.11)31(68.89)23(51.11)22(48.89)15(33.33)30(66.67)11(24.44)34(75.56)36(80.00)9(20.00)無CRPC組6949(71.01)20(28.99)37(53.62)32(46.38)57(82.61)12(17.39)43(62.32)26(37.68)32(46.38)37(53.62)χ217.5420.06928.42115.67212.793P<0.0010.793<0.001<0.001<0.001

2.3多因素Logistic回歸分析結(jié)果 對(duì)單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行賦值，具體賦值情況見表3。多因素Logistic回歸分析條件為：向前，LR。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N2～N3)、腫瘤浸潤(rùn)深度(T3～T4)、有骨轉(zhuǎn)移、mGPS評(píng)分≥1分、Gleason評(píng)分≥8分、PSA≥50.30 μg/L、ALP≥69.45 U/L及ⅠCTP≥6.48 μg/L是發(fā)生CRPC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。

表3 多因素Logistic回歸分析賦值情況

表4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4PSA、ALP、ⅠCTP水平與Gleason、mGPS評(píng)分的相關(guān)性 相關(guān)分析結(jié)果顯示，PSA、ALP、ⅠCTP水平與Gleason、 mGPS評(píng)分均呈正相關(guān)(P<0.05)，見表5。

表5 PSA、ALP、ⅠCTP水平與Gleason、mGPS評(píng)分的相關(guān)性

2.5PSA、ALP、ⅠCTP水平及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)CRPC的效能 當(dāng)PSA水平為34.501 μg/L時(shí)，其預(yù)測(cè)CRPC的AUC為0.791；當(dāng)ALP水平為88.001 U/L時(shí)，其預(yù)測(cè)CRPC的AUC為0.774；當(dāng)ⅠCTP水平為9.327 μg/L時(shí)，其預(yù)測(cè)CRPC的AUC為0.761，3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，預(yù)測(cè)CRPC的AUC為0.944，見表6和圖1。

表6 PSA、ALP、ⅠCTP水平及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)CRPC的效能

圖1 PSA、ALP、ⅠCTP水平及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)CRPC的ROC曲線

3 討 論

CRPC的發(fā)生是前列腺癌患者內(nèi)分泌治療難以避免的結(jié)局。研究證實(shí)，通過雄激素剝奪治療后，由于剪切變體的大量出現(xiàn)導(dǎo)致患者腫瘤再次具備雄激素受體活性，最終導(dǎo)致CRPC的發(fā)生[14-15]。因此，探討早期預(yù)測(cè)CRPC發(fā)生的生物學(xué)指標(biāo)及評(píng)估其危險(xiǎn)因素具有重要的臨床意義[16]。本研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N2～N3、腫瘤浸潤(rùn)深度為T3～T4、有骨轉(zhuǎn)移、mGPS評(píng)分≥1分、Gleason評(píng)分≥8分是導(dǎo)致CRPC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)果一致[17]，提示在臨床中需重點(diǎn)關(guān)注上述特征人群，盡早采取控制措施防止疾病的發(fā)生。

PSA為前列腺上皮細(xì)胞及前列腺腺泡分泌的一類絲氨酸蛋白酶，是目前醫(yī)學(xué)上公認(rèn)的前列腺癌發(fā)生的標(biāo)志物之一[18]。有研究證實(shí)，相較于健康人，前列腺癌患者血清PSA水平明顯上升，且PSA水平上升為CRPC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[19]。PSA水平的高低可反映患者對(duì)內(nèi)分泌藥物的敏感性，當(dāng)患者采用內(nèi)分泌藥物治療后，PSA水平將快速下降至低值，而當(dāng)患者對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性后，機(jī)體將進(jìn)入CRPC階段，此時(shí)PSA水平將有所上升[20-21]。本研究結(jié)果顯示，相較于單純前列腺癌患者，CRPC患者PSA水平更高，而多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PSA≥50.30 μg/L為CRPC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此外，PSA水平與患者Gleason、mGPS評(píng)分均呈正相關(guān)，這也提示PSA水平與前列腺癌患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，在臨床治療中需重點(diǎn)關(guān)注患者PSA水平，做好防治措施。但也有研究認(rèn)為，PSA的高靈敏度可滿足前列腺癌的早期診斷，但在良性前列腺疾病患者中，其血清PSA水平也有所上升，導(dǎo)致其特異度不高[20]。相關(guān)研究表明，血清PSA水平為4～10 ng/mL是前列腺癌診斷灰區(qū)，前列腺癌與良性前列腺疾病患者血清PSA水平都可能存在于該區(qū)域內(nèi)，導(dǎo)致PSA診斷前列腺癌的特異度不高[21]。本研究通過ROC曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)PSA水平為34.501 μg/L時(shí)，其預(yù)測(cè)CRPC的AUC為0.791，靈敏度為0.867，特異度為0.623。這也說明血清PSA水平對(duì)CRPC的診斷特異度不高，需結(jié)合其他生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。

研究表明，去勢(shì)性治療可降低雄激素，進(jìn)而導(dǎo)致通過雄激素芳香化而成的雌激素表達(dá)也有所減少，而雌激素可通過調(diào)節(jié)核因子κB受體活化因子/核因子κB受體活化因子配體/骨保護(hù)素通路調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的活性[11]。而當(dāng)雌激素表達(dá)受限時(shí)，該信號(hào)通路表達(dá)將有所上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)破骨細(xì)胞增殖、活性增加，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生骨質(zhì)疏松，增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。此外，肌肉還可通過分泌細(xì)胞因子及機(jī)械負(fù)荷調(diào)節(jié)骨代謝，而睪酮可通過對(duì)肌肉合成代謝產(chǎn)生一定影響進(jìn)而抑制骨骼健康。因此，近年來，臨床上已有研究探討骨標(biāo)志物用于前列腺癌的診斷及病情評(píng)估[22]。ALP作為骨標(biāo)志物之一，在判斷骨腫瘤的良惡性及前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中具有十分重要的臨床意義，而ⅠCTP作為骨骼及肌腱構(gòu)成的膠原蛋白之一，在骨破壞中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究表明，骨破壞時(shí)，機(jī)體ⅠCTP水平將明顯上升，此外前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中也有相似的血清學(xué)改變[23]。但既往研究探討前列腺癌患者骨標(biāo)志物表達(dá)水平多集中于骨轉(zhuǎn)移中，關(guān)于骨標(biāo)志物在CRPC表達(dá)的臨床意義報(bào)道尚比較少[22-23]。本研究結(jié)果顯示，與無CRPC患者比較，CRPC患者ALP及ⅠCTP水平更高，且多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，ALP≥69.45 U/L及ⅠCTP≥6.48 μg/L是CRPC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而相關(guān)分析結(jié)果顯示，PSA、ALP、ⅠCTP水平與Gleason、 mGPS評(píng)分均呈正相關(guān)(P<0.05)，這也提示ALP及ⅠCTP水平與前列腺癌患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，PSA、ALP、ⅠCTP預(yù)測(cè)CRPC的靈敏度不高。故筆者進(jìn)一步探討了PSA、ALP及ⅠCTP聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)CRPC的臨床價(jià)值，結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)CRPC的AUC為0.944，靈敏度為0.911，特異度為0.855，說明聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)CRPC具有較高的靈敏度及特異度。

綜上所述，CRPC患者PSA、ALP、ⅠCTP水平明顯上升，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N2～N3)、腫瘤浸潤(rùn)深度(T3～T4)、有骨轉(zhuǎn)移、mGPS評(píng)分≥1分、Gleason評(píng)分≥8分是CRPC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PSA、ALP、ⅠCTP聯(lián)合檢測(cè)在預(yù)測(cè)CRPC中具有較高的臨床價(jià)值。但本研究也存在以下不足：(1)研究未進(jìn)一步探討CRPC患者治療前后及病情發(fā)展前后各項(xiàng)指標(biāo)變化情況，難以獲得動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)論；(2)樣本來源于單中心，可能存在選擇偏倚。