健肝樂聯(lián)合恩替卡韋治療活動性代償期乙型肝炎肝硬化患者的療效觀察

邴 林

（谷城縣人民醫(yī)院感染性疾病科，湖北 襄陽 441700）

活動性代償期乙型肝炎肝硬化具有治療難度大、預(yù)后差的特點，是臨床常見的消化系統(tǒng)疾病之一，若不及時治療可發(fā)展為失代償期乙型肝炎肝硬化，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。目前，西醫(yī)對于活動性代償期乙型肝炎肝硬化患者的治療常采用抗病毒、保肝降酶來抑制患者病情惡化。恩替卡韋屬于環(huán)戊酰鳥苷類似物，是目前抗乙肝病毒治療最主要的一線藥物，能夠在短期內(nèi)抑制乙肝病毒的復(fù)制，具有耐藥性低、安全性高的優(yōu)勢[1]。中醫(yī)認(rèn)為，肝病的發(fā)生與肝臟瘀血有著密切關(guān)系，應(yīng)以辨證施治、標(biāo)本兼顧來達到疏肝利氣、活血化瘀的目的[2]。健肝樂源于古方芍藥甘草湯，經(jīng)現(xiàn)代工藝改良精制而成，主要由白芍、甘草、丹參組成，具有解毒止痛、養(yǎng)血護肝的功效[3]。本研究采用健肝樂聯(lián)合恩替卡韋治療活動性代償期乙型肝炎肝硬化患者，旨在探究其對患者肝功能與肝纖維化指標(biāo)水平的影響，現(xiàn)作如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取谷城縣人民醫(yī)院2019年1月至2021年1月收治的102例活動性代償期乙型肝炎肝硬化患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，各51例。對照組患者中男性29例，女性22例；年齡40～69歲，平均（56.78±4.93）歲；病程2～12年，平均（9.24±1.15）年；肝功能Child-Pugh評分[4]5～15分，平均（9.28±1.18）分。觀察組患者中男性31例，女性20例；年齡40～69歲，平均（57.92±4.82）歲；病程2～12年，平均（8.93±1.26）年；肝功能Child-Pugh評分5～15分，平均（9.01±1.05）分。兩組患者性別、年齡、病程、肝功能Child-Pugh評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)《臨床肝臟病學(xué)》[5]和中醫(yī)《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療指南（2018年版）》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)腹部B超、CT、MRI等影像學(xué)檢查確診者；基因檢測顯示乙肝表面抗原（HBsAg）為陽性且乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）含量＞?1×104拷貝/mL者。排除標(biāo)準(zhǔn)：參與本研究前3個月已接受其他相關(guān)藥物治療者；合并甲型、丙型肝炎病毒者；合并肝癌者；對于酒精具有依賴性者。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者均已自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法 均予以所有患者保肝、對癥治療。對照組患者同時予以恩替卡韋分散片（安徽貝克生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140037，規(guī)格：0.5 mg/片）空腹口服治療，0.5 mg/次，1次/d。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上予以健肝樂顆粒（武漢康樂藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z42020070，規(guī)格：15 g/袋）治療，開水沖服，15 g/次，2次/d。兩組患者均連續(xù)用藥6個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。根據(jù)《臨床肝臟病學(xué)》[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行評估，其中顯效：臨床癥狀基本消失，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，且HBV-DNA檢查轉(zhuǎn)陰；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)或減輕，肝功能指標(biāo)趨于正常，且HBVDNA檢測降低＞?2個對數(shù)級或轉(zhuǎn)陰；無效：上述標(biāo)準(zhǔn)無任何改變甚至加重，HBV-DNA檢查未轉(zhuǎn)陰?？傆行?顯效率+有效率。②中醫(yī)證候積分。包括肝區(qū)隱痛、口干口苦、困倦疲乏、惡心嘔吐、胸脘痞滿，所有癥狀分為正常、輕度、中度、重度，分別計為0、2、4、6分[6]。③肝功能指標(biāo)。于治療前后采集所有患者空腹靜脈血5 mL，進行離心處理（3 000 r/min轉(zhuǎn)速，10 min），取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）的水平。④肝纖維化指標(biāo)。采集血液與制備血清方式同③，采用全自動血液分析儀檢測血清透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ -C）和Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）水平

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后，觀察組患者臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 中醫(yī)證候積分 與治療前比較，治療后兩組患者肝區(qū)隱痛、口干口苦、困倦疲乏、惡心嘔吐、胸脘痞滿積分均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜ 0.05），見表 2。

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較（?±s?, 分）

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。

組別 例數(shù)肝區(qū)隱痛 口干口苦 困倦疲乏 惡心嘔吐 胸脘痞滿治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 51 3.68±0.42 2.59±0.32*3.58±0.31 2.55±0.47*3.78±0.39 2.27±0.24*3.44±0.48 1.04±0.29*3.46±0.41 1.12±0.33*觀察組 51 3.79±0.34 1.96±0.22*3.63±0.27 1.01±0.26*3.65±0.43 1.53±0.18*3.37±0.51 0.62±0.17*3.59±0.36 0.74±0.15*t值 1.454 11.586 0.869 20.475 1.599 17.616 0.714 8.923 1.702 7.486 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 肝功能指標(biāo) 與治療前比較，治療后兩組患者ALB水平均升高，且觀察組高于對照組；兩組患者血清ALT、AST、TBiL水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(?±s)

表3 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(?±s)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。ALB：白蛋白；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBiL：總膽紅素。

組別 例數(shù)ALB(g/L) ALT(U/L) AST(U/L) TBiL(μmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 51 26.93±3.05 34.53±3.86*200.76±21.59 67.83±11.45*257.21±28.73 83.96±6.54* 44.18±3.47 23.58±2.76*觀察組 51 27.46±2.79 42.83±4.57*198.71±22.38 42.19±9.52*256.19±28.26 51.17±4.43* 43.29±3.56 14.83±1.27*t值 0.916 9.909 0.471 12.297 0.181 29.645 1.278 20.567 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 肝纖維化指標(biāo) 與治療前比較，治療后兩組患者血清HA、LN、Ⅳ -C、PC-Ⅲ水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜ 0.05），見表4。

表 4 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較（?±s?, μg/L）

表 4 兩組患者肝纖維化指標(biāo)比較（?±s?, μg/L）

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。HA：透明質(zhì)酸；LN：層黏蛋白；Ⅳ -C：Ⅳ型膠原；PC-Ⅲ：Ⅲ型前膠原。

組別 例數(shù)HA LN Ⅳ -C PC Ⅲ治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 51 441.36±30.75 174.29±17.54* 327.54±29.76 264.15±20.61* 394.81±26.45 232.16±16.38* 564.05±33.92 289.64±22.59*觀察組 51 443.18±29.12 135.77±14.23* 325.53±30.26 154.68±17.36* 396.12±27.91 211.79±14.67* 562.14±34.57 221.17±20.13*t值 0.307 12.179 0.338 29.011 0.243 6.616 0.282 16.160 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

活動性代償期乙型肝炎肝硬化作為乙型肝炎肝硬化的早期階段，若不及時治療，極易導(dǎo)致患者出現(xiàn)門靜脈高壓、肝性腦病等失代償期肝硬化癥狀，嚴(yán)重時甚至導(dǎo)致死亡，因此，如何有效阻止患者的肝硬化進程，對患者實施有效的治療是現(xiàn)代臨床亟需解決的醫(yī)療難題之一。恩替卡韋是一種快速且可強效抑制病毒復(fù)制的核苷酸類似物，是目前西醫(yī)治療活動性代償期乙型肝炎肝硬化的首選藥物，但是該藥物對于已經(jīng)發(fā)生病理改變的肝組織無顯著的治療作用，且不能制止或逆轉(zhuǎn)肝硬化的發(fā)展進程；另外，其服用周期較長，患者長期服用后可能會出現(xiàn)乙肝病毒反跳的現(xiàn)象，影響治療積極性[7]。

在中醫(yī)里并無肝硬化這一病名，結(jié)合疾病的特點，中醫(yī)學(xué)者將肝硬化歸屬于“積聚”“癥瘕”“脅痛”等范疇，主要癥狀是脅肋隱痛，勞累后加重，次癥是口干咽燥、困倦疲乏、惡心嘔吐、胸脘痞滿，其病機為飲食、飲酒不節(jié)，情志所傷導(dǎo)致瘀阻經(jīng)閉，致使脾胃受損、肝氣郁結(jié)，因此治療時主要從化瘀通經(jīng)著手[8]。健肝樂顆粒中的白芍可以養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽；丹參具有活血祛瘀、清心除煩的功效；甘草可以補脾益氣、清熱解毒、緩急止痛，諸藥合用可起到具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、平肝止痛、養(yǎng)血護肝、斂陰止汗、解毒止痛的功效，從而緩解乙型肝炎患者的臨床癥狀[9]。本研究在恩替卡韋治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用健肝樂顆粒后，觀察組患者臨床總有效率、血清ALB水平均高于對照組，肝區(qū)隱痛、口干口苦、困倦疲乏、惡心嘔吐、胸脘痞滿積分及血清ALT、AST、TBiL水平均低于對照組，提示健肝樂聯(lián)合恩替卡韋可有效改善活動性代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，緩解患者臨床癥狀，提升治療效果。

HA、LN、Ⅳ -C和PC-Ⅲ均是重要的肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)，常用于評價肝硬化程度，且與活動性代償期乙型肝炎肝硬化嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[10]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，甘草中總皂苷具有清除氧自由基、抗脂質(zhì)過氧化及保護細(xì)胞膜的作用，可調(diào)節(jié)機體免疫，抑制肝纖維化的進程；丹參中丹酚酸可保護生物膜過氧化損傷，抑制肝星狀細(xì)胞活化，從而起到抗肝纖維化的作用[11-12]。本研究中，治療后，觀察組患者血清HA、LN、Ⅳ -C、PC-Ⅲ水平均低于對照組，提示健肝樂聯(lián)合恩替卡韋可進一步抑制活動性代償期乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化，進而延緩肝硬化進展。

綜上，采用健肝樂聯(lián)合恩替卡韋治療活動性代償期乙型肝炎肝硬化，可有效抑制患者肝纖維化進展，改善肝功能，進而緩解患者臨床癥狀，延緩肝硬化進展，具有一定的臨床推廣價值。