重組人表皮生長因子衍生物滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液對干眼癥患者的療效分析

宋 俠，葛善勇，劉玉潔，代林娜，王永剛

[徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院（徐州礦務(wù)集團總醫(yī)院）眼科，江蘇 徐州 221006]

干眼癥主要是因為淚液分泌不足、淚膜不穩(wěn)定、淚液質(zhì)量異常等原因引發(fā)的眼部干燥性病變，是眼科常見的慢性疾病。淚膜由脂質(zhì)層、水液層、黏蛋白層組成，其為一光滑、穩(wěn)定的界面，對結(jié)膜、角膜具有營養(yǎng)、潤滑、保護等作用，由于干眼癥患者淚膜的不穩(wěn)定性、不完整性，可引發(fā)角膜、結(jié)膜上皮損害，增加淚膜附著的難度，因而治療多從促進角膜愈合、提供模擬淚液兩方面進行，其中藥物治療是干眼癥患者常采取的方式之一，玻璃酸鈉滴眼液是治療干眼癥常用的藥物之一，其可以通過模擬分泌性黏蛋白功能，以達到淚膜與上皮的穩(wěn)定結(jié)合，進而促進淚膜主體結(jié)構(gòu)形成的有效性，但單獨應(yīng)用起效較慢，效果欠佳[1]。重組人表皮生長因子（rhEGF）滴眼液可以促進角膜上皮結(jié)構(gòu)與淚膜的分裂和增生，進而促進其進行自我修復(fù)，與玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，可以保持眼表功能和結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性[2]?；诖耍狙芯恐饕接懜裳郯Y患者應(yīng)用rhEGF滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療對其癥狀改善情況與炎性因子水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院（徐州礦務(wù)集團總醫(yī)院）2018年5月至2021年5月收治的130例干眼癥患者，按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，各65例。對照組患者中男性30例（30眼），女性35例（35眼）；年齡35～64歲，平均（49.96±10.51）歲；病程1～9年，平均（4.21±1.51）年。觀察組患者中男性32例（32眼），女性33例（33眼）；年齡38～65歲，平均（50.03±9.57）歲；病程1～10年，平均（4.36±1.68）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），組間可進行對比。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《眼科疾病診療指南（第3版）》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；角膜熒光素染色（FL）實驗陽性者；合并眼異物感、疲勞感、眼睛干澀等典型干眼癥癥狀者；未使用其他干眼癥藥物進行治療或停藥時間≥?14 d者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能配合完成眼表檢查者；依從性差者；合并重要器官功能不全者；合并眼瞼閉合不全、無淚腺、先天性無淚癥者；妊娠期或哺乳期婦女；對本研究藥物過敏者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且患者自愿加入本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者予以玻璃酸鈉滴眼液（Santen Pharmaceutical Co.，Ltd.Noto Plant，注冊證號 J20090020，規(guī)格：0.4 mL∶1.2 mg）治療，1滴/次，4次/d。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上予以rhEGF滴眼液（深圳市華生元基因工程發(fā)展有限公司，國藥準(zhǔn)字S20040006，規(guī)格：3 mL∶15 000 IU）治療，1滴/次，4次/d。兩組患者均連續(xù)用藥6周。

1.3 觀察指標(biāo) ①依據(jù)《眼科疾病診療指南（第3版）》[3]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對兩組患者治療后的臨床療效進行評價，將治療后干眼癥狀完全消失，裂隙燈檢查情況正常判定為顯效；將治療后干眼癥狀有所緩解，裂隙燈檢查情況部分有所改善判定為有效；將治療后干眼癥狀和裂隙燈檢查結(jié)果均未改善甚至加重判定為無效，總有效率=（有效+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②分別于治療前后采集兩組患者患眼淚液，指導(dǎo)患者多次瞬目后使用毛細玻璃管采集10～15 μL的淚液置于 -?80 ℃保存，使用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測淚液白細胞介素 -6（IL-6）、白細胞介素 -1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）水平。③分別于治療前后評估兩組患者FL評分、淚液分泌試驗（SIt）、淚膜破裂時間（BUT）及干眼癥狀評分，其中FL評估方式為：經(jīng)裂隙燈，鈷藍光下仔細觀察角膜內(nèi)熒光素染色狀況，根據(jù)著色情況進行評分（0～3分），得分越高，則角膜上皮染色范圍越廣泛；SIt評估方式為：試濾紙首端反折后至于結(jié)膜囊中外1/3處，指導(dǎo)患者自然閉眼5 min左右取走，測量記錄濾紙的浸濕長度；BUT評估方式為：使用2%熒光素鈉逐漸滴入結(jié)膜囊內(nèi)，經(jīng)手持裂隙燈（蘇州六六視覺科技股份有限公司，型號：YZ2）觀察，從最后一次瞬目睜眼到角膜出現(xiàn)第一個黑斑的時間即為BUT，連續(xù)測量2次，取其平均值；臨床癥狀緩解情況采取干眼癥狀評分[4]進行評價，主要根據(jù)癥狀出現(xiàn)的頻率進行評分，分值范圍0～3分，得分越高，則干眼癥狀出現(xiàn)越頻繁，提示臨床癥狀越嚴(yán)重。④觀察并記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括眼瞼炎、眼瞼皮膚炎、彌漫性表層角膜炎等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，行t檢驗。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后，觀察組患者臨床總有效率為96.92%，高于對照組的86.15%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表 1。

2.2 淚液IL-1β、TNF-α、IL-6水平 與治療前比，治療后兩組患者淚液IL-1β、TNF-α、IL-6水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者淚液IL-1β、TNF-α、IL-6水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。IL-1β：白細胞介素 -1β；TNF-α：腫瘤壞死因子 -α；IL-6：白細胞介素 -6。

組別 例數(shù)IL-1β(ng/mL) TNF-α(pg/mL) IL-6(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 65 126.02±15.27 79.28±9.86* 264.59±33.62 231.56±21.54* 1 460.33±131.25 1 249.56±110.25*觀察組 65 126.51±14.63 46.33±8.59* 264.22±30.58 194.08±19.26* 1 461.54±129.64 1 112.58±102.34*t值 0.187 20.314 0.066 10.458 0.053 7.342 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 FL評分、SIt、BUT及干眼癥狀評分 與治療前比，治療后兩組患者FL評分和干眼癥狀評分均降低，且觀察組低于對照組；SIt、BUT水平均延長，且觀察組長于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組患者FL、SIt、BUT水平及干眼癥狀評分比較(?±s)

表3 兩組患者FL、SIt、BUT水平及干眼癥狀評分比較(?±s)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。FL：角膜熒光素染色；SIt：淚液分泌實驗；BUT：淚膜破裂時間。

組別 例數(shù)FL評分(分 ) SIt(mm) BUT(s) 干眼癥狀評分(分)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 65 2.81±0.08 1.24±0.34* 3.41±0.88 7.89±2.01* 7.01±1.24 11.31±1.53* 2.79±0.05 1.48±0.44*觀察組 65 2.83±0.04 0.59±0.06* 3.39±0.79 9.97±2.14* 7.32±1.07 13.05±1.76* 2.78±0.09 0.72±0.24*t值 1.803 15.179 0.136 5.712 1.526 6.015 0.783 12.225 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為1.54%，低于對照組的12.31%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表 4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

干眼癥患者多表現(xiàn)為眼睛干澀感、異物感、眼疲勞等，嚴(yán)重影響患者的日常工作與生活，多數(shù)干眼癥患者淚膜的穩(wěn)定性與完整性受到損傷，使得淚膜難以附著，嚴(yán)重者甚至可失明。玻璃酸鈉滴眼液可以通過結(jié)合纖維鏈接蛋白，保持眼部的潤滑度，減少眼部水分流失，增強眼角膜的保濕功能，其可以在角膜表面形成覆膜，可以長期作用于眼表，促進細胞修復(fù)、再生及創(chuàng)傷愈合過程，改善干眼癥狀，但單獨應(yīng)用起效較慢，且長期使用易引發(fā)結(jié)膜充血、結(jié)膜炎等不良反應(yīng)，增加患者不適感[5]。

rhEGF是由51個氨基酸組成的、具有多種功能的細胞生長因子，其對內(nèi)胚層、外胚層來源的細胞均具有較強的促增長、促分裂作用，可以特異性地與細胞膜上的表皮生長因子受體相結(jié)合，激活細胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，促進脫氧核苷酸、核糖核酸、蛋白質(zhì)的合成，使得細胞的新陳代謝得以加速，進而可以達到加快生物合成、縮短角膜修復(fù)時間的目的，可顯著改善患者臨床癥狀，保護眼角膜，更有利于調(diào)節(jié)干眼癥患者眼部刺激癥狀[6-7]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者臨床總有效率高于對照組，干眼癥狀評分低于對照組，提示干眼癥患者應(yīng)用rhEGF滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療，可以顯著改善其臨床癥狀，治療效果顯著。

結(jié)膜上皮增生、炎癥反應(yīng)可影響淚膜的穩(wěn)定性，炎性因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)可參與干眼癥的發(fā)生、進展過程，干眼癥患者角膜損傷可以誘導(dǎo)炎性因子分泌，加重眼表損傷[8]。IL-1β、TNF-α、IL-6常作為反映炎癥反應(yīng)的因子，其可以降低神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，增強中性粒細胞的黏附性，誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)，進而影響淚液分泌的神經(jīng)功能，使淚液的分泌減少，引發(fā)干眼癥。FL主要反映角膜表面缺損狀況，SIt主要反映淚腺功能，常用于檢測患者淚液分泌質(zhì)量、動力學(xué)異常情況，BUT主要用于監(jiān)測淚膜的穩(wěn)定性[9]。rhEGF主要通過促進角膜上皮的功能修復(fù)，加速角膜基質(zhì)的增生，進而降低局部炎癥反應(yīng)，從而減輕角膜的損傷，加速康復(fù)進展，其在促進上皮修復(fù)過程中，還可以使得淚膜穩(wěn)定、均勻地分布于眼球表面，增加淚液分泌，進而改善眼睛干澀、異物感等癥狀，縮短角膜修復(fù)時間[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者淚液IL-1β、TNF-α、IL-6水平及FL評分均低于對照組，SIt、BUT長于對照組，提示干眼癥患者應(yīng)用rhEGF滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療，可以有效地抑制患者眼部的炎癥反應(yīng)，增加淚液分泌量，減輕角膜損傷，進而促進角膜愈合，保持淚膜穩(wěn)定性。

綜上，rhEGF滴眼液聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液可以有效抑制干眼癥患眼部的炎癥反應(yīng)，增加淚液分泌量，減輕角膜損傷，進而促進角膜愈合，保持淚膜穩(wěn)定性，改善臨床癥狀，療效顯著，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。