抗血管內(nèi)皮生長因子藥物聯(lián)合玻璃體切割術(shù)對增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者的臨床觀察

豐玲玲，劉?？?/p>

（興寧神光眼科醫(yī)院有限公司眼科，廣東 梅州 514521）

糖尿病會引發(fā)糖尿病視神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病性白內(nèi)障等疾病，其中增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變是最為常見的糖尿病眼部嚴(yán)重并發(fā)癥之一。目前玻璃體切除術(shù)已成為治療增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的理想選擇，通過手術(shù)切開去除玻璃體內(nèi)的血腫或瘢痕結(jié)締組織，可減輕黃斑水腫，最大程度保留患者視功能。但行該手術(shù)治療后患者往往出現(xiàn)眼部炎癥反應(yīng)，臨床常以曲安奈德為代表的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于術(shù)后治療以減輕眼部的炎癥反應(yīng)，但效果并不理想[1]。近些年隨著增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)病機(jī)制研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮因子（VEGF）已作用于眼部血管異常增殖中，為了抑制VEGF導(dǎo)致的患者眼部血管異常、出血水腫等反應(yīng)，術(shù)前注入康柏西普，可抑制眼部血管新生的融合蛋白，且減少并發(fā)癥的發(fā)生[2]。基于此，本研究旨在探討抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切割、曲安奈德對增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者黃斑中心厚度（CMT）及血清VEGF、胎盤生長因子（PIGF）、色素上皮衍生因子（PEDF）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月至2020年7月興寧神光眼科醫(yī)院有限公司收治的84例增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（42例）和觀察組（42例）。對照組中男、女患者分別為25、17例；年齡45～69歲，平均（53.22±7.19）歲；糖尿病病程2.74～5.95年，平均（3.47±0.67）年。觀察組中男、女患者分別為22、20例；年齡43～68歲，平均（52.17±6.39）歲；糖尿病病程2.41～5.75年，平均（3.13±0.23）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[3]中關(guān)于增殖性糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》[4]中關(guān)于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；已發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離者；纖維血管膜影響黃斑形態(tài)者；依從性好能配合本次研究者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并青光眼、白內(nèi)障等其他眼部疾病者；嚴(yán)重肝、腎功能損害或者其他糖尿病疾病者；嚴(yán)重感染者；有酒精或者藥物依賴史者；既往行視網(wǎng)膜激光光凝治療者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，且患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)與治療方法 兩組患者均行玻璃體切割手術(shù)，入院后行常規(guī)檢查，術(shù)前常規(guī)消毒鋪巾，局部麻醉后經(jīng)睫狀體平坦部位作鞏膜穿刺三切口，分別在不同鞏膜切口處固定灌注針頭，眼內(nèi)照明光導(dǎo)纖維球、玻璃體切割頭；放置角膜接觸鏡后，在照明定位后，采用高速玻切頭切除玻璃體，并對增殖性的新生血管、增殖膜、視網(wǎng)膜鉤等進(jìn)行徹底切除，并根據(jù)操作情況進(jìn)行合理的凝血；最后，依次縫合鞏膜和球結(jié)膜切口，注射糖皮質(zhì)激素，并以無菌敷料覆蓋包扎。對照組患者在玻璃體切割手術(shù)結(jié)束時(shí)，在縫合完畢鞏膜和球結(jié)膜切口后，將30 mg的醋酸曲安奈德注射液（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020825，規(guī)格：1 mL∶10 mg）與0.5 mL利多卡因配合，于球結(jié)膜下注射，并在注射后，給予注射位置5 min左右的適度按壓。觀察組患者于術(shù)前在無菌手術(shù)室，麻醉滿意的條件下，使患者處于仰臥位，消毒鋪無菌洞巾后，將0.5 mg康柏西普眼用注射液（成都康弘生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字S20130012，規(guī)格：10 mg/支）注射于玻璃體內(nèi)，之后行玻璃體切割手術(shù)，并在術(shù)后給予患者糖皮質(zhì)激素和抗生素眼藥水滴注。兩組患者均于術(shù)后隨訪8周。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者術(shù)后8周視力改善情況。參照《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》[4]中的判定標(biāo)準(zhǔn)，提高：在標(biāo)準(zhǔn)視力表上顯示視力提高2行之上；維持：在標(biāo)準(zhǔn)視力表上顯示視力無改變；下降：在標(biāo)準(zhǔn)視力表上顯示視力下降2行及以上。總改善率即為提高率。最佳矯正視力（BCVA）采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查，統(tǒng)計(jì)時(shí)換算為最小分辨角對數(shù)（Log-MAR）視力，數(shù)值越低表明患者視力恢復(fù)越好。②比較兩組患者術(shù)前、術(shù)后2、4、8周的CMT變化。采用黃斑完整性評估儀（沈陽明威儀器有限公司，型號：MAIA）行微視野檢查。選擇2～4閾值刺激模式，測試范圍為黃斑區(qū)10°，光標(biāo)大小為GoldmannⅢ號視標(biāo)，亮度0～36 Db，背景亮度1.27 Cd/M2；刺激點(diǎn)數(shù)為37，呈內(nèi)中外三層同心圓排列，分別距離黃斑中心凹1°、3°、5°，中心層刺激點(diǎn)數(shù)為1，外層刺激點(diǎn)為12。③比較兩組患者術(shù)前與術(shù)后8周細(xì)胞因子水平，采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速，離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測血清VEGF、PIGF、PEDF水平。④比較兩組患者術(shù)后8周并發(fā)癥發(fā)生情況，包括前房炎癥、出血水腫、玻璃體積血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料與計(jì)數(shù)資料分別以(±s)、[例(%)]表示，兩組間比較分別采用t、χ2檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)計(jì)量資料比較采用單因素方差分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 視力改善情況 術(shù)后8周觀察組患者臨床總改善率顯著高于對照組；與術(shù)前比，術(shù)后兩組患者Log-MAR視力值均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者視力改善情況比較

2.2 CMT 與術(shù)前比，術(shù)后2、4、8周兩組患者CMT均降低，且觀察組各時(shí)間點(diǎn)CMT均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表 2 兩組患者 CMT 比較 (±s?, μm)

表 2 兩組患者 CMT 比較 (±s?, μm)

注：與術(shù)前比，*P＜0.05；與術(shù)后2周比，#P＜0.05；與術(shù)后4周比，△P＜0.05。CMT：黃斑中心厚度。

組別 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后2周 術(shù)后4周 術(shù)后8周對照組 42 326.33±66.03 319.34±41.17 298.65±28.33*# 283.59±19.37*#△觀察組 42 325.14±67.15 307.23±34.14 278.32±15.58*# 257.31±13.31*#△t值 0.818 2.679 4.075 7.246 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 細(xì)胞因子水平 與術(shù)前比，術(shù)后8周兩組患者血清VEGF、PIGF水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，而血清PEDF水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清VEGF、PIGF、PEDF水平比較(?±s?, pg/mL)

表3 兩組患者血清VEGF、PIGF、PEDF水平比較(?±s?, pg/mL)

注：與術(shù)前比，*P＜0.05。VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；PIGF：胎盤生長因子；PEDF：色素上皮衍生因子

組別 例數(shù) VEGF PIGF PEDF術(shù)前 術(shù)后8周 術(shù)前 術(shù)后8周 術(shù)前 術(shù)后8周對照組 42 114.58±19.67 105.54±17.54* 74.54±17.54 65.25±11.54* 1.67±0.28 1.87±0.24*觀察組 42 113.44±19.54 97.25±18.54* 73.54±16.81 54.65±10.36* 1.69±0.23 2.65±0.36*t值 0.266 2.105 0.267 4.430 0.358 11.683 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 并發(fā)癥 術(shù)后8周觀察組患者并發(fā)生總發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制主要是由糖尿病患者血糖升高引起的，長期的高血糖狀態(tài)使得微血管發(fā)生變化，新生的血管隨著疾病的進(jìn)展由視網(wǎng)膜進(jìn)入玻璃體內(nèi)，而新生的血管由于自身相對脆弱容易出血，進(jìn)而導(dǎo)致纖維異常增生，增生的纖維會導(dǎo)致視網(wǎng)膜剝脫，進(jìn)而引發(fā)該疾病[5]。在既往對增殖性的糖尿病性視網(wǎng)膜病變的治療中，主要是通過玻璃體切開術(shù)對機(jī)體內(nèi)新生的毛細(xì)血管、異常纖維增生物及多種視網(wǎng)膜和玻璃體內(nèi)異物等徹底取出，應(yīng)用曲安奈德等糖皮質(zhì)激素可以有效穩(wěn)固視網(wǎng)膜的屏障，但其治療效果不理想，并發(fā)癥較多[6]。

相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，抗VEGF藥物在治療增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變中的顯著效果，主要是因?yàn)樵鲋承缘奶悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病變的發(fā)生機(jī)制中新生毛細(xì)血管的異常增殖，而在其新生毛細(xì)血管的形成中，VEGF發(fā)揮了重要的作用，抗VEGF藥物則通過降低眼部的VEGF的濃度來抑制新生血管的產(chǎn)生，從而降低新生血管的滲漏、破裂等，使水腫和異常纖維增殖對視網(wǎng)膜造成的牽拉脫離影響，且可有效預(yù)防長期用藥后患者出現(xiàn)眼底出血的現(xiàn)象[7]?？筕EGF藥物的應(yīng)用通過降低新生血管的滲漏、破裂可實(shí)現(xiàn)術(shù)后組織的水腫，進(jìn)而起到降低CMT的作用。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后觀察組患者視力改善總有效率顯著高于對照組，Log-MAR視力值顯著低于對照組，術(shù)后2、4、8周觀察組患者CMT均低于對照組，提示抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切割術(shù)、曲安奈德治療增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者，可改善其視力水平，降低CMT，治療效果顯著。

VEGF是參與增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)生的最重要的血管生長因子，會伴隨疾病的發(fā)展而升高濃度，促使病情加重；PIGF可誘內(nèi)皮細(xì)胞增殖，患者組織缺血、炎癥狀態(tài)下，且呈高表達(dá)狀態(tài)；PEDF屬于內(nèi)源性抗氧化因子，分布于視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞和內(nèi)核層的內(nèi)外緣，其表達(dá)水平通常隨血管生長速度減慢而上升[8]。VEGF片段中含有5個(gè)可變區(qū)和1個(gè)恒定區(qū)，康柏西普可誘導(dǎo)患者體內(nèi)的抗體與VEGF的所有亞型結(jié)合，阻止其與其他受體結(jié)合，進(jìn)而抑制新生血管形成；同時(shí)，康柏西普還可通過抑制相關(guān)結(jié)締組織生長因子和炎性因子的表達(dá)，進(jìn)而抑制局部纖維和炎性因子的釋放，起到保護(hù)視網(wǎng)膜的作用；另外，康柏西普通過對癥下藥，緩解了手術(shù)造成的外源性傷害，降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[9]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后觀察組患者血清VEGF、PIGF水平及并發(fā)癥總發(fā)生率均顯著低于對照組，而血清PEDF水平顯著高于對照組，提示抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切割術(shù)、曲安奈德治療增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者，可降低血清VEGF、PIGF水平，提高PEDF水平，且安全性較高。

綜上，抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切割手術(shù)、曲安奈德治療增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，可以有效改善患者視力水平，降低CMT，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，且安全性較高，值得臨床進(jìn)一步推廣。