孤獨(dú)癥譜系障礙神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

白晨，王獻(xiàn)娜，2，張通，2

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是一種起病于兒童早期的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其核心癥狀包括：社會交往與溝通障礙，重復(fù)刻板行為(restricted and repetitive behaviors，RRB)[1]。ASD的患病率逐年上升，美國疾病控制和預(yù)防中心報(bào)道，2020年8歲兒童ASD患病率已達(dá)1/54[2]。國內(nèi)各地區(qū)兒童ASD患病率在1.27‰～6.20‰[3-4]，居我國兒童精神殘疾之首。然而，ASD的病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確，診斷和治療也具有一定困難。近年來，神經(jīng)影像技術(shù)發(fā)展迅速，因其客觀、安全及靈敏等優(yōu)勢，在ASD的研究中廣泛應(yīng)用，并取得了一定進(jìn)展。神經(jīng)影像學(xué)研究嘗試從多種角度如腦結(jié)構(gòu)、功能連接、神經(jīng)代謝及腦區(qū)激活異常等闡述ASD的神經(jīng)機(jī)制[5]，并發(fā)現(xiàn)其與臨床癥狀包括社交、認(rèn)知障礙及RRB等可能具有一定的關(guān)聯(lián)性[6]，這對理解ASD的病因及發(fā)病機(jī)制、促進(jìn)早期診斷及康復(fù)治療都具有指導(dǎo)意義[7]。本文分別對結(jié)構(gòu)及功能神經(jīng)影像在ASD中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像研究

ASD的結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像學(xué)研究多采用結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)技術(shù)，sMRI是針對腦解剖結(jié)構(gòu)的成像方法，常用于腦組織體積或皮層表面形態(tài)的測量。本文基于ASD的兩個(gè)核心癥狀，總結(jié)相關(guān)的結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像研究進(jìn)展。

社會交往與溝通障礙:sMRI研究發(fā)現(xiàn)，ASD在社會認(rèn)知功能腦區(qū)的結(jié)構(gòu)異常。目前較一致的發(fā)現(xiàn)主要位于額葉、顳葉。額葉及顳葉在社會認(rèn)知功能、社交語言處理等方面具有重要作用[8]。Pereira等[9]發(fā)現(xiàn)ASD青少年和成人在額葉及顳葉等多處腦區(qū)的灰質(zhì)體積和皮層厚度均減少，且額下回的皮層厚度減少與更嚴(yán)重的社交障礙程度相關(guān)。眼神處理障礙是ASD社交障礙的表現(xiàn)之一，SATO等[10]發(fā)現(xiàn)ASD成人顳頂聯(lián)合區(qū)的灰質(zhì)體積與識別他人眼神所表達(dá)情緒的能力呈正相關(guān)。Smith等[11]對一組2～7歲的ASD兒童進(jìn)行縱向研究，發(fā)現(xiàn)ASD的額葉及顳葉多處腦區(qū)皮層厚度隨年齡增長而下降的速率減慢，且多位于語言、社會認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)。除皮層區(qū)域外，杏仁核在社會情感的處理中也具有關(guān)鍵作用，杏仁核的體積減少在ASD兒童和成人研究中均有報(bào)道[9, 12]，但其與臨床表型是否具有關(guān)聯(lián)需進(jìn)一步探究。

重復(fù)刻板行為是ASD的核心癥狀之一，主要包括低階行為(如刻板動作、重復(fù)使用物體、異常的感官興趣)以及高階行為(如強(qiáng)迫行為、儀式性行為)。一些sMRI研究發(fā)現(xiàn)ASD的RRB與紋狀體結(jié)構(gòu)異常有關(guān)。Hollander等[13]發(fā)現(xiàn)ASD成人的右側(cè)尾狀核體積顯著增加，并與RRB(尤其是高階行為)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Estes等[14]研究發(fā)現(xiàn)ASD兒童的右側(cè)尾狀核體積增加。Langen等[15]利用sMRI對7～17歲ASD兒童及青少年進(jìn)行為期兩年的縱向研究，發(fā)現(xiàn)ASD的紋狀體生長速率增快，且與RRB癥狀中儀式性行為的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。RRB相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)研究相對較少，但RRB通常出現(xiàn)在ASD早期，探究其機(jī)制對早期診斷具有一定價(jià)值。

上述sMRI研究提示ASD存在腦結(jié)構(gòu)的改變，且額葉、顳葉、杏仁核及紋狀體等腦區(qū)的結(jié)構(gòu)異常可能導(dǎo)致ASD的核心癥狀，未來仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 功能神經(jīng)影像研究

ASD的功能神經(jīng)影像學(xué)的研究方法較多，主要包括功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)、磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)及功能性近紅外光譜(functional near-infrared spectroscopy, fNIRS)。功能神經(jīng)影像常用于腦功能連接、代謝物含量、神經(jīng)受體分布及腦區(qū)激活等方面的研究。

2.1 功能磁共振成像 fMRI是一種血氧水平依賴效應(yīng)(blood oxygenation level dependent,BOLD)的腦功能成像，其原理是測量局部腦血流中氧合程度的變化，從而間接地反映腦區(qū)的功能活動[16]。fMRI的研究方法包括靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)，前者僅需在掃描過程中處于安靜狀態(tài)，而后者需受試者配合完成一定的任務(wù)。多項(xiàng)研究表明，ASD在社交功能相關(guān)的腦區(qū)中神經(jīng)活動存在異常，主要包括內(nèi)側(cè)前額葉、顳上溝、杏仁核，梭狀回等[17]。面部表情處理障礙是ASD社交障礙的重要表現(xiàn)之一，一項(xiàng)任務(wù)態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，在面部表情刺激的條件下，ASD成人在杏仁核等多個(gè)社交腦區(qū)的激活減少[18]。Odriozola等[19]將杏仁核作為感興趣區(qū)，發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下ASD兒童及青少年在杏仁核和內(nèi)側(cè)前額葉之間的功能連接減弱，而ASD青少年較ASD兒童的功能連接更弱，表明杏仁核-額葉功能連接異?？赡苁茿SD社會情感障礙的潛在機(jī)制，且不同年齡段之間可能存在差異。近年來，隨著fMRI研究方法的不斷改進(jìn)，越來越多研究者提出ASD可能在大尺度功能網(wǎng)絡(luò)而并非單個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)活動異常。默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)是ASD中研究最多的腦網(wǎng)絡(luò)，它的主要節(jié)點(diǎn)位于后扣帶/楔前葉皮層，DMN在靜息狀態(tài)下活躍，并在心理理論(theory of mind，ToM)中具有重要作用[20],而ToM的缺陷是ASD社交溝通障礙的重要假說之一[21]。Cherkassky等[22]及Funakoshi等[23]分別報(bào)道了ASD成人及兒童靜息狀態(tài)下DMN功能連接減弱。Lombardo等[24]發(fā)現(xiàn)具有社交視覺參與障礙的ASD兒童在DMN與視覺腦網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接減弱，并與更嚴(yán)重的社交溝通障礙相關(guān)，提示DMN的功能連接異?？赡苁茿SD社交障礙的潛在機(jī)制。部分fMRI研究對ASD的RRB癥狀相關(guān)的腦功能進(jìn)行探究。研究者提出ASD的RRB可能與皮層-基底節(jié)神經(jīng)回路異常有關(guān)[25]，這與結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究結(jié)果具有一致性。Akkermans等[26]發(fā)現(xiàn)ASD兒童及青少年的紋狀體到運(yùn)動前區(qū)皮層及額中回之間功能連接強(qiáng)度，與RRB的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。國內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)6～18歲的ASD患者左顳下回到左梭狀回局部功能連接增強(qiáng)，并與較高的RRB評分相關(guān)[27]?？傊?，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ASD的腦功能存在異常，尤其是前額葉、杏仁核及紋狀體等腦區(qū)可能涉及核心癥狀，DMN的功能連接異常在研究中也常有報(bào)道。fMRI空間分辨率高，可測量ASD在靜息或執(zhí)行任務(wù)時(shí)的神經(jīng)活動，有利于發(fā)現(xiàn)ASD腦功能連接或激活狀態(tài)的異常。但其局限性在于頭部運(yùn)動，呼吸等容易引起運(yùn)動偽影，在ASD幼兒中配合相對困難。

2.2 磁共振波譜 MRS是測量活體組織中神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)(代謝產(chǎn)物及神經(jīng)遞質(zhì))的成像技術(shù)，其中1H-MRS的應(yīng)用最為廣泛，其原理是利用氫原子的核磁共振特性生成頻譜，根據(jù)不同代謝物信號峰值的位置，識別及測定大腦特定區(qū)域中神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)。MRS研究發(fā)現(xiàn)ASD腦中多種化學(xué)物質(zhì)如N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl-aspartate，NAA)、谷氨酸、谷氨酰胺、γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid， GABA)存在異常。大腦神經(jīng)回路的興奮抑制(excitation/inhibition，E/I)失衡是ASD的重要病因假說，該假說認(rèn)為E/I失衡是ASD社交、情感、認(rèn)知、感覺和運(yùn)動控制障礙等癥狀的潛在機(jī)制[28]。谷氨酸、谷氨酰胺和GABA是最豐富的神經(jīng)遞質(zhì)，它們通過谷氨酸/ GABA-谷氨酰胺循環(huán)相互作用以維持皮層的E/I平衡[29]。MRS研究發(fā)現(xiàn)，ASD興奮性(谷氨酸能)和抑制性(GABA)神經(jīng)遞質(zhì)之間存在平衡異常，主要位于大腦皮層，海馬，杏仁核和小腦等腦區(qū)[30]。Horder等[31]研究發(fā)現(xiàn)ASD紋狀體中谷氨酸的濃度降低，且與更嚴(yán)重的社交障礙程度有關(guān)。感覺處理異常為ASD的特征表現(xiàn)之一，主要表現(xiàn)為對感官刺激反應(yīng)過度或過低。Mesawa等[32]發(fā)現(xiàn)ASD左側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)皮層中GABA濃度降低，且左側(cè)腹前運(yùn)動區(qū)的GABA濃度與ASD感官反應(yīng)過度的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，表明高階運(yùn)動區(qū)域中抑制性神經(jīng)傳遞的減少可能是ASD感覺處理異常的基礎(chǔ)。上述研究進(jìn)一步驗(yàn)證了E/I失衡假說的合理性。另外，研究表明ASD患者在多處腦區(qū)存在NAA的下降，包括額葉、前扣帶回、丘腦及紋狀體等[33-34]。此外，Margari等[35]認(rèn)為具有認(rèn)知障礙的ASD兒童額葉的NAA降低更為顯著。Hegarty等[36]發(fā)現(xiàn)6～15歲ASD患者丘腦中NAA降低與更嚴(yán)重的ASD癥狀相關(guān)。NAA反映神經(jīng)元的新陳代謝和完整性，NAA降低在一定程度上代表ASD相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)受損。近年來，也有研究者認(rèn)為，ASD的MRS研究結(jié)果可能因入組年齡的不同而異。一項(xiàng)縱向研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，3～4歲ASD的腦白質(zhì)中NAA含量較低，而在兒童期(9～10歲)再次掃描時(shí)，NAA則沒有差異[37]。以上研究也提示在開展MRS研究時(shí)應(yīng)考慮ASD患者年齡的影響。上述MRS研究表明谷氨酸及GABA介導(dǎo)的E/I失衡可能是ASD社交、感覺障礙等癥狀的神經(jīng)機(jī)制。MRS是唯一能夠無創(chuàng)、無輻射測量腦內(nèi)代謝物的影像技術(shù)，對揭示ASD患者腦內(nèi)多種代謝物的變化及尋找干預(yù)治療的靶點(diǎn)具有巨大潛力。

2.3 正電子發(fā)射斷層掃描 PET是核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，通常將放射性示蹤劑經(jīng)過靜脈注射，繼而觀察目標(biāo)物質(zhì)的分布和定量。PET成像常用于檢測腦血流量，評估功能性指標(biāo)例如葡萄糖代謝和耗氧量，以及量化蛋白(如受體，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶)的密度差異。PET成像研究發(fā)現(xiàn)ASD神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)存在異常。五羥色胺(Serotonin，5-HT)是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，Schain最初發(fā)現(xiàn)ASD患者的血清5-HT升高[38]，近年來PET研究發(fā)現(xiàn)ASD中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT代謝及其受體也存在異常[39]，有證據(jù)表明，選擇性5-HT再攝取抑制劑有助于控制ASD患者的RRB癥狀[40]。GABA神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)通常介導(dǎo)抑制的調(diào)節(jié)，Mendez等[41]利用PET/MR對ASD成人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)杏仁核和伏隔核GABAAα5亞型受體水平低，進(jìn)一步提示ASD重要神經(jīng)回路的E/I失衡可能是其病理基礎(chǔ)。多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)涉及認(rèn)知、情感等多個(gè)過程。Fujino等[42]發(fā)現(xiàn)，高功能ASD成人顳葉皮層中多巴胺D1受體水平與更高的情緒感知能力相關(guān)，提示多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)可能涉及ASD患者社交認(rèn)知癥狀。另外，PET成像研究提示ASD腦葡萄糖代謝存在異常，在一定程度上反應(yīng)腦區(qū)活動的異常。Mitelman等[43]利用PET/MR發(fā)現(xiàn)ASD成人頂葉、額葉前運(yùn)動區(qū)、眼動區(qū)及杏仁核的葡萄糖代謝率均降低，而后扣帶回、枕葉皮層、海馬區(qū)的代謝率增加，表明ASD患者社交腦區(qū)的神經(jīng)活動異常。由于PET價(jià)格昂貴且存在輻射，目前ASD相關(guān)方面研究很少且樣本量小。但PET具有很高的分子靈敏度，可對中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)及葡萄糖代謝等進(jìn)行評估，具有進(jìn)一步探究ASD的分子機(jī)制及促進(jìn)藥物開發(fā)的巨大潛力，未來仍需開展大樣本量研究。

2.4 功能性近紅外光譜 fNIRS通過近紅外光譜測量腦皮層區(qū)域的血液動力學(xué)特性以探測神經(jīng)活動，其基本原理和fMRI相似，都是基于血氧水平依賴性(BOLD)。fNIRS具有便攜性、無噪音及約束性小的特點(diǎn)，在研究清醒狀態(tài)下嬰幼兒的腦功能具有獨(dú)特優(yōu)勢。fNIRS研究發(fā)現(xiàn)ASD在社交處理、認(rèn)知加工等過程中腦激活存在異常。在視覺社會刺激條件下，Braukmann等[44]及Lloyd-Fox等[45]均觀察到高風(fēng)險(xiǎn)ASD嬰兒的顳葉皮層激活減少，提示ASD社交行為異常的神經(jīng)基礎(chǔ)可能在嬰兒期就已出現(xiàn)。Zhu等[46]對一組6～11歲ASD進(jìn)行fNIRS研究，發(fā)現(xiàn)ASD在社交認(rèn)知任務(wù)中，前額葉皮層激活降低。執(zhí)行功能障礙在ASD的核心癥狀中起重要作用，執(zhí)行功能包括工作記憶及抑制控制兩個(gè)核心部分[47]。一項(xiàng)工作記憶任務(wù)的fNIRS研究表明，ASD在背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的激活異常[48]。Xiao等[49]發(fā)現(xiàn)高功能ASD兒童在抑制任務(wù)期間，右側(cè)前額葉皮層激活減少，表明額葉的激活異?？赡苁茿SD執(zhí)行功能障礙的機(jī)制之一。以上研究提示， ASD患者部分腦區(qū)的神經(jīng)活動異常，可能是社交處理、執(zhí)行功能等相應(yīng)功能障礙的潛在機(jī)制。雖然fNIRS的空間分辨率較fMRI低，但其可在開放的環(huán)境中進(jìn)行測量，且對頭部運(yùn)動耐受性相對較高，非常適合監(jiān)測嬰幼兒認(rèn)知加工等過程中的腦激活狀態(tài)，從而發(fā)現(xiàn)ASD早期的神經(jīng)活動改變。綜上，功能影像學(xué)通過多種角度測定ASD的腦功能狀態(tài)。fMRI、fNIRS均可測量ASD腦區(qū)激活或功能連接狀態(tài)，fMRI具有較高的空間分辨率，而fNIRS在研究ASD嬰幼兒方面具有巨大優(yōu)勢。MRS通過無創(chuàng)測量ASD腦內(nèi)多種代謝物，從而發(fā)現(xiàn)其代謝異常。PET對ASD腦中神經(jīng)遞質(zhì)、葡萄糖代謝進(jìn)行評估，從而探索其分子標(biāo)記物。

3 小結(jié)

神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用極大地拓展了我們對與ASD神經(jīng)機(jī)制的理解。如上所述，既往研究揭示了ASD腦結(jié)構(gòu)和腦功能的改變，這些改變可能是ASD核心癥狀的潛在機(jī)制。結(jié)構(gòu)性神經(jīng)影像研究發(fā)現(xiàn)，額葉、顳葉的結(jié)構(gòu)異?？赡苌婕癆SD的社交障礙，而紋狀體的異常與RRB有關(guān)。在功能性神經(jīng)影像學(xué)研究中，fMRI及fNIRS均發(fā)現(xiàn)ASD社會認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)的激活或功能連接的異常，另外，fMRI還發(fā)現(xiàn)紋狀體-皮層回路功能連接增強(qiáng)可能導(dǎo)致RRB癥狀的出現(xiàn)。MRS研究發(fā)現(xiàn)興奮/抑制神經(jīng)遞質(zhì)失衡可能是ASD多種癥狀的病理機(jī)制。PET研究報(bào)道ASD關(guān)鍵腦區(qū)的葡萄糖代謝降低，以及多種重要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)存在異常。

目前大多數(shù)影像學(xué)研究多采用結(jié)構(gòu)或功能的單一技術(shù)方法，但由于ASD疾病的復(fù)雜性，單一的技術(shù)具有一定的局限，未來需要聯(lián)合多種影像學(xué)技術(shù)手段對ASD進(jìn)行多模態(tài)研究，結(jié)合結(jié)構(gòu)和功能影像技術(shù)綜合探索其機(jī)制。另外，ASD疾病的影像學(xué)研究結(jié)果具有高度異質(zhì)性，表明該疾病很可能由不同的亞型組成，未來需要開展大樣本量、多中心的研究，利用多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)對ASD進(jìn)一步分類，為早期診斷與康復(fù)治療提供更有價(jià)值的醫(yī)學(xué)影像學(xué)依據(jù)。