阿加曲班聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中的療效和安全性的Meta分析

莊鳴陽 李全福 丁陽陽 陳益 蔣旭宏*

急性缺血性腦卒中（AIS）是全球第二大致死疾病［1-2］。在中國，卒中每年新發(fā)約240萬例，且還在持續(xù)增長，其中缺血性腦血管疾病占卒中的60%～80%［3］。其癥狀發(fā)作后3～4.5 h內(nèi)使用阿替普酶（r-tPA）進行靜脈溶栓治療是目前公認的治療AIS的有效方法［4-6］。阿加曲班（AGB）是一種選擇性直接凝血酶抑制劑［7］，可通過抑制局部缺血形成的凝血酶從而減少微血栓的形成，最終達到改善血流的目的［8］。研究報道，在溶栓基礎上聯(lián)合AGB治療可更有效清除AIS梗死病灶及周圍缺血半暗帶區(qū)域的微血栓，減輕腦缺血缺氧損傷程度［9］。本研究采用Meta分析方法研究AGB聯(lián)合r-tPA治療AIS的療效和安全性，為臨床用藥提供較新、更可靠的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫：Pubmed、the Cochrane Library、Embase、Web of science、中文數(shù)據(jù)庫為中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方（WanfangData）、維普（VIP）。英文檢索詞使用以下Mesh和自由術(shù)語的組合 ：Ischemic Stroke、brain ischemic、cerebral ischemia、AIS、ACI、argatroban。中文檢索詞為腦梗塞、中風、卒中、腦缺血、腦栓塞、腦血栓、腦栓子、阿加曲班、r-tPA。檢索時間截止至2021年4月1日。

1.2 文獻納入標準 （1）研究設計：隨機對照試驗（RCT）。（2）研究對象：急性缺血性腦卒中患者。（3）干預措施：對照組常規(guī)對癥治療（抗血小板聚集、調(diào)脂、改善循環(huán)等）基礎上予r-tPA治療，試驗組在對照組治療基礎上加用阿加曲班治療。r-tPA常規(guī)治療劑量為0.9 mg/（kg·d）最大劑量為90 mg靜脈滴注。其中10%在最初1 min內(nèi)推注，剩余量持續(xù)靜滴。阿加曲班常規(guī)劑量60 mg/d持續(xù)靜滴2d，第3～7天，10 mg/次，靜滴3 h，2次/d。（4）結(jié)局指標：治療后兩組總有效率、治療后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、改良Rankin量表（mRs）評分、Barthel指數(shù)（ADLBI）評分、血液流變學指標（血液黏度，紅細胞聚集指標）、C反應蛋白（CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平及各種出血的不良事件。

1.3 資料提取 由2名研究人員根據(jù)納入標準，獨立瀏覽文獻題目、摘要及全文，篩選文獻。資料提取采用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表，提取內(nèi)容包括：研究者和發(fā)表年份、隨機對照方法（隨機否、分配隱藏、盲法），年齡及性別，例數(shù)（試驗組/對照組）、病程（h）、疾病的干預措施、結(jié)局指標等。2位研究員獨立完成并交叉核對負責數(shù)據(jù)收集和分析。如遇分歧通過討論解決或交由其他專業(yè)人士協(xié)同判定。若數(shù)據(jù)缺失則通過與原文作者聯(lián)系獲取相關(guān)信息。

1.4 納入文獻的質(zhì)量評價 按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊的方法進行評價。評價指標主要包括隨機分配方式、分配隱藏、盲法等其它偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用ReviewManager5.3統(tǒng)計軟件。相對危險度（RR）和95%Cl作為計數(shù)資料的效應分析統(tǒng)計量，計量資料采用均數(shù)差（MD）或標準化均數(shù)差（SMD）及95%Cl為效應分析統(tǒng)計量。使用CochranQ檢驗（P＞0.1無異質(zhì)性，P＜0.1有異質(zhì)性）和I2檢驗（I2＜50%定義為低異質(zhì)性）評估異質(zhì)性。P＞0.1，I2＜50%時使用固定效應模型；當P＜0.1，I2＞50%，應用隨機效應模型。進行敏感性分析，通過依次逐項忽略研究，評估每個研究對總體結(jié)果的影響，尋找導致異質(zhì)性的可能原因。通過漏斗圖分析評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 在數(shù)據(jù)庫中初步搜索到643個相關(guān)研究。剔除110個重復研究后，剩下533個研究。排除案例和評論及通過標題和摘要篩選的505個研究后，得到可進行詳細評估的文章28篇。其中，有15篇因回顧性研究，隨機開放無對照試驗，陰性結(jié)果被進一步排除。最終納入了13篇。

2.2 納入文獻的基本特征及方法學質(zhì)量評價 13篇隨機對照研究［10-22］，包括1250例患者，常規(guī)治療加r-tpA聯(lián)合阿加曲班（試驗組）638例，常規(guī)治療加r-tpA治療（對照組）612例。研究的主要偏倚存在于研究設計中隨機分配方案、是否實施了分配隱藏及盲法方面。8項研究［10-13，16-19］采用隨機數(shù)字表法分組，5篇文獻［14-15，20-22］隨機分組方法未詳細描述。1篇文獻［22］描述了具體的分配隱藏及盲法，其余文獻均未描述，未有研究報告其他風險。

2.3 治療總有效率 8 個納入研究［10，12-13，17-21］提供了治療有效率，試驗組388例，對照組388例。異質(zhì)性檢驗提示無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.96，I2=0%），因此使用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組治療總有效率（93.5%）大于對照組治療有效率（77.6%），其合并效應量為 RR 1.21，95%CI（1.14，1.28）（見圖1）。對有效率進行漏斗圖分析，結(jié)果顯示對稱性一般，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚以及方法學質(zhì)量低下，部分陰性結(jié)果可能未發(fā)表（見圖2）。

圖1 有效率森林圖

圖2 有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

2.4 NIHSS評分 11項研究［10-20］報道了 NIHSS評分。異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明納入的研究具有中高度異質(zhì)性（P=0.009，I2=59%），排除一項研究［10］后，研究間的顯著異質(zhì)性降低（P=0.75，I2=0%），故選擇固定效應模型，與對照組比較，試驗組可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的 NIHSS 評分［（MD-1.72，95%CI（-1.92，-1.53），P＜0.001］，見圖3。納入各研究的散點基本均勻分布在倒漏斗圖里，提示其存在的發(fā)表偏倚可能性較小，見圖4。

圖3 NIHSS評分森林圖

圖4 NIHSS評分偏倚漏斗圖

2.5 BI指數(shù) 9項研究［10-18］報道了BI指數(shù)，納入的研究具有高度異質(zhì)性（P＜0.001，I2=98%），通過依次逐項忽略研究后，排除了3篇高度異質(zhì)性文獻［14，16-17］，其余研究間的異質(zhì)性顯著降低（P=0.38，I2=6%），故選擇固定效應模型，Meta分析結(jié)果顯示：與對照組相比，試驗組治療可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的生活質(zhì)量［SMD 1.32，95%CI（1.14，1.50），P＜0.001］，見圖5。

圖5 Barthel評分的森林圖

2.6 mRS評分 4 項研究［11，15-16，18］報道了mRS評分，異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明納入的研究為輕度異質(zhì)性（P=0.15，I2=43%），在可接受范圍內(nèi)，因此采用固定效應模型。Meta分析結(jié)果顯示：與對照組相比，試驗組可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的mRS評分［MD-1.71，95%CI（-1.95，-1.48），P＜0.001］，見圖6。

圖6 mRs評分森林圖

2.7 血液流變學指標 有 5 篇文獻［12-13，18-19，21］描述了全血黏度指標，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為（P=0.54，I2=0%），采用固定效應模型，Meta分析結(jié)果顯示：與對照組相比，試驗組可以顯著改善急性缺血性腦卒中患者的全血黏度［MD-0.48，95%CI（-0.56，-0.39），P＜0.001］，見圖7。共 4 項文獻［11，18-19，21］描述了紅細胞聚集指數(shù)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為（P=0.19，I2=37%），效應量為［MD-1.02，95%CI（-1.14，-0.89），P＜0.001］。提示與對照組相比，試驗組治療急性缺血性卒中可以顯著降低紅細胞聚集指數(shù)，見圖8。

圖8 紅細胞聚集指數(shù)森林圖

2.8 CRP 共 3 項文獻［10，13，16］描述了 CRP，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為（P=0.99，I2=0%），效應量為［MD=-3.78，95%CI（-4.27，-3.30），P＜0.001］。提示與對照組相比，試驗組治療急性缺血性卒中可以顯著降低炎癥指標CRP，見圖9。

圖9 CRP比較的森林圖

2.9 Hcy 共 4 項文獻［11，13，16，18］描述了 Hcy，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為（P=0.27，I2=23%），為輕度異質(zhì)性，效應量為（MD=-4.11，95%CI［-4.84，-3.38］，P＜0.001）。差異有統(tǒng)計學意義，提示與對照組相比，試驗組治療急性缺血性卒中可以降低Hcy指標，見圖10。

圖10 Hcy比較的森林圖

2.10 出血的不良事件 共 4項文獻［14，17，21-22］描述了不良事件，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為輕度異質(zhì)性（P=0.18，I2=39%），效應量為［RR=0.87，95%CI（0.52，1.46），P＞0.05］。提示試驗組與對照組治療急性缺血性卒中的出血性不良事件情況無差異，阿加曲班與r-tPA聯(lián)用是相對安全的。見圖11。

圖11 不良事件森林圖

3 討論

急性缺血性腦卒中目前已成為危害我國國民健康的主要原因之一，早期可通過實現(xiàn)血管再通并恢復損傷的腦組織血流供應，最終降低死亡率和致殘率［4］。r-tPA是第二代指南中建議使用的溶栓藥，能有效溶解梗塞血管中血栓從而達到疏通局部血管的目的［10］。張葉清等［23］研究證實超早期應用r-tPA，治療時間窗越短，早期療效越佳。有研究報道，r-tPA溶栓治療時，僅有20%～30%的患者能實現(xiàn)梗死血管的完全再通，＜60%的患者只能實現(xiàn)部分再通［24］，且至少有15%的患者因血管再閉塞而出現(xiàn)臨床惡化［25］。樓曉倩［26］研究顯示，336例患者均在時間窗內(nèi)，溶栓率17.6%。故由于AIS患者的疾病進展迅速且溶栓最佳時間有限，使r-tPA單獨應用后總體療效較差［27］。阿加曲班是一種低分子精氨酸衍生物，是短半衰期的合成制劑［28］。將阿加曲班與r-tPA一起使用可能會改善微循環(huán)中的回流情況，提高再通的速度和完整性，防止再次閉塞，從而減少梗塞程度。

本資料結(jié)果表明，阿加曲班聯(lián)合r-tPA靜脈溶栓治療的有效率、NIHSS評分、BI指數(shù)及mRs評分均優(yōu)于r-tPA單獨治療，而出血不良事件的發(fā)生在兩組中差異無統(tǒng)計學意義。表明兩藥聯(lián)合治療相比于對照組可以顯著改善AIS患者神經(jīng)缺損癥狀和日?；顒幽芰?，而不增加癥狀性腦出血風險，具有較高的有效性和安全性，這為溶栓后用藥盲區(qū)的溶栓患者治療提供用藥參考。本資料中，兩藥聯(lián)合治療后血液流變學、Hcy及CRP的改善情況明顯優(yōu)于對照組。這可能是因為阿加曲班可通過高選擇性競爭凝血酶催化結(jié)合位點，抑制凝血過程中蛋氨酸的代謝和Hcy與血小板黏附，聚集過程，從而有效改善患者血液流變學指標［11］。當患者機體因血小板聚集，血栓形成而引起的機體炎癥反應時，阿加曲班可以降低CRP，減少腦血管炎癥損害并使其更快地從多通道恢復，從而提高患者的治療效果。