復(fù)方利多卡因肋間神經(jīng)阻滯聯(lián)合全身鎮(zhèn)痛在肋骨骨折中的作用

牛曉光 仝燁峰 韓向真

（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 1 胸外科,河北 石家莊 050000;2 麻醉科;3 河北醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院骨科)）

肋骨骨折由于失血量較多，且相當(dāng)一部分患者伴有全身炎性反應(yīng)綜合征，易發(fā)生多器官損傷，對鎮(zhèn)痛藥物的應(yīng)用要求較高〔1，2〕。理想的鎮(zhèn)痛藥物除了達(dá)到必要的鎮(zhèn)痛效果以外，還應(yīng)維持血流動(dòng)力學(xué)與血氧代謝的穩(wěn)定性。常用的全麻誘導(dǎo)和維持鎮(zhèn)痛藥物瑞芬太尼雖然有較好的鎮(zhèn)痛效果，但用量較大時(shí)對循環(huán)系統(tǒng)有抑制作用，有可能引發(fā)心肺損傷或院內(nèi)感染〔3〕。肋間神經(jīng)阻滯通過干擾神經(jīng)組織軸突膜上離子通道來阻止神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，從而起到迅速、精準(zhǔn)鎮(zhèn)痛的效果〔4〕。研究指出肋間神經(jīng)阻滯聯(lián)合全麻可減少瑞芬太尼用量，對改善循環(huán)抑制帶來的器官損傷有積極作用〔5，6〕。本研究觀察肋間神經(jīng)阻滯聯(lián)合全身鎮(zhèn)痛對肋骨骨折大鼠模型心肺功能是否有改善作用，并從循環(huán)功能和炎性反應(yīng)的角度分析其作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 健康清潔（SPF）級SD 大鼠80 只，雌雄各半，7～8 月齡，體重（240±20）g，購自蘇州大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心〔許可證號:SCXK（蘇）2018-0014〕。

1.2 主要儀器與試劑 小型動(dòng)物撞擊裝置（自制）；小動(dòng)物呼吸機(jī)（日本Olympus 公司）；小動(dòng)物生命體征監(jiān)護(hù)儀和微量輸液泵（上海玉研科學(xué)儀器有限公司）；血?dú)夥治鰞x（美國Beckman 公司）；全自動(dòng)放射免疫分析儀（上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司）；小動(dòng)物肺功能測試系統(tǒng)（美國DSI 公司）；小動(dòng)物心臟超聲掃描儀（加拿大Visual Sonics 公司）；鹽酸戊巴比妥鈉（北鴻運(yùn)隆生物科技有限公司）；鹽酸瑞芬太尼（日本洋森藥業(yè)有限公司）；鹽酸利多卡因（上海朝暉藥業(yè)有限公司）；B 型利鈉肽（BNP）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1β 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 模型制備方法 將所有大鼠按照體重由低到高編號，隨機(jī)分為4 組，每組20 只。對照組正常飼養(yǎng)，模型組、全身鎮(zhèn)痛組及聯(lián)合鎮(zhèn)痛組采用自制小型動(dòng)物撞擊裝置制備肋骨骨折模型。撞擊器速度和重量均可調(diào)節(jié)，在實(shí)驗(yàn)前先行預(yù)實(shí)驗(yàn)確立最佳撞擊條件，以1～2 根肋骨骨折，點(diǎn)狀出血，出血面積≤20%，且無肺組織結(jié)構(gòu)明顯破壞為最佳條件。主要實(shí)驗(yàn)步驟:采用3.0%戊巴比妥鈉麻醉大鼠，腹腔注射30 mg/kg，麻醉成功后，大鼠平臥于固定臺，以右側(cè)第3、4 肋骨為撞擊中心，予以300 g×1.50 cm2的靜態(tài)撞擊1 次。撞擊后尾靜脈留置輸液針，單籠飼養(yǎng)，自由飲食，常規(guī)予以慶大霉素預(yù)防感染。剔除死亡鼠，每組隨機(jī)抽取3 只開胸，觀察肋骨骨折和臟器損傷情況是否符合預(yù)期。

1.3.2 各組大鼠的干預(yù)方法 在大鼠蘇醒的第1天，全身鎮(zhèn)痛組與聯(lián)合鎮(zhèn)痛組連接小動(dòng)物呼吸機(jī)和生命體征監(jiān)護(hù)儀，予以異丙酚聯(lián)合瑞芬太尼全憑靜脈麻醉，進(jìn)行手術(shù)清創(chuàng)和骨折復(fù)位。全身鎮(zhèn)痛組在手術(shù)過程中泵注瑞芬太尼10 μg/（kg· min）維持鎮(zhèn)痛。聯(lián)合鎮(zhèn)痛組在全憑靜脈麻醉前加用復(fù)方利多卡因肋間神經(jīng)阻滯，肋間阻滯方法:選取第3～8 肋間神經(jīng)根腋中線作為穿刺點(diǎn)，超聲探頭引導(dǎo)下進(jìn)針，在每個(gè)肋間神經(jīng)根處注射濃度0.8%鹽酸利多卡因0.4 ml。手術(shù)過程中監(jiān)測大鼠心率、血壓、中心動(dòng)脈壓等基本生命體征。手術(shù)后慶大霉素預(yù)防感染。

1.3.3 基本生理監(jiān)測和心肺功能測定方法 分別于模型制備前（基線值）、術(shù)前和術(shù)后記錄實(shí)時(shí)心率、呼吸頻率、平均動(dòng)脈壓（MAP）。手術(shù)后，采用小動(dòng)物肺功能測試系統(tǒng)測定肺功能指標(biāo):吸氣阻力和肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性；采用超聲心動(dòng)圖檢測大鼠心功能指標(biāo):左室收縮末壓（LVESP）、左室舒張末壓（LVEDP）及左心室內(nèi)壓最大上升/下降速率（±dp/dtmax）。

1.3.4 血液取樣和指標(biāo)測定方法 心肺功能測試完畢，首先開腹，取下腔主動(dòng)脈血，分裝為兩管。管A 分離血漿，采用考馬斯亮藍(lán)法測定血漿蛋白濃度，采用ELISA 測定心肌功能標(biāo)志物BNP 水平。管B用于血?dú)夥治?，采用血?dú)夥治鰞x測定動(dòng)脈氧分壓（PO2）、動(dòng)脈二氧化碳分壓（PCO2）和pH。

1.3.5 肺泡灌洗液取樣和指標(biāo)測定方法 開腹后開胸，暴露氣管和肺臟，結(jié)扎右主支氣管，采用10 ml生理鹽水灌洗左肺肺泡，收集肺泡灌洗液5 ml，所得肺泡灌洗液分為兩部分，一部分采用考馬斯亮藍(lán)法測定支氣管肺泡灌洗液中蛋白濃度，計(jì)算肺通透指數(shù)（LPI），LPI=管肺泡灌洗液蛋白濃度/血漿蛋白濃度。另一部分采用ELISA 測定炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β 的含量。獲得肺泡灌洗液后摘取心臟和肺臟，稱重，計(jì)算肺臟系數(shù)和心臟系數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 軟件進(jìn)行單因素方差分析、LSD-t檢驗(yàn)、SNK-q檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 各組基本生命體征 重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示時(shí)間與組別對大鼠的心率均有影響，且兩者之間無交互作用（F時(shí)間=5.334，P時(shí)間=0.011；F組別=6.730，P組別=0.001；F時(shí)間×組別=2.624，P時(shí)間×組別=0.469）；時(shí)間與組別對大鼠的MAP 均無影響，且兩者無交互作用（F時(shí)間=1.873，P時(shí)間=0.322；F組別=0.113，P組別=0.900；F時(shí)間×組別=0.468，P時(shí)間×組別=0.990）；時(shí)間與組別對大鼠的呼吸頻率均有影響，且兩者有交互作用（F時(shí)間=22.610，P時(shí)間＜0.001；F組別=35.260，P組別＜0.001；F時(shí)間×組別=12.591，P時(shí)間×組別＜0.001）。各組心率、MAP 及呼吸頻率基線值，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)前，模型組、全身鎮(zhèn)痛組及聯(lián)合鎮(zhèn)痛組心率和呼吸頻率均明顯高于對照組（P＜0.05）；術(shù)后，全身鎮(zhèn)痛組和聯(lián)合鎮(zhèn)痛組的心率和呼吸頻率均明顯低于模型組，且聯(lián)合鎮(zhèn)痛組低于全身鎮(zhèn)痛組（均P＜0.05）；模型組、全身鎮(zhèn)痛組及聯(lián)合鎮(zhèn)痛組術(shù)前、術(shù)后心率和呼吸頻率均明顯高于本組基線值（均P＜0.05）；全身鎮(zhèn)痛組和聯(lián)合鎮(zhèn)痛組術(shù)后心率和呼吸頻率均明顯高于本組術(shù)前（均P＜0.05）。見表1。

表1 各組不同時(shí)間點(diǎn)基本生命體征比較()

表1 各組不同時(shí)間點(diǎn)基本生命體征比較()

與同時(shí)間點(diǎn)對照組比較:1）P＜0.05，與同時(shí)間點(diǎn)模型組比較:2）P＜0.05；與本組基線值比較:3）P＜0.05，與本組術(shù)前比較:4）P＜0.05

2.2 各組術(shù)后心肺功能指標(biāo)水平比較 與對照組比較，模型組肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性、LVESP、±dp/dtmax 顯著降低，LVEDP 顯著升高（均P＜0.05）。與模型組比較，全身鎮(zhèn)痛組和聯(lián)合鎮(zhèn)痛組肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性、LVESP、±dp/dtmax 顯著升高，且聯(lián)合鎮(zhèn)痛組顯著高于全身鎮(zhèn)痛組；LVEDP 顯著降低，且聯(lián)合鎮(zhèn)痛組顯著低于全身鎮(zhèn)痛組（均P＜0.05）。見表2。

表2 各組術(shù)后心肺功能指標(biāo)水平比較()

表2 各組術(shù)后心肺功能指標(biāo)水平比較()

與對照組比較:1）P＜0.05；與模型組比較:2）P＜0.05，與全身鎮(zhèn)痛組比較:3）P＜0.05；下表同

2.3 各組術(shù)后臟器系數(shù)和血清BNP 水平比較 與對照組比較，模型組心臟指數(shù)、肺臟指數(shù)及BNP 水平均顯著升高（均P＜0.05）。與模型組比較，全身鎮(zhèn)痛組和聯(lián)合鎮(zhèn)痛組肺臟指數(shù)和BNP 水平均顯著降低，且聯(lián)合鎮(zhèn)痛組顯著低于全身鎮(zhèn)痛組（均P＜0.05）。見表3。

表3 各組術(shù)后臟器系數(shù)和血清BNP 水平比較()

表3 各組術(shù)后臟器系數(shù)和血清BNP 水平比較()

2.4 各組術(shù)后血?dú)夥治鲋笜?biāo)水平比較 與對照組比較，其余3 組PaO2顯著降低（P＜0.05）。見表4。

2.5 各組術(shù)后LPI 和肺泡灌洗液炎性因子水平比較 與對照組比較，其余3 組LPI、TNF-α、IL-6 和IL-1β 水平均顯著升高（均P＜0.05）。與模型組比較，全身鎮(zhèn)痛組和聯(lián)合鎮(zhèn)痛組LPI、TNF-α、IL-6、IL-1β 均顯著降低，且聯(lián)合鎮(zhèn)痛組顯著低于全身鎮(zhèn)痛組（均P＜0.05）。見表4。

表4 各組術(shù)后血?dú)夥治鲋笜?biāo)、LPI 和肺泡灌洗液炎性因子水平比較

3 討論

在嚴(yán)重創(chuàng)傷后，疼痛的發(fā)生會(huì)引起機(jī)體一系列應(yīng)激反應(yīng)，使中樞與外周神經(jīng)敏感性增加，以提高機(jī)體的應(yīng)激能力，但嚴(yán)重疼痛同時(shí)也促進(jìn)了炎性機(jī)制釋放，可能引發(fā)炎性損傷，不利于傷情恢復(fù)。超前鎮(zhèn)痛的理念認(rèn)為，在疼痛發(fā)生前采取相應(yīng)的措施可阻斷傷害性信號傳導(dǎo)，利于減少炎性因子釋放，維持患者生命體征的穩(wěn)定性〔7〕。肋間肌神經(jīng)阻滯可阻斷傷害刺激向中樞傳導(dǎo)，是超前鎮(zhèn)痛的一種有效手段，有操作方便、療效確切且無明顯不良反應(yīng)等優(yōu)勢。既往研究發(fā)現(xiàn)老年患者術(shù)后自控鎮(zhèn)痛舒芬太尼用量較大，有引發(fā)呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)，而使用肋間神經(jīng)阻滯超前鎮(zhèn)痛，可有效降低舒芬太尼用量，減少術(shù)后胸肺并發(fā)癥〔8〕。本研究從循環(huán)功能和炎性反應(yīng)的角度分析肋間神經(jīng)阻滯對肋骨骨折的作用。

撞擊傷的致傷原理包括慣性作用、剝落效應(yīng)和內(nèi)爆效應(yīng)，除了直接機(jī)械力產(chǎn)生的損傷，還有實(shí)質(zhì)性損傷產(chǎn)生后機(jī)體應(yīng)激信號引發(fā)的一系列化學(xué)性損傷。肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性與肺功能息息相關(guān)，肋骨骨折多伴隨不等程度的肺部挫傷、出血或血腫，肺臟系數(shù)也證實(shí)了這一點(diǎn)，肋骨損傷后，大鼠的肺臟系數(shù)有所增加，正是由于肺臟血腫所致。而BNP、LVESP、LVEDP、±dp/dtmax 是經(jīng)典心功能和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，其水平變化一方面是由于撞擊傷的內(nèi)爆效應(yīng)對心臟組織產(chǎn)生了實(shí)質(zhì)性損傷；另一方面，撞擊傷產(chǎn)生后出血較多，也會(huì)影響血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性和心肌泵血功能。本研究從側(cè)面反映了使用肋間肌神經(jīng)阻滯超前鎮(zhèn)痛利于維持血流動(dòng)力血的穩(wěn)定性和心肺功能。

既往研究指出胸部創(chuàng)傷所致肋骨骨折大鼠模型的PO2、PCO2和pH 會(huì)有不同程度的降低〔9〕；也有研究認(rèn)為阻滯麻醉超前鎮(zhèn)痛對胸部創(chuàng)傷患者的動(dòng)脈血?dú)?，尤其是血氧飽和度有改善效果?0〕。在肋骨骨折中，除了心肺功能外，繼發(fā)性炎性反應(yīng)誘發(fā)的全身炎性反應(yīng)綜合征和多器官衰竭是另一個(gè)棘手問題。既往研究指出，多種炎癥細(xì)胞和炎性介質(zhì)參與了創(chuàng)傷應(yīng)激所致的肺部炎癥反應(yīng)，最終引發(fā)肺泡通透性改變，肺泡溶解和肺不張，同時(shí)伴隨著炎性浸潤和大量炎性因子的產(chǎn)生〔11，12〕。TNF-α、IL-6 和IL-1β 均為對應(yīng)激反應(yīng)較為敏感的炎性因子，在病原菌感染、外部創(chuàng)傷及各種類型疼痛發(fā)生時(shí)均可能發(fā)生較大程度的變化〔13～15〕。本研究證實(shí)肋間肌神經(jīng)阻滯超前鎮(zhèn)痛對降低肺泡炎癥有積極作用。