血清和肽素在急性心肌梗死預(yù)后評估中的應(yīng)用價(jià)值

陳灣灣 姚朱華 李衛(wèi)華 賀王偉 陳慶福 李津

（1 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院干部保健一科,福建 廈門 361000;2 天津市人民醫(yī)院心內(nèi)科;3 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科）

急性心肌梗死（AMI）是在全世界范圍內(nèi)有較高發(fā)病率和死亡率的危急重癥，早期診斷及有效的再灌注治療能及時(shí)減少梗死面積，顯著改善患者的生存率和臨床預(yù)后〔1〕。血清和肽素（copeptin）是急性應(yīng)激狀態(tài)下由下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌的一種生物學(xué)標(biāo)志物，在AMI 發(fā)生時(shí)可即刻升高〔2〕，一系列研究〔3，4〕已表明copeptin 在AMI 患者的早期診斷中有一定的應(yīng)用價(jià)值，而在AMI 近期預(yù)后評估方面的研究報(bào)道尚少。本文將探討不同冠心病類型copeptin 水平之間的差異及其與冠脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性，并評估單獨(dú)檢測copeptin 及聯(lián)合NT-proBNP檢測時(shí)在預(yù)測主要不良心血管事件（MACE）的應(yīng)用價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017 年3～9 月廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的AMI 患者共148 例，其中急性ST 段抬高型心肌梗死75 例（STEMI 組），急性非ST 段抬高型心肌梗死73 例（NSTEMI 組）；將同期住院治療的穩(wěn)定性冠心病（SCAD）患者70例作為對照組。所有AMI 患者符合指南中〔5〕的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除嚴(yán)重肝腎功能不全、腫瘤、肺心病、腦卒中、血管等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者，排除主動脈夾層、有心臟手術(shù)史及慢性心功能不全者。本研究已通過醫(yī)院倫理審批。

1.2 治療方案 所有AMI 患者入院后即給予負(fù)荷量抗血小板藥物治療（阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg 口服），后以阿司匹林100 mg，1 次/d、替格瑞洛90 mg，2 次/d 口服維持，根據(jù)病情給予硝酸酯類、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）等藥物治療。STEMI組均于發(fā)病12 h 內(nèi)行直接經(jīng)皮冠狀勸脈介入（PCI）治療，NSTEMI 組經(jīng)過雙聯(lián)抗血小板、抗凝、抗缺血、他汀類等藥物治療后行擇期PCI，如藥物治療無效，則根據(jù)危險(xiǎn)因素分層進(jìn)行無創(chuàng)檢查與評估或早期介入治療〔5〕（Ⅰ，A）。PCI 術(shù)中應(yīng)用常規(guī)劑量的普通肝素，術(shù)中和（或）術(shù)后根據(jù)病情（如緊急情況、存在無復(fù)流證據(jù)或發(fā)生血栓并發(fā)癥時(shí)）給予血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑替羅非班氯化鈉注射液抗凝治療，術(shù)后予依諾肝素鈉0.4 ml，每12 h 皮下注射1 次，應(yīng)用5～7 d。SCAD 患者則以優(yōu)化藥物治療為主，如藥物治療難以控制心絞痛發(fā)作，且無創(chuàng)檢查結(jié)果提示心肌缺血面積較大的高?；颊?，對于冠脈病變適合做PCI 者則予行冠脈支架植入術(shù)治療。

1.3 觀察和評價(jià)指標(biāo) ①收集入選患者的一般臨床資料，測定相關(guān)生化指標(biāo)包括血常規(guī)、肝腎功能、血脂、凝血四項(xiàng)、空腹血糖、心肌酶、NT-proBNP 等。所有入組患者于發(fā)病24 h 內(nèi)采集血清copeptin 標(biāo)本，離心編碼后放置于-80℃冰箱，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法進(jìn)行濃度檢測。②通過計(jì)算機(jī)輔助冠脈造影定量測量系統(tǒng)（QCA）測定冠脈病變部位、支數(shù)及狹窄程度，根據(jù)冠脈血管圖像分段的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對每支血管的狹窄程度進(jìn)行定量分析計(jì)算出冠脈Gensini 積分，采用TIMI 血流分級進(jìn)行冠脈血流評價(jià)，所有冠脈造影及介入治療均由兩名以上經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管內(nèi)科介入醫(yī)師實(shí)施操作及結(jié)果判讀。③所有入選AMI 患者隨訪6 個(gè)月，觀察MACE 的發(fā)生情況，包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、心律失常、心力衰竭及靶血管再次血運(yùn)重建。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0 軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，秩和檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。變量與預(yù)后相關(guān)分析采用單因素和多因素Cox 回歸模型。繪制copeptin、NT-proBNP 預(yù)測MACE 的受試者工作特征（ROC）曲線。

2 結(jié)果

2.1 3 組基線特征比較 3 組三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、纖維蛋白原（FIB）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、N 端腦利鈉肽前體（NTproBNP）水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 3 組基線資料比較()

表1 3 組基線資料比較()

體重指數(shù)（BMI）、心率（HR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、總膽固醇（TC）、血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）

2.2 3 組及不同冠脈病變血清copeptin 水平比較 STEMI 組血清copeptin 水平明顯高于NSTEMI 組〔（712.58±125.43）vs（654.78±86.02）pg/ml，P＜0.01〕，NSTEMI 組明顯高于對照組〔（430.39 ±83.16）pg/ml，P＜0.01〕。根據(jù)冠脈造影檢查結(jié)果將所有患者按不同病變支數(shù)分為單支病變組、雙支病變組、3 支病變組及左主干（LM）病變組。按Gensini積分高低將其分為＜20 分，20～40 分，＞40 分3 個(gè)不同等級，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清copeptin、NT-proBNP 水平均隨冠脈病變支數(shù)及Gensini 積分的增加而增加，3 支病變組血清copeptin、NT-proBNP 水平明顯高于單支和雙支病變組，雙支病變組明顯高于單支病變組（均P＜0.05）。LM 病變組血清copeptin、NT-proBNP水平均明顯高于其他3 組（P＜0.05），見表2，表3。

表2 不同冠脈病變支數(shù)血清copeptin 及NT-proBNP水平比較(,pg/ml)

表2 不同冠脈病變支數(shù)血清copeptin 及NT-proBNP水平比較(,pg/ml)

與單支病變組比較:1）P ＜0.05；與雙支病變組比較比較:2）P ＜0.05；與3 支病變組比較:3）P＜0.05

表3 不同Gensini 積分分級血清copeptin、NT-proBNP 水平(,pg/ml)

表3 不同Gensini 積分分級血清copeptin、NT-proBNP 水平(,pg/ml)

與＜20 分組相比:1）P＜0.05；與20～40 分組相比:2）P＜0.05

2.3 隨訪結(jié)果 AMI 患者平均隨訪6 個(gè)月，共計(jì)發(fā)生MACE 事件37 例（包括住院期間）。失訪13 例（8.78%）。心源性死亡3 例（2.03%），非致死性心肌梗 死4 例（2.70%），梗死后 心絞痛20 例（13.51%），心律失常12 例（8.11%），心力衰竭8例（5.41%），靶病變再次血運(yùn)重建5 例（3.38%）。

2.4 Cox 回歸分析與MACE 相關(guān)的危險(xiǎn)因素 以是否發(fā)生MACE 為因變量，以年齡、性別、糖尿病、copeptin、NT-proBNP、TG、LDL-C、hs-CRP、血清胱抑素（Cys）C、心肌肌鈣蛋白（cTN）T、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、Gensini 積分為自變量，進(jìn)行Cox 多因素回歸分析，得出年齡、糖尿病、copeptin、NT-proBNP、cTNT、CysC、Gensini 積分是MACE 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，LVEF 是其保護(hù)因素。見表4。

表4 Cox 回歸分析與MACE 相關(guān)的危險(xiǎn)因素

2.5 血清copeptin、NT-proBNP 判斷MACE 事件ROC 曲線分析 根據(jù)隨訪期間急性心肌梗死患者發(fā)生的MACE 例數(shù)，繪制copeptin、NT-proBNP 預(yù)測MACE 的ROC 曲線。copeptin 和NT-proBNP ROC曲線下面積（AUC）分別為0.765、0.748，均P=0.000。由于二者的面積均處于0.7～0.9，表示其預(yù)測價(jià)值中等。copeptin、NT-proBNP 的95%CI分別為0.742～0.856、0.731～0.842，此兩個(gè)CI因?yàn)橛兴丿B，故認(rèn)為兩者ROC 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但當(dāng)聯(lián)合copeptin 和NT-proBNP 檢測時(shí)，對MACE 的預(yù)測準(zhǔn)確度均比單獨(dú)檢測copeptin 或NTproBNP 對MACE 的預(yù)測準(zhǔn)確度高〔AUC=0.771（0.756～0.939）、0.804（0.745～0.926），P=0.022、0.037〕，見圖1。

圖1 copeptin 和NT-proBNP 預(yù)測MACE 的ROC 曲線

3 討論

和肽素是精氨酸加壓素（AVP）前體分子C 末端的部分活性片段，由于其高穩(wěn)定性、易保存易檢測等優(yōu)點(diǎn)，近年來已作為多種急性疾病潛在的一種預(yù)后生物標(biāo)志物。目前研究表明，和肽素是多種心血管疾病的預(yù)后標(biāo)志物〔6～8〕，在急性冠脈綜合征、心衰、主動脈夾層、肺動脈高壓等疾病的預(yù)后判斷中存在著一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。有研究發(fā)現(xiàn)，高水平和肽素是AMI 患者臨床預(yù)后差的有效預(yù)警，且與心肌梗死后缺血性心力衰竭的發(fā)生有關(guān)〔9，10〕。

本研究結(jié)果說明冠脈病變程度越復(fù)雜，copeptin水平越高，提示copeptin 水平可在一定程度上判斷冠脈病變嚴(yán)重程度。而且通過冠脈造影計(jì)算出的Gensini 積分也發(fā)現(xiàn)Gensini 積分越高，其copeptin 水平也越高。相關(guān)研究分析結(jié)果亦表明，copeptin 水平與Gensini 積分均呈正相關(guān)，這與國內(nèi)相關(guān)研究〔11～13〕結(jié)果一致。

copeptin 屬于一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，可在一定程度上反映血流動力學(xué)及心臟功能的異常，故可以推測其可能與AMI 后發(fā)生的不良事件及臨床預(yù)后相關(guān)〔14〕。LAMP 研究〔15〕是評估copeptin 預(yù)后價(jià)值的第一項(xiàng)重大研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，死亡或因心力衰竭再住院患者的copeptin 水平較幸存者顯著升高，根據(jù)ROC 曲線顯示結(jié)合copeptin 與NT-proBNP 測定所產(chǎn)生的AUC 均比單獨(dú)測定NT-proBNP 或copeptin所產(chǎn)生的區(qū)域面積大，說明二者聯(lián)合評估預(yù)后的預(yù)測價(jià)值更大。本研究結(jié)果提示copeptin 對AMI 患者的臨床預(yù)后有一定的預(yù)測價(jià)值，而當(dāng)聯(lián)合NT-proBNP 檢測時(shí)的預(yù)測價(jià)值更高。一項(xiàng)前瞻性單中心研究〔16〕也表明，copeptin 可以預(yù)測心肌梗死的不良預(yù)后，并且基于此，美國國家臨床生化學(xué)會將copeptin列為心臟標(biāo)志物中最有潛質(zhì)的一種。而LAMPⅡ研究〔17〕是確定copeptin 在NSTEMI 患者中具有預(yù)后價(jià)值的第一項(xiàng)主要研究，其研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)copeptin水平是預(yù)測死亡率的一個(gè)顯著的獨(dú)立預(yù)測因子。Reinstadler 等〔18〕發(fā)現(xiàn)，copeptin 水平與梗死面積，LVEF 和不良重塑顯著相關(guān)，copeptin 對AMI 患者的預(yù)后不良有一定的預(yù)測價(jià)值。

綜上，血清copeptin 水平在AMI 早期即升高，且其升高水平與冠脈病變嚴(yán)重程度及患者的臨床預(yù)后具有顯著相關(guān)性。聯(lián)合測定copeptin、NT-proBNP 對于早期評估患者的病情及預(yù)后有重要的臨床價(jià)值，不僅可以作為臨床篩查高危患者一種生物學(xué)標(biāo)志物，也能夠輔助臨床醫(yī)生用于評價(jià)冠脈病變的嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后〔13〕。在常規(guī)檢測心肌酶學(xué)、肌鈣蛋白、NT-proBNP 等指標(biāo)的同時(shí)加測copeptin 濃度，有助于提高AMI 患者的早期診斷率和預(yù)后評估價(jià)值，以期最終降低AMI 的發(fā)病率和病死率。