丁苯酞注射液治療急性進展性腦梗死病人的臨床療效及機制研究

王建宇，張莉，高倩，崔永健，魏琰

急性進展性腦梗死（APCI）屬于缺血性腦卒中，病人于發(fā)病后的6 h至7 d內，雖經(jīng)治療但神經(jīng)功能缺損及相關臨床癥狀仍出現(xiàn)持續(xù)的進行性加重［1-2］。APCI為腦梗死所致臨床死亡的首位誘因［3］。APCI的發(fā)病率占腦梗死的30%左右。近年來我國APCI的發(fā)病率出現(xiàn)逐年升高［4-5］。目前，APCI尚無特效療法與藥物，臨床治療主要采用改善腦水腫、保護腦組織、溶栓、抗血小板聚集、抗凝降纖、清除氧自由基、抗炎性應激反應等手段進行治療［6］。丁苯酞軟膠囊為我國自主研發(fā)的第三個國家一類藥物，具有增強腦部血供、改善神經(jīng)功能缺損的明確功效，其注射液劑型更適用于APCI的治療。本研究以明確其應用效果，分析其主要作用機制?，F(xiàn)將詳細情況總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取衡水市人民醫(yī)院2018年1月至2019年6月收治的120例APCI病人納入本研究，全部病人采用隨機數(shù)字表法劃分為傳統(tǒng)組與丁苯酞組，每組60例。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 病例選取標準診斷標準：依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南》2014版標準診斷［7］。納入標準：①符合以上診斷標準，經(jīng)本院頭顱計算機斷層掃描技術（CT）、核磁共振（MRI）等醫(yī)學影像學檢查確診為APCI的病人；②首發(fā)急性腦梗死病人；③發(fā)病后72 h內神經(jīng)功能缺損呈進行性加重；④了解本研究內容后病人或其近親屬同意參與，且簽署知情文件。排除標準：①既往有相關病史；②并發(fā)腦出血或有腦出血史；③肝、腎等臟器嚴重功能不全；④合并有血液疾病、免疫功能異常；⑤有惡性腫瘤、出血性疾病史；⑥外科手術、重大創(chuàng)傷后14 d內，其他心腦血管不良事件急性期，感染性疾病急性期的病人；⑦入組前1個月內有抗凝、抗血小板聚集類藥物應用史的病人；⑧對于本研究應用的藥物有過敏史的病人。

1.3 治療方法

1.3.1傳統(tǒng)組給予基礎治療包括：水電解質平衡、酸堿平衡、神經(jīng)營養(yǎng)、支持、腦細胞保護等常規(guī)治療，給予控制血壓、血糖、調節(jié)血脂等對癥治療。在此基礎上給予巴曲酶注射液（長春雷允上藥業(yè)有限公司生產，批號H20030295），初始劑量為10 BU，與0.9%氯化鈉注射液250 mL混勻，靜脈滴注1 h以上，每48小時1次；第2次、3次用藥劑量為5 BU，用藥方法與首次相同；共給藥3次。

1.3.2丁苯酞組給予基礎治療與對癥治療，治療內容與傳統(tǒng)組完全一致；同時給予巴曲酶注射液用藥方法、用量等均與傳統(tǒng)組完全一致。在此基礎上給予丁苯酞注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司生產，批號H20100041）100 mL，靜脈滴注50 min以上，2次∕日，連續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標

1.4.1具體指標用藥后14 d，評估臨床療效；觀察用藥前后兩組病人神經(jīng)功能缺損情況，凝血指標：D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）、同型半胱氨酸（Hcy）、炎性因子［超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）］、神經(jīng)蛋白因子［S100蛋白（S100B）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）］表達水平的變化情況及統(tǒng)計治療期間不良反應發(fā)生率。

1.4.2臨床療效評估標準依據(jù)全國第四屆腦血管病學術會議制定的《腦卒中病人臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準（1995）及各類腦血管疾病診斷要點》中之相關標準評估［8］。具體標準：用藥后神經(jīng)功能缺損程度評分無持續(xù)進展且降低幅度≥91%為臨床治愈，無持續(xù)進展且降低幅度為46%～＜91%為顯效，無持續(xù)進展且降低幅度為18%～＜46%為有效，無持續(xù)進展且降低幅度為＜18%或有持續(xù)進展為無效；總有效為排除無效病例后的病例總數(shù)。神經(jīng)功能缺損程度根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）標準評估，得分與神經(jīng)功能缺損程度呈正比［9］。

1.4.3生化指標檢測分別于用藥前、治療14 d后（用藥后），采集空腹肘靜脈血樣6 mL，其中3 mL滴加抗凝，置于離心機內，按3 500 r∕min速度處理10 min，分別采得血漿、血清。依據(jù)免疫比濁法測定血漿中DD水平、FIB水平，Hcy、S100B、MBP、NSE、hs-CRP、TNF-α、IL-8均按免疫酶聯(lián)吸附（ELISA）法檢測。

1.5 統(tǒng)計學方法使用SPSS 21.0軟件分析。等級型數(shù)據(jù)予以秩和檢驗，計數(shù)型數(shù)據(jù)予以Pearson、連續(xù)校正、Fisher確切概率法分析，均按例（%）表述；計量型數(shù)據(jù)組內對比予以配對t檢驗，組間對比予以獨立t檢驗，±s描述。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料對比兩組病人一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 急性進展性腦梗死120例一般資料比較

2.2 臨床療效丁苯酞組總有效率為90.00%，傳統(tǒng)組總有效率為70.00%，丁苯酞組臨床總有效率與整體療效水平均優(yōu)于傳統(tǒng)組（P＜0.05），見表2。

表2 急性進展性腦梗死120例臨床療效評估比較∕例（%）

2.3 凝血指標與Hcy表達水平用藥前兩組病人D-D、FIB、Hcy水平均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；用藥后，兩組病人D-D、FIB、Hcy水平均較組內用藥前改善，且丁苯酞組均優(yōu)于傳統(tǒng)組，均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 急性進展性腦梗死120例凝血指標與Hcy表達水平對比∕±s

表3 急性進展性腦梗死120例凝血指標與Hcy表達水平對比∕±s

注：D-D為D-二聚體，F(xiàn)IB為纖維蛋白原，Hcy為同型半胱氨酸。

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2.4 炎性因子表達水平用藥前兩組病人hs-CRP、TNF-α、IL-8水平均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；用藥后，兩組病人hs-CRP、TNF-α、IL-8水平均較組內用藥前改善，且丁苯酞組均優(yōu)于傳統(tǒng)組，均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 急性進展性腦梗死120例炎性因子表達水平對比∕±s

表4 急性進展性腦梗死120例炎性因子表達水平對比∕±s

注：hs-CRP為超敏C反應蛋白，TNF-α為腫瘤壞死因子-α，IL-8為白細胞介素-8。

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2.5 NIHSS評分與神經(jīng)蛋白因子表達水平用藥前兩組NIHSS評分與S100B、MBP、NSE水平均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；用藥后，兩組病人NIHSS評分與S100B、MBP、NSE水平均較組內用藥前改善，且丁苯酞組均優(yōu)于傳統(tǒng)組（P＜0.05），見表5。

表5 急性進展性腦梗死120例NIHSS評分與神經(jīng)蛋白因子表達水平對比∕±s

表5 急性進展性腦梗死120例NIHSS評分與神經(jīng)蛋白因子表達水平對比∕±s

注：NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，S100B為S100蛋白，MBP為髓鞘堿性蛋白，NSE為神經(jīng)元特異性烯醇化酶。

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2.6 不良反應傳統(tǒng)組治療期間2例病人出現(xiàn)皮下淤血、肝功能輕度異常1例、牙齦出血1例，不良反應發(fā)生率為6.67%（4∕60）；丁苯酞組治療期間2例病人出現(xiàn)皮下淤血、肝功能輕度異常2例、鼻血1例，不良反應發(fā)生率為8.33%（5∕60），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.10，P=0.752）。

3 討論

目前APCI尚無特效療效，盡早、綜合、多靶向治療為現(xiàn)階段APCI治療的主要原則。APCI的發(fā)生是在諸多機制共同作用下形成的，病人的高凝狀態(tài)、腦損傷誘發(fā)的炎癥應激反應、缺血缺氧形成的氧化應激反應等均在APCI的形成與病情進展過程中發(fā)揮重要的促進作用［9-10］。丁苯酞為我國自主研發(fā)的第三個國家一類新藥［11-12］。其具有改善腦組織與微循環(huán)血供、減輕腦細胞氧化損傷、縮小腦梗死病灶面積、改善腦代謝、保護線粒體以及促進神經(jīng)功能缺損恢復等功效。

為明確丁苯酞注射液治療APCI的作用機制，本研究中對全部病人用藥前后的凝血指標D-D、Hcy、炎性因子及神經(jīng)蛋白因子進行了檢測對比。D-D為交朕纖維蛋白的特異性降解物，其表達水平的增高標志著凝血及纖溶系統(tǒng)激活，可致血栓形成等風險升高［13-14］。FIB也稱為纖維素原，是血漿中的一項重要蛋白主要生物功效為凝固血液［15-16］。當FIB過高時可導致血液動力學改變，形成機體高凝狀態(tài)，導致或加重腦梗死。Hcy是人體內硫氨基酸的代謝中間產物，目前臨床上公認其為動脈粥樣硬化等心腦血管疾病形成與演進的一項獨立危險因素［17-18］。S100B是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種特異性蛋白，正常情況下人體的血液、尿液與腦脊液等機體循環(huán)中僅有極少表達，當發(fā)生急性腦梗死時，神經(jīng)細胞發(fā)生損傷后導致細胞內的S100B釋放入血。因其上述生物行為特征，其在血液中的表達水平可客觀反映APCI病人的神經(jīng)功能缺損程度。MBP為脊椎動物的中樞神經(jīng)少突細胞與周圍神經(jīng)系統(tǒng)雪旺細胞所合成的一種強堿性膜蛋白，內含諸多堿性氨基酸。APCI病人在病理改變作用下使MBP釋放入腦脊液、血液當中，因此其在血液中的表達水平可作為評估病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度的重要標志物，同時其表達水平對于評估APCI病人的預后水平亦具有重要意義。NSE是一種特有的酸性蛋白酶，屬于神經(jīng)元及神經(jīng)內分泌細胞。其表達水平可反映神經(jīng)內分泌狀態(tài)，不僅可作為評估APCI神經(jīng)功能缺損的標志物，同時亦為神經(jīng)內分泌腫瘤的一項特異性標志物。APCI在形成、發(fā)病的過程中，病人的顱內、外主要血管均存在有不同程度的粥樣硬化性損傷，發(fā)病時腦梗死區(qū)域的腦細胞、神經(jīng)細胞等均發(fā)生損傷，由此可誘發(fā)機體的炎癥應激反應，而這一過程則可促使血小板過度聚集等諸多反應，繼而導致病情加重。hs-CRP、TNF-α、IL-8均為臨床上應用廣泛的炎性因子，具有促進炎性反應程度的作用，同時其表達水平亦隨著炎性反應程度而升高，因此監(jiān)測其表達水平可正確評估APCI病人的炎性反應程度。

本研究表明，丁苯酞注射液應用于APCI臨床治療中具有提高臨床療效的明確功效。劉小軍等［19］研究結果與本研究結果相符。用藥后，兩組病人凝血指標、神經(jīng)功能蛋白因子、NIHSS評分及炎性因子水平均較組內用藥前降低，且丁苯酞組均優(yōu)于傳統(tǒng)組；提示，丁苯酞注射液主要通過減輕APCI病人高凝狀態(tài)、拮抗APCI導致的一系列炎性反應、改善病人神經(jīng)功能損傷及降低粥樣硬化風險等機制實現(xiàn)提升APCI臨床療效的作用。治療期間兩組病人的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，說明在常規(guī)治療的基礎上聯(lián)合應用丁苯酞對于APCI病人為安全用藥方案。

綜上所述，丁苯酞注射液應用于急性進展性腦梗死治療中，能夠通過減輕APCI病人高凝狀態(tài)、拮抗炎性反應、改善神經(jīng)功能損傷及降低粥樣硬化風險等機制實現(xiàn)提高臨床療效的作用，且不會增加不良反應發(fā)生風險，用藥安全可行。