宮頸癌靶向治療和免疫治療研究新進(jìn)展

陳楠楠 李 倩

(1 天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院血液移植科 天津 300308 2 天津市腫瘤醫(yī)院血液移植科 天津 300202)

隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展，女性的工作壓力顯著增大，再加上女性日常生活習(xí)慣發(fā)生改變，極易降低自身的抵抗能力以及免疫能力。威脅女性身體健康的惡性病變主要為乳腺癌、宮頸癌等，且這兩種疾病的發(fā)病幾率逐漸上升，不僅對(duì)女性的身心健康造成嚴(yán)重影響，還對(duì)女性的生命安全產(chǎn)生嚴(yán)重威脅，且該損害無(wú)法逆轉(zhuǎn)?，F(xiàn)階段，臨床為了改善女性的健康，降低疾病干擾，針對(duì)乳腺癌以及宮頸癌的研究不斷深入，且發(fā)現(xiàn)早期檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、診治，可有效控制病情發(fā)展，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。而兩癌篩查作為一種及時(shí)診斷、發(fā)現(xiàn)癌變的措施，其可以發(fā)現(xiàn)女性體內(nèi)存在的病變，并降低女性患病的幾率，為女性及時(shí)接受治療提供可靠的依據(jù)。

1 宮頸癌相關(guān)概述

朱爭(zhēng)艷等[1]認(rèn)為宮頸癌是全球女性常見的三個(gè)腫瘤之一，其該病的死亡率與發(fā)病率呈直線上升的趨勢(shì)，且HrHPV是女性發(fā)生感染的關(guān)鍵因素。近年來，宮頸癌的發(fā)病率呈持續(xù)遞增的趨勢(shì)，其發(fā)病人群主要以中老年婦女為主，宮頸癌疾病發(fā)生較為迅速，且疾病發(fā)展比較急，發(fā)生之后患者會(huì)出現(xiàn)多種不同的癥狀，且患者癥狀并不存在顯著的特異性。醫(yī)生對(duì)早期患者進(jìn)行診斷的時(shí)候，無(wú)法根據(jù)患者的體征以及癥狀進(jìn)行診斷，極易發(fā)生誤診、漏診等情況，導(dǎo)致患者措施最佳的治療時(shí)間，提升后期的治療難度。因此，臨床需要及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行治療，改善患者的病情，降低治療難度，為患者制定合理的干預(yù)方案，大幅度提升患者的預(yù)后效果。

宮頸癌主要致病原為人乳頭瘤病毒，此種病毒能夠誘發(fā)人體皮膚黏膜內(nèi)的鱗狀上皮出現(xiàn)增生、繁殖的情況，是婦科疾病中最常見的一種惡性腫瘤。發(fā)病年齡常在中年以上，但一些育齡婦女發(fā)病率也相對(duì)較高，近年來的發(fā)病人群逐漸呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)。此類患者在疾病早期并沒有顯著的病癥，使得疾病沒有辦法被早期的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而與最佳治療時(shí)機(jī)失之交臂。隨著疾病的不斷發(fā)展與惡化，患者會(huì)有不同癥狀表現(xiàn)，例如，不規(guī)則性陰道流液、接觸性出血、輸尿管梗阻以及尿急尿頻等各類癥狀。

劉佳蘭等[2]認(rèn)為HPV屬于一種雙鏈閉環(huán)的小DNA病毒，其具有特異性較強(qiáng)的嗜上皮性，且當(dāng)前鑒定出的多種類型可以分為高危型與低危型。宮頸癌疾病在病變的早期一般為宮頸上皮病變存在非浸潤(rùn)性只有宮頸癌與原位癌兩種表現(xiàn)形式，誘發(fā)此疾病的因素為高危型人乳頭瘤病毒感染，患病年齡段一般為25歲至35歲的中年和青年女性。若是患者沒有及時(shí)入院就診，亦或是就診不得當(dāng)病情的延誤，會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展為宮頸癌。相關(guān)研究結(jié)果顯示，我國(guó)過去幾年內(nèi)出現(xiàn)浸潤(rùn)性宮頸癌患者的發(fā)病幾率顯著下降，且由于宮頸癌患者的篩選程序?qū)颊呔哂休^大得影響，其具有的一定的臨床治療診斷價(jià)值。李明秀[3]等認(rèn)為臨床治療宮頸癌患者具有十分重要的意義，且對(duì)患者的預(yù)后具有十分重要的作用?，F(xiàn)階段，隨著宮頸細(xì)胞學(xué)以及臨床病毒學(xué)的篩選方法不斷增加，宮頸癌以及宮頸癌的診斷以及治療。并且高級(jí)別宮頸鱗狀上皮作為浸潤(rùn)癌變之一，其是宮頸癌患者發(fā)生發(fā)展的必然階段，需及時(shí)對(duì)患者實(shí)施檢查，進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行合理的判斷，有助于阻斷患者的癌癥發(fā)展。尉洋[4]等認(rèn)為早期宮頸癌患者需接受手術(shù)治療，但隨著患者病情發(fā)展以及存術(shù)后存在高危因素的患者，其治療爭(zhēng)議較多。

何立群[5]等認(rèn)為，隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，需及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行檢查，明確宮頸癌患者的篩查工作。宮頸癌篩查的年齡主要為30歲或者以上的女性內(nèi)，其是當(dāng)前接受宮頸癌篩查的主要人群，但這一人群內(nèi)并不包括年齡低于25歲的患者。若女性想要減少檢查的次數(shù)，則最好在35-45歲內(nèi)接受檢查。當(dāng)年齡超過50歲的女性，其每5年接受1次檢查最為合理。在各方面條件允許的情況下，則女性可以在25-49歲的時(shí)候，可以每間隔3年進(jìn)行1次檢查。并且，任何年齡的女性都不推薦其每年接受1次檢查。若患者接受前兩次檢查的宮頸涂片顯示為陰性，則65歲以上女性無(wú)需在接受檢查。由于癌癥發(fā)展均是從癌前病變逐漸發(fā)展所致，所以只有在疾病徹底轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y之前，對(duì)其進(jìn)行合理的治療干預(yù)，才能有效阻止患者出現(xiàn)癌癥病變。隨著當(dāng)今醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，早期發(fā)現(xiàn)癌癥具有較高的可行性，尤其是當(dāng)今醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的醫(yī)學(xué)技術(shù)能夠幫助患者進(jìn)行健康檢查，早期發(fā)現(xiàn)癌前病變，早診斷，早治療，促使患者早日恢復(fù)健康。

2 宮頸癌靶向治療進(jìn)展

李靜[6]等認(rèn)為隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，惡性腫瘤的基因研究逐漸深入，對(duì)患者實(shí)施靶向治療的內(nèi)容較多，故需明確相關(guān)治療。癌細(xì)胞生長(zhǎng)有賴于對(duì)一系列促癌信號(hào)通道的刺激,而靶向治療則通過抑制在這些通道中重要的膜接受器及重要胞內(nèi)蛋白質(zhì)如絡(luò)氨酸激酶等而起到控制癌細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化以及引起癌細(xì)胞凋亡的效果。近年來,癌癥分子分型作為科研熱點(diǎn),不但提高了人類對(duì)癌癥發(fā)生機(jī)理的生物學(xué)認(rèn)識(shí),為臨床診斷帶來了潛在的靶點(diǎn),而且能夠引導(dǎo)癌癥的診斷和防治。根據(jù)腫瘤分子特征的體液檢查,有著高敏感度、中等特異性和非侵襲性的優(yōu)點(diǎn),而引起了普遍重視。通過對(duì)一百二十一例宮頸癌病人和健康群體中的血漿樣品進(jìn)行外切體miR?NA檢測(cè)表明Let-7d-3p與miR-30d-5p在二組群體中的表現(xiàn)存在著明顯不同,因此有望作為對(duì)宮頸癌以及上皮內(nèi)瘤變的非侵襲性檢測(cè)或診斷生物標(biāo)志物。通過生物薈萃分析,表明人血漿中的HPV c DNA可以用作宮頸癌檢測(cè)的生物標(biāo)記,。腫瘤基因圖譜(The CAncer Genome AtLAs,TC?GA)計(jì)劃除對(duì)一百九十二例原發(fā)性宮頸癌病人實(shí)施了全外顯子測(cè)序,并采用了MutSig2CV算法,識(shí)別出了十四個(gè)顯著致突變基因組ID1a、NFE2l2、 HLA-B、喀斯特景觀和MAPK一等九個(gè)基因組外,還重新確定了五項(xiàng)致突變基因組。此外,樣本的總突變率也和APOBEC的總突變率有關(guān),表明了它在人類宮頸癌發(fā)病過程中產(chǎn)生的主要影響,并可能具有潛在的診斷與防治價(jià)值。相關(guān)研究成果,指出了體細(xì)胞突變、癌基因表達(dá)和HPV基因的整合在宮頸癌發(fā)生中的關(guān)鍵性意義,為靶向治療技術(shù)在宮頸癌中的廣泛應(yīng)用及其對(duì)靶向人群的選取奠定了理論基礎(chǔ)。

3 宮頸癌免疫治療進(jìn)展

蘇雅婷[7]等認(rèn)為宮頸癌是常見的女性病變，需明確患者的檢查，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)免疫表達(dá)，對(duì)患者是有效的免疫干預(yù)。免疫系統(tǒng)在HPV所誘導(dǎo)的致癌過程中起到了關(guān)鍵性角色,少部分生存的癌癥細(xì)菌因自身抗體功能降低,從而規(guī)避了免疫學(xué)程序的消除功能而步入了第二階段-穩(wěn)定階段,此階段癌癥細(xì)菌仍遭受免疫學(xué)程序的消除壓迫,而無(wú)法過量繁殖。吳繼超[8]等認(rèn)為宮頸癌與多種因素存在密切的聯(lián)系，而干擾素作為治療藥物之一，其可以活化患者的免疫細(xì)胞，其屬于免疫治療。當(dāng)腫瘤基因突變積累到一定程度時(shí),此種均衡狀態(tài)遭到了破壞,隨即步入逃逸發(fā)展階段,并形成了一些惡性表型。所以,癌癥免疫治療的關(guān)鍵問題就在于重塑產(chǎn)生持續(xù)而高效的抗癌免疫學(xué)反應(yīng)機(jī)理,其中包含免疫學(xué)檢測(cè)點(diǎn)控制劑、診斷性病毒疫苗、癌癥浸潤(rùn)T細(xì)胞療法等,而這三個(gè)療法手段在對(duì)宮頸癌的診斷上都具有不同的影響機(jī)理和優(yōu)缺點(diǎn)。胡水平[9]等認(rèn)為根據(jù)患者實(shí)際情況，明確組織病理學(xué)參數(shù)后，可以為患者選擇合理的手術(shù)治療，以此保留患者的生育能力。但是，對(duì)于部分無(wú)需生育的患者，其可以接受全切除術(shù)，并在術(shù)后接受免疫治療。

秦偉[10]等認(rèn)為放射治療是無(wú)法接受手術(shù)治療患者的主要措施，但患者極易出現(xiàn)腸道變化，還需積極探索全新的治療措施。若是疾病進(jìn)展到中期和晚期，患者臨床表現(xiàn)一般為陰道流液、流血等癥狀。在對(duì)此時(shí)期患者治療中應(yīng)用手術(shù)治療方式的效果不夠理想，而單一的放射治療方式并不能夠?qū)?rùn)性病變的進(jìn)展進(jìn)行控制，治療的敏感性會(huì)明顯降低。這種治療方式可使得患者生存率提升，對(duì)腫瘤細(xì)胞繁殖與增殖加以抑制。加之，宮頸癌早期沒有典型和特異性的癥狀，所以大多數(shù)患者處于疾病早期，并沒有發(fā)現(xiàn)此疾病伴隨著疾病不斷的惡化與發(fā)展，患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，入院接受診斷與治療很可能為時(shí)已晚。隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，此疾病得到了較好的控制，但放療方式治療沒有辦法對(duì)照射區(qū)域之外存在的浸潤(rùn)性病變進(jìn)行控制，而且病灶中就有許多氧細(xì)胞使得放療敏感度顯著減少。所以，此種治療方式可將流體縮小減少病灶中氧細(xì)胞比例，但是敏感度不佳時(shí)的治療效果不夠理想，而將放射治療方式和化學(xué)治療方式互補(bǔ)運(yùn)用。不但會(huì)提升治療效果，又會(huì)減少治療后不良風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)的概率，且并不會(huì)延長(zhǎng)治療時(shí)長(zhǎng)。

免疫檢測(cè)地點(diǎn)通常是在免疫學(xué)中起到抑制作用的小分子,常用的檢測(cè)點(diǎn)位還有PD-1、CTLA-4等。目前，已于許多癌癥中顯示出抗癌活力。醫(yī)療性疫情通過將多種類型的癌癥抗體,如癌癥細(xì)菌、惡性腫瘤相關(guān)多肽以及表現(xiàn)為癌癥特異性抗體的基因等輸入病人機(jī)體產(chǎn)生,進(jìn)而激發(fā)細(xì)胞毒性T細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)特異性殺傷癌癥細(xì)菌的功效。雖然醫(yī)療性疫情具備高免疫原性的優(yōu)點(diǎn),能形成強(qiáng)大且持續(xù)的體液免疫力和細(xì)胞免疫力,但是同時(shí)也面臨著部分亟待改進(jìn)的問題,如對(duì)患者存在潛在的風(fēng)險(xiǎn),即使特別針對(duì)免疫力問題嚴(yán)重的患者亦是如此,以及在通過同一載體重復(fù)處理后對(duì)人類機(jī)體所形成的免疫學(xué)反映也將減少等。范典[11]等認(rèn)為在宮頸癌中,受HPV病毒感染的宿主巨噬細(xì)胞可持續(xù)性表現(xiàn)出病毒蛋白E6、E7,因此可以作為宮頸癌診斷性疫情的理想抗體。但在許多診斷性疫情中,活載疫苗卻因?yàn)槠涓叩拿庖咴远艿綇V泛重視。副產(chǎn)單核因子的李斯特菌(Lm)是一類革蘭陰性菌,其可逃避溶酶體的切割效應(yīng)。

4 結(jié)束語(yǔ)

綜上，臨床認(rèn)為HPV是導(dǎo)致女性出現(xiàn)宮頸癌變的關(guān)鍵因素。當(dāng)前，經(jīng)過諸多學(xué)者的深入研究，發(fā)現(xiàn)120多種HPV病毒，且大部分病毒屬于低危型病毒，并不會(huì)導(dǎo)致女性宮頸病變轉(zhuǎn)變?yōu)閷m頸癌。而其中存在的35種與人體生殖道感染存在密切的聯(lián)系，大約每5個(gè)女性內(nèi)就會(huì)有4個(gè)在某一階段感染HPV。因此，對(duì)患者實(shí)施治療的措施，以此保證患者的治療效果。同時(shí)，醫(yī)生還需根據(jù)患者的實(shí)際情況，為患者選擇合適的干預(yù)措施，以此保證最終的干預(yù)效果。