補氣活血化瘀藥調(diào)控Th1/Th2通路干預結(jié)直腸癌術(shù)后的研究進展

張曉雙，陳希琦，李 軒，王柯藝，白 楊，周永坤

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，僅次于胃癌和食管癌。好發(fā)于中老年男性，早期多無特異性癥狀，后期則有大便性狀以及排便習慣改變等癥狀[1]。清代祁坤《外科大成·論痔漏》說：“鎖肛痔，肛門內(nèi)外如竹節(jié)鎖緊，形如海蜇，里急后重，便糞細而帶扁，時流臭水，此無治法?！逼涿枋雠c直腸惡性腫瘤相似。而《諸病源候論·積聚病渚候》說：“諸臟受邪，初未能成積聚，留滯不去，乃成積聚”，從其病因病機總結(jié)直腸腫瘤系為邪氣內(nèi)蘊，日久積聚而成[2]。目前，直腸癌的治療的主要手段仍然是手術(shù)切除，輔以放化療的綜合治療方案。但其存在一些無法克服的缺陷[3]，如：術(shù)后感染、吻合口瘺、吻合口狹窄、腸粘連、放射性損傷、化療不良反應等，嚴重影響患者的術(shù)后預后及生活質(zhì)量。Th細胞作為T細胞的輔助細胞，可以分泌細胞因子從而調(diào)控免疫方向的傾斜[4]。其中Th1（包括IL-2、IFN-γ、TNF等）方向介導細胞免疫，而Th2（IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等）方向介導體液免疫，當Th1/Th2在體內(nèi)處于動態(tài)平衡狀態(tài)時，人體的免疫系統(tǒng)則處于相對平衡狀態(tài)。一旦病原菌入侵，Th1/Th2則發(fā)生傾斜[5]。近年來中醫(yī)藥在腫瘤輔助治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，通過中藥的應用，調(diào)控Th1/Th2的相對平衡，維持機體的免疫水平，從而解決腫瘤術(shù)后并發(fā)感染、復發(fā)、轉(zhuǎn)移及放化療的不良反應等相關問題成為新的研究方向[6-7]。

1 腫瘤宿主體內(nèi)的Th1/Th2狀態(tài)

根據(jù)患者體內(nèi)Th1/Th2狀態(tài)的不同，我們可以在結(jié)直腸治療過程中動態(tài)觀察，調(diào)整治療方案，且能指導術(shù)后恢復及防止復發(fā)。Wang 等[8]從不同證型的128例結(jié)直腸癌患者分析腸癌各期患者免疫功能、血流變學以及預后評估之間的差異，并選取53例健康人作為對照，發(fā)現(xiàn)與健康人比較，虛證、實證、虛實夾雜證三種不同證型腸癌患者CD+3、CD+4、NK細胞及 CD+4/CD+8、Th1/Th2、Tc1/Tc2比值降低，CD+8、全血粘度、血漿黏度、紅細胞壓積、血沉升高。且三個證型中實證CD3+、CD4+、NK細胞及CD+4/CD+8、Th1/Th2、Tc1/Tc2比值最高，CD+8最低，虛證則相反。趙海霖等[9]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌患者CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+指標低于正常人，且CD8+水平明顯升高，細胞免疫功能受抑制。同時直腸癌患者CD4+細胞釋放的白細胞介素-2（IL-2）、γ-干擾素降低（IFN-γ），血清中可溶性IL-2受體明顯升高，促使其活性減少，導致免疫監(jiān)視功能受損。夏吉凱等[10]在對219例行結(jié)直腸癌根治術(shù)患者進行分析研究中發(fā)現(xiàn)，CD4+在癌組織、癌旁組織、正常組織中呈遞減趨勢，CD8+T 在腫瘤組織中含量最高也提示機體對結(jié)直腸癌組織產(chǎn)生了免疫應答現(xiàn)象。根據(jù)其表達，可以檢測結(jié)直腸癌患者腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移情況。在中醫(yī)藥治療下調(diào)控相關通路達到降低腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移的幾率。

2 Th1/Th2與腫瘤免疫

通過調(diào)控影響Th1/Th2相關因素的表達進而使其在腫瘤發(fā)展過程中發(fā)揮免疫學效應，在腫瘤的預防及治療中發(fā)揮重大作用。1999年，Oka[11]就發(fā)現(xiàn)與正常小鼠相比，荷瘤小鼠IL-2、IFN-γ的產(chǎn)生受到抑制，而IL-4、IL-10的產(chǎn)生增加。給荷瘤小鼠注射Z-100(10 mg/kg)，可使Th1/Th2細胞反應的平衡從Th2占優(yōu)勢狀態(tài)恢復到正常狀態(tài)。證實Z-100可通過激活巨噬細胞、上調(diào)巨噬細胞產(chǎn)生IL-12和上調(diào)CD4+T細胞產(chǎn)生IFN-γ，恢復荷瘤小鼠Th1/Th2細胞對正常Th1/Th2細胞應答的平衡。Hewitt等[12]通過設計一種新的瘤內(nèi)IL-12mRNA療法，以促進局部IL-12腫瘤的產(chǎn)生，同時減輕全身影響。試驗通過MIL-12mRNA的抗腫瘤活性與Th1腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)化相關研究，且觀察在體外腫瘤切片培養(yǎng)中，人IL-12mRNA(MEDI1191)誘導劑量依賴的IL-12產(chǎn)生，下游干擾素γ表達和Th1基因表達。因此得到證實瘤內(nèi)注射IL-12mRNA可促進Th1-TME轉(zhuǎn)化，增強抗腫瘤免疫功能。Alrafas等[13]發(fā)現(xiàn)在偶氮甲烷和右旋糖酐硫酸鈉結(jié)直腸癌小鼠模型中，白藜蘆醇可增加抗炎CD4+、FOXP3+和CD4+、IL-10+細胞，降低致炎Th1和Th17細胞，抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展，白藜蘆醇處理的CRC小鼠的糞便轉(zhuǎn)移和丁酸鹽補充導致了疾病的減輕和炎性T細胞反應的抑制。何燕珠等[14]選取70例結(jié)直腸癌圍手術(shù)期患者,按圍術(shù)期用藥方法不同分為觀察組與對照組,各35例，發(fā)現(xiàn)當歸補血湯對結(jié)直腸癌圍手術(shù)期間腸道菌群分布有較好的調(diào)節(jié)作用，患者IgA、IgM、IgG 及CD4+/CD8+ 等免疫功能指標水平均高于對照組，證實當歸補血湯有利于提高患者腸道免疫功能，術(shù)后創(chuàng)傷性炎癥反應及感染幾率降低。

3 補氣活血、化瘀法調(diào)控Th1/Th2預防術(shù)后并發(fā)癥

結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生，其根本病機為正虛邪盛，治法多在補氣活血、化瘀解毒。扶正祛邪即為根本大法。加之術(shù)后體虛，受刀針所傷，治療更應注重補氣化瘀。而Th1/Th2的相對穩(wěn)定狀態(tài)，則能反應機體免疫功能。李柱等[15]臨床觀察212例結(jié)直腸癌手術(shù)患者降鈣素原、C-反應蛋白及Th1/Th2比值預測結(jié)直腸癌術(shù)后患者吻合口瘺發(fā)生有較高的相關性，術(shù)后吻合口瘺發(fā)生時，C-反應蛋白顯著增高，且Th2細胞升高，表明機體存在炎癥反應，免疫功能受影響，因此，觀察Th1/Th2的比值在吻合口瘺早期有預測作用。蔣海濤等[16]認為T淋巴細胞為機體免疫和腫瘤免疫監(jiān)視的重要效應器，脾虛為結(jié)直腸癌發(fā)生的重要原因，健脾益氣方應用于結(jié)直腸癌圍手術(shù)期治療組CD4+水平及CD4+ /CD8+值明顯高于對照組，提示應用健脾益氣方藥能明顯改善患者細胞免疫功能，維持機體免疫狀態(tài)平衡，術(shù)后腹脹發(fā)生率降低，縮短胃腸功能恢復時間，降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。楊吉勇等[17]認為，化療對于人體免疫的抑制使得機體對于抗腫瘤藥物治療的耐受性下降，進一步增加感染或并發(fā)癥發(fā)生的幾率，對此應用康艾注射液提高患者免疫力，減少并發(fā)癥的發(fā)生。其中黃芪多糖、人參皂苷以及苦參堿能有效地抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞分化，促進其凋亡，逆轉(zhuǎn)耐藥性的功效。

4 補氣活血、化瘀解毒法調(diào)控Th1/Th2預防腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移

腫瘤的復發(fā)與轉(zhuǎn)移，多由機體免疫下降，腫瘤細胞迅速增殖，自身調(diào)節(jié)功能降低導致，因此，最大限度的殺滅癌細胞，提高免疫力，恢復機體自我調(diào)節(jié)能力為治療目標。譚靜等[18]通過艾灸荷瘤大鼠中脘、關元、足三里（雙）、脾俞（雙）、胃俞（雙），艾條灸之，補益氣血、活血化瘀功效，荷瘤大鼠接受艾灸后體內(nèi)Th1、Th2類細胞因子表達，證實艾灸能明顯上調(diào)瘤組織內(nèi)Th1類細胞因子TNF-α、INF-γ的表達，同時減少Th2類細胞因子IL-6、IL-22的表達，從而達到抑制腫瘤生長，減少轉(zhuǎn)移的作用。楊麗麗等[19]應用復方苦參注射液聯(lián)合FOLFOX4方案，治療晚期結(jié)直腸癌腫瘤患者。觀察聯(lián)合化療后，患者Th1/Th2變化及炎癥反映情況，證實復方苦參注射液參與治療患者Th1類因子增多明顯，Th2類因子減少，從而提升機體免疫應答，提升抗腫瘤效果。Lv等[20]發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯加減和抗小鼠PD-1聯(lián)合治療顯著增加了外周血和腫瘤組織中CD8+ T細胞的比例，且聯(lián)合治療能下調(diào)PD-1并增加IL-2水平，CD4 + T細胞比例有低于對照組的趨勢，證實了聯(lián)合治療可通過抑制抑制性檢查點有效恢復T細胞功能，可有效抑制腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移。程卓等[21]通過研究石見穿多糖對于H22荷瘤小鼠免疫的調(diào)節(jié)作用發(fā)現(xiàn)，石見穿多糖可以增加小鼠外周血單核細胞、脾臟及淋巴結(jié)中CD8+T細胞比例并能提高CD8+細胞與NK細胞在腫瘤組織中的數(shù)量，CD4+T細胞分泌免疫促進因子IFN-γ和IL-2的量增加,而分泌免疫抑制因子IL-4和IL-10的量減少。

5 補氣活血、化瘀解毒法調(diào)控Th1/Th2緩解放化療不良反應

手術(shù)為治療結(jié)直腸癌的首選治療方案，但部分患者由于錯失手術(shù)時機、基礎情況較差等眾多原因，未能選擇手術(shù)治療，而行放化療治療，或術(shù)后常規(guī)行放化療治療，但放化療不良反應較重導致部分患者周期中斷，因此，減少化療不良反應，中醫(yī)藥輔助治療發(fā)揮著重要作用。裴俊文等[22]通過72例胃癌患者的臨床觀察，補中益氣湯加減能提高胃癌患者免疫功能，Th1水平上升Th2水平下降，Th1/Th2失衡狀態(tài)得以改善，減輕化療不良反應，包括降低惡心嘔吐發(fā)生率及骨髓抑制程度等。毛竹君等[23]將84例行結(jié)腸癌根治術(shù)的患者隨機分為對照組和觀察組，每組42例，應用健脾益氣法配合FOLFOX方案在Th1/Th2免疫應答平衡方面效果顯著?？梢詼p輕癌因性疲乏及周圍神經(jīng)病變，且能很大程度上維持Th1/Th2免疫應答的平衡狀態(tài)，改善胃腸道功能，增強機體免疫力，緩解化療所引起的不適。王玉等[24]應用加味當歸補血湯改善化療患者免疫功能，降低骨髓抑制，減輕化療后不良反應，提高患者生活質(zhì)量。治療組應用加味當歸補血湯后，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于治療前和對照組治療后。云廣琴[25]通過結(jié)直腸癌術(shù)后患者應用復方藤梨根制劑（藤梨根、虎杖根、水楊梅等）聯(lián)合穴位按摩改善其癥狀及免疫功能的臨床研究，發(fā)現(xiàn)該制劑具有健脾補胃、活血化瘀、扶正祛邪等功效，對照組患者結(jié)腸癌術(shù)后應用復方藤梨根制劑，CD4+、IgA、IgG水平高于觀察組，CD8+水平低于觀察組。證實復方藤梨根制劑輔助化療可改善患者的臨床癥狀，提高患者免疫功能，改善機體營養(yǎng)狀態(tài)，有利于提高生活質(zhì)量。

6 展望

中醫(yī)學作為民族文化的瑰寶，千百年來造福于世代人民，中醫(yī)藥在腫瘤的治療，提高患者生活質(zhì)量[26-27]，甚至在防止復發(fā)、延長患者生存期上發(fā)揮著越來越重要的作用。中西醫(yī)結(jié)合不是指理論上的結(jié)合，而是在疾病的治療手段上結(jié)合，癌癥防治，道阻且長。