靜息態(tài)功能磁共振在CSVD認(rèn)知障礙中的研究進(jìn)展

高文鑫，劉華瓊，許 昌

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 放射科，山東 256600）

腦小血管病 （Cerebral Small Vessel Disease，CSVD）是指由于腦內(nèi)小動(dòng)脈及穿支動(dòng)脈硬化［1］導(dǎo)致臨床癥狀、影像學(xué)的綜合改變。CSVD的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要引起認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)及情緒變化［2］。CSVD 癥狀輕微，容易被臨床醫(yī)師忽視，在癥狀前階段通常形成輕度認(rèn)知障礙；在其晚期，CSVD常伴有神經(jīng)癥狀，特別是腔隙性缺血性中風(fēng)，以及從輕度認(rèn)知缺陷到血管性癡呆［3］。在癡呆病例中，血管源性因素約為20%，僅次于阿爾茲海默病。既往研究［4］表明，CSVD患者認(rèn)知功能下降主要表現(xiàn)在執(zhí)行能力的下降，通常無(wú)記憶功能的損害。CSVD病理進(jìn)程以卒中［5］、癡呆為終末事件，早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)能有效延緩認(rèn)知障礙的進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，甚至延長(zhǎng)壽命。

常規(guī)MRI檢查成為診斷CSVD的常用手段，檢測(cè)病變區(qū)發(fā)生病理改變后腦組織信號(hào)的改變，其影像學(xué)表現(xiàn)主要包括腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變、血管周?chē)g隙擴(kuò)大、腦微出血等腦結(jié)構(gòu)的改變［6］。靜息態(tài)功能磁共振（resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI），是在靜息狀態(tài)下依賴血氧水平信號(hào)的改變來(lái)反映神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)，反映了大腦生理狀態(tài)下的自發(fā)活動(dòng)，在檢測(cè)全腦或具體腦域功能活動(dòng)改變方面具有獨(dú)特的價(jià)值。

大腦網(wǎng)絡(luò)可以劃分為若干個(gè)腦區(qū)［7］，各個(gè)腦區(qū)功能不同，又互相連接，密切相關(guān)。很多研究表明，大腦的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知是一個(gè)完整的網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)連接功能的改變是CSVD患者發(fā)生認(rèn)知障礙的基礎(chǔ)［8］。本文就rs-fMRI的研究方法對(duì)CSVD患者進(jìn)行分析，探討CSVD認(rèn)知功能障礙可能的損傷機(jī)制。

1 功能連接

獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）是一項(xiàng)可以提取患者所有可識(shí)別網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析的早期技術(shù)，但I(xiàn)CA只能顯示網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，并不能體現(xiàn)體素之間的連接強(qiáng)度。目前，功能連接，特別是基于ROI的相關(guān)性分析是使用最多的分析方法，優(yōu)點(diǎn)是可以任意選取感興趣的區(qū)域作為種子點(diǎn)，分析全腦其他體素與種子點(diǎn)的相關(guān)性及關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。但是同時(shí)，它的缺點(diǎn)也暴露出來(lái)，選擇種子點(diǎn)不可避免存在主觀因素，會(huì)對(duì)結(jié)果造成偏差。

功能連接的下降可能是認(rèn)知障礙的發(fā)生基礎(chǔ)。在靜息狀態(tài)腦電圖的α波段，阿爾茨海默病患者的大腦連接能力會(huì)降低［9］，早在 2014 年，Yao 等（2014）［10］在對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙研究中發(fā)現(xiàn)，功能連接性下降主要發(fā)生在杏仁核和顳枕系統(tǒng)及默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（Default Mode Network，DMN）中包括的腦區(qū)之間。但在功能連接研究［11］中更是得出后扣帶回（posterior cingulate cortex，PCC）與其他腦區(qū)之間存在連接中斷及功能連通性的增加或降低，例如，不對(duì)稱(chēng)的后扣帶皮層-左側(cè)海馬，右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層和右側(cè)丘腦連接中斷；左額葉-頂葉皮層顯示出增加的連通性。

結(jié)構(gòu)連通性為功能連通性提供基礎(chǔ)，Sakh等（2014）［12］利用 ICA 識(shí)別 DMN 的結(jié)構(gòu)連接，然后將后扣帶皮層作為種子點(diǎn)，分析結(jié)構(gòu)連接與功能連接之間，結(jié)構(gòu)連接更強(qiáng)的節(jié)點(diǎn)對(duì)之間具有更強(qiáng)的功能連接。Liang 等（2012）［13］基于種子功能連通性研究還發(fā)現(xiàn)，在認(rèn)知功能患者的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（Execution Control Network，ECN）內(nèi)存在顯著的功能斷開(kāi)，并且頂葉內(nèi)溝與右額下回的連通性減少，與ECN內(nèi)左額區(qū)連通性增加。邊緣上回與額葉、頂葉等區(qū)域的連通性降低，與顯著性網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部分皮層下區(qū)域的連通性增加，這可能暗示輕度認(rèn)知障礙患者中存在損傷與補(bǔ)償共存的機(jī)制。Song 等（2021）［14］薈萃分析了涉及情感、注意力、情緒和認(rèn)知資源之間切換的顯著性網(wǎng)絡(luò)（Salience Network，SN）在輕度認(rèn)知障礙患者中受到顯著影響，SN中特定的功能改變和SN與其他網(wǎng)絡(luò)的相互作用也可能是輕度認(rèn)知障礙個(gè)體潛在的損失機(jī)制。

2 圖論

圖論的方法是從整體和分離的角度分析大腦病變?；趫D論的分析方法無(wú)需區(qū)域特定性的假設(shè)檢驗(yàn)，在CSVD中更避免了病變異質(zhì)性給組間分析帶來(lái)的困難，但目前多種腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)和邊的定義使圖論指標(biāo)的可靠性有待進(jìn)一步研究。在既往研究［15-16］中都強(qiáng)調(diào)了網(wǎng)絡(luò)中斷在CSVD認(rèn)知功能障礙中的重要作用，Boot等（2020）［17］利用圖論的方法，得出整體效率與認(rèn)知指數(shù)的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)，而特征路徑長(zhǎng)度與記憶的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)，二元局部效率顯示出與注意力和執(zhí)行功能的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)。結(jié)果表明，網(wǎng)絡(luò)效率測(cè)量，即全局效率和局部效率，在CSVD認(rèn)知下降的成因中起關(guān)鍵作用。

Zhu 等（2020）［18］根據(jù)圖論的方法研究了腦白質(zhì)疏松癥患者功能性腦連接與拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的關(guān)系，全腦網(wǎng)絡(luò)中存在小而高效的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)-“small world”-小世界，路徑的長(zhǎng)度與信息在大腦區(qū)域間的傳遞速度有關(guān)，構(gòu)成了認(rèn)知加工的基礎(chǔ)。腦白質(zhì)疏松癥患者腦內(nèi)存在異常的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，存在潛在的建設(shè)重組［19］，絕對(duì)路徑長(zhǎng)度和標(biāo)準(zhǔn)化路徑長(zhǎng)度增加，降低了全局和局部的傳輸效率。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了與腦白質(zhì)疏松癥患者相關(guān)的斷開(kāi)網(wǎng)絡(luò)［18］，該網(wǎng)絡(luò)由連接不同大腦模塊和單個(gè)模塊的連接組成，推測(cè)這些網(wǎng)絡(luò)斷開(kāi)導(dǎo)致功能性腦連接體的紊亂，拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)失序，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

根據(jù)圖論的方法，Qin 等（2019）［20］還研究了丘腦腔隙與腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)相關(guān)性，指出有丘腦腔隙的CSVD患者整體效率降低，而特征路徑長(zhǎng)度增加，丘腦上的腔隙在介導(dǎo)CSVD患者神經(jīng)功能改變中起重要作用，且與輕度認(rèn)知功能損害相關(guān)。

3 低頻振幅

常用的功能分離主要為低頻振幅分析（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）和局域一致性（regional homogeneity，ReHo）。 ALFF 是每個(gè)體素BOLD信號(hào)中低頻信號(hào)的強(qiáng)度，反映大腦局部活動(dòng)的強(qiáng)度，ALFF值越高代表體素對(duì)應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)自發(fā)活動(dòng)越強(qiáng)烈，在認(rèn)知功能障礙的研究中應(yīng)用較多。

王蘇珊等（2021）［4］利用低頻振幅分析其與認(rèn)知功能損害的相關(guān)性，得出CSVD患者額葉與認(rèn)知功能的關(guān)系密切，額中回、額上回，尤其是眶部額中回、左眶部額上回的完整性與認(rèn)知功能下降相關(guān)。在神經(jīng)精神量表的檢查中，注意到CSVD患者主要在執(zhí)行能力、注意力、空間構(gòu)象方面存在認(rèn)知障礙。曹明明等（2018）［21］也提出，前額葉-皮質(zhì)下環(huán)路是信息加工處理的路線，額頂葉幾乎與腦內(nèi)所有高級(jí)認(rèn)知功能有關(guān)，因此額葉ALFF值降低導(dǎo)致執(zhí)行力、注意力等認(rèn)知功能下降。

Feng 等（2021）［22］研究指出，CSVD 組右側(cè)島葉、殼核和左側(cè)楔前葉的ALFF值顯著升高。Kokubo等（2015）［23］研究得出孤立的殼核出血可引起無(wú)行為癥狀的中度額葉功能障礙，額葉更是與認(rèn)知功能的關(guān)系密切。因此，島葉和殼核都與認(rèn)知和執(zhí)行功能密切相關(guān)。而楔前葉可能與更高級(jí)的認(rèn)知功能有關(guān)，如情景記憶、注意力改變等［24］。同時(shí)Feng等（2021）［22］也指出右側(cè)中央前回和中央后回的 fALFF值降低，表明軀體感覺(jué)網(wǎng)絡(luò)的完整性受到損害。樊響等（2018）［25］研究指出，海馬旁回、邊緣系統(tǒng)的左側(cè)島葉的ALFF值降低，可能與認(rèn)知功能下降相關(guān)。

4 局域一致性

ReHo測(cè)量的是某個(gè)體素與周?chē)w素時(shí)間信號(hào)的一致性，ReHo值越高說(shuō)明局部體素與相鄰體素的一致性越好，但不代表局部腦區(qū)神經(jīng)自發(fā)活動(dòng)越顯著。

左側(cè)楔前葉、梭形回、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和額上回的ReHo值增加［22］，與ALFF分析方法得出結(jié)論基本一致。在血管源性認(rèn)知障礙的研究中［26］，ReHo值增加的腦區(qū)在左側(cè)顳上回、右側(cè)額葉、左側(cè)額葉和左側(cè)額下回。顳葉和枕葉是參與大腦皮層下回路的重要腦區(qū)，血管源性認(rèn)知障礙患者存在認(rèn)知障礙，即自發(fā)腦活動(dòng)異常增加。同時(shí)，ReHo值在左側(cè)顳葉、枕葉和左側(cè)顳中回降低，與 Chen 等（2016）［27］的研究結(jié)果一致，表明上述腦區(qū)的自發(fā)腦活動(dòng)減少，在一定程度上反映了患者的整體認(rèn)知障礙。

近期一項(xiàng)關(guān)于ReHo的研究［28］得出，小腦左后側(cè)的ReHo值越高，患者M(jìn)oCA評(píng)分越低，即ReHo與認(rèn)知功能呈顯著負(fù)相關(guān)；同時(shí)扣帶皮層中段的ReHo值與執(zhí)行功能指標(biāo)也呈負(fù)相關(guān)。在沒(méi)有評(píng)估小腦的CSVD患者研究［29］中也指出，扣帶皮層的ReHo與大腦白質(zhì)高信號(hào)的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。這表明ReHo的變化與特定區(qū)域的功能失調(diào)或功能補(bǔ)償有關(guān)。

5 靜息態(tài)大腦網(wǎng)絡(luò)

最近一些研究表明靜息態(tài)功能連接模式與認(rèn)知功能之間存在直接聯(lián)系，主要集中在DMN的認(rèn)知行為［30］，DMN是指在靜息狀態(tài)下、具有相互連接的解剖學(xué)定義下的大腦區(qū)域集合［31］。 也有研究［32］指出，CSVD的執(zhí)行能力及注意障礙依賴于多個(gè)相互連接和相互作用的網(wǎng)絡(luò)，主要包括DMN、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（Dorsal Attention Network，DAN）及前額頂葉控 制 網(wǎng) 絡(luò) （frontoparietal control network，F(xiàn)PCN）。DMN主要與內(nèi)部定向認(rèn)知有關(guān)，在靜息狀態(tài)時(shí)表現(xiàn)出更強(qiáng)的活動(dòng)；DAN主要支持外部注意，在大腦執(zhí)行任務(wù)時(shí)激活，在大腦活動(dòng)中，這兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)呈負(fù)相關(guān)。

王輝等（2021）［33］關(guān)于節(jié)點(diǎn)度的研究顯示，與對(duì)照組比較患者活動(dòng)減弱的腦區(qū)主要位于左頂葉中央后回、左頂下小葉、左頂上小葉，都是在左頂內(nèi)溝附近，與 DAN 和 FPCN 相關(guān)。Liu 等（2019）［34］研究中指出，CSVD影響FDCN的連通性，F(xiàn)DCN連通性的變化與認(rèn)知功能的改變有關(guān)，F(xiàn)DCN可以補(bǔ)償CSVD伴認(rèn)知功能障礙患者的網(wǎng)絡(luò)損害，重新分配認(rèn)知功能的資源，因此推斷FDCN可以對(duì)抗有害的功能障礙，預(yù)防神經(jīng)精神障礙。

這些結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)DMN，認(rèn)知功能障礙可能與更多的大腦網(wǎng)絡(luò)改變有關(guān)。 在 Liang 等（2012）［13］的研究中，追蹤到了三個(gè)功能網(wǎng)絡(luò)，即執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、DMN和顯著性網(wǎng)絡(luò)。將頂葉下皮層三個(gè)細(xì)分區(qū)：頂葉內(nèi)溝、角回和邊緣上回作為功能連接的種子，分析三個(gè)網(wǎng)絡(luò)在輕度認(rèn)知障礙患者中的改變。DMN內(nèi)角回連通性顯著降低與既往研究中PCC作為種子，PCC與角回之間功能連接性下降及獨(dú)立成分分析DMN區(qū)域功能活性下降［12］等結(jié)論一致。

6 小結(jié)與展望

利用大腦網(wǎng)絡(luò)之間功能連通性的改變，fMRI進(jìn)一步分析CSVD潛在的發(fā)病機(jī)制，今后將出現(xiàn)更多的分析方法，根據(jù)不同處理方法分析功能連接與認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系，以更好地探測(cè)復(fù)雜的人類(lèi)大腦，并可能將功能連接作為一種新的疾病標(biāo)志物。