肺癌骨轉移預測指標及預測模型研究進展

唐敏 楊銀靜 李桂香

作者單位：蘭州大學第二醫(yī)院腫瘤中心，甘肅 蘭州 730030

骨是肺癌遠處轉移的好發(fā)部位之一，且發(fā)生率比較高，30%～40%的肺癌患者在晚期會發(fā)生骨轉移[1]，嚴重影響患者的生活質量及總生存期。2019版《肺癌骨轉移診療專家共識》中指出，肺癌骨轉移后患者的中位生存時間為6～10 個月，經過治療后1年生存率也僅為40%～50%[2]。目前骨轉移的診斷大多以全身骨顯像為主，但其檢查費用昂貴，且全身骨顯像只做診斷，并不能預測骨轉移的發(fā)生風險。近些年，多數(shù)學者專注研究探索預測肺癌骨轉移的相關指標以及建立預測模型，既往的研究結果已證實，血鈣、T4 期、N3 期、p-Ⅲ期、非鱗狀細胞、骨唾液蛋白BSP 表達、癌胚抗原水平升高、高堿性磷酸酶（ALP）是肺癌骨轉移的危險因素[3，4]。現(xiàn)對肺癌骨轉移預測指標及預測模型的最新研究進展進行綜述，為肺癌骨轉移的早發(fā)現(xiàn)、早干預提供一定的參考價值。

1 肺癌骨轉移機制

迄今為止，肺癌骨轉移的機制尚不明確，生理性骨轉換由成骨細胞和破骨細胞之間形成的微妙動態(tài)平衡精細控制，惡性腫瘤侵蝕骨骼系統(tǒng)就是打破了這種平衡導致骨骼發(fā)生不可逆的破壞。關于骨轉移機制的假說較多，受到多數(shù)人認可的主要有“種子-土壤”假說，該假說主要認為轉移定植是腫瘤細胞與骨髓微環(huán)境相互適應的過程[5]。還有“歸巢”理論，主要表明的是腫瘤細胞的遠處轉移具有一定方向性，因分泌趨化因子的不同導致不同組織器官轉移。大量研究表明，肺癌骨轉移是一個多步驟復雜過程：①轉移前微環(huán)境形成：腫瘤細胞通過釋放特定外泌體、細胞因子和生長因子[包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、轉化生長因子-β（TGF-β）、血管內皮生長因子（VEGF）和胎盤生長因子（PlGF）]募集骨髓源性細胞（BMDC），進而促進細胞外基質重塑，增加血管通透性并發(fā)揮免疫抑制功能，形成轉移前微環(huán)境[6]，腫瘤細胞離開原發(fā)部位，進入血液，形成循環(huán)腫瘤細胞。②肺癌細胞進入骨髓微環(huán)境：循環(huán)腫瘤細胞沿著骨髓中的趨化因子 CXCL12及其受體CXCR4 和 CXCR7 的作用移出外周血管，進而進入骨髓微環(huán)境[7]。③肺癌細胞黏附于骨基質：進入骨髓微環(huán)境的腫瘤細胞在CD44 家族、整合素家族、鈣粘蛋白家族等黏附因子的作用下定植于骨基質，腫瘤細胞進入“休眠期”，確保免疫逃逸和對治療的抵抗，直到局部和全身條件使轉移環(huán)境適合生長。④骨形成平衡被打破：生理情況下，骨形成主要由RANK-L/RANK/骨保護素（OPG）軸精細控制。成骨細胞可以表達RANK-L 和OPG，前者可激活破骨細胞分化，后者則是RANKL 的競爭性抑制劑，兩者可競爭性與RANK 結合，共同調節(jié)破骨細胞活性[6]。骨轉移時這一平衡被打破，腫瘤細胞產生大量PTH 相關蛋白（PTH-rP），增加了成骨細胞RANK-L 表達，同時減少OPG 生成，增強溶骨性骨吸收，骨基質吸收時會釋放TGF-β、血小板衍生生長因子（PDGF）和胰島素樣生長因子（IGF）等，進一步刺激癌細胞增殖，從而形成骨轉移的“惡性循環(huán)”[8，9]?？偠灾?，肺癌骨轉移的發(fā)生是一個多步驟復雜的過程，其機制還需進一步研究明確。

2 血化驗指標與肺癌骨轉移

2.1 血小板計數(shù)血小板是從骨髓成熟的巨核細胞胞漿脫落下來的小塊胞質，參與凝血止血等生理過程。多數(shù)癌癥患者都會出現(xiàn)血小板增多癥，研究表明血小板增多與預后呈負相關。Zhang 等[10]回顧性分析308 例肺腺癌患者血小板增多（＞300×109/L）與骨轉移的關系，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)血小板增多的肺腺癌患者發(fā)生骨轉移的風險是未出現(xiàn)血小板增多的肺腺癌患者的1.463 倍，表明血小板增多與骨轉移的發(fā)生發(fā)展具有相關性。劉祥寶[11]收集了206 例非小細胞肺癌（NSCLC）患者的臨床資料，根據(jù)血小板計數(shù)是否≥300×109/L，將患者分為血小板不增高組和血小板增高組，并根據(jù)血小板增高水平將血小板增高組分組，最后得出血小板計數(shù)增高與肺癌骨轉移具有相關性，并隨著血小板計數(shù)的升高，NSCLC 發(fā)生骨轉移的風險增大。以上兩項研究均表明，血小板計數(shù)與肺癌骨轉移之間具有相關性，血小板增高是肺癌骨轉移發(fā)生的危險因素。

2.2 紅細胞分布寬度紅細胞分布寬度（Red blood cell distribution width，RDW）是反映紅細胞體積大小異質性的參數(shù)，即反映紅細胞大小不均一性的客觀指標。既往研究顯示，RDW 與肺栓塞[12]、心血管疾病[13]、膿毒癥[14]、糖尿病[15]等的發(fā)生發(fā)展相關。最近的研究發(fā)現(xiàn)RDW 與腫瘤之間也存在一定的關系，一項回顧性研究分析了430 例肺癌患者和158例健康人（對照組）的臨床資料，得出肺癌組患者的RDW 明顯高于對照組，提示RDW 是肺癌的獨立預測因子[16]?；诖耍琖ang 等[17]通過薈萃分析證實治療前RDW 與肺癌患者OS（HR=1.55，95%CI：1.26～1.92，P＜0.001）和DFS（HR=1.53，95%CI：1.15～2.05，P=0.004）顯著相關，這可能有助于肺癌患者腫瘤風險的評估和治療策略的制定，并且臨床上RDW 較基因檢測等預后預測因子簡單易得、價格低廉，具有一定的臨床應用價值。這種發(fā)現(xiàn)同樣在其他癌癥中得到驗證[18～20]，其機制可能與癌癥患者的營養(yǎng)狀況及癌癥相關炎癥抑制鐵代謝和促紅細胞生成素導致RDW 升高相關[16，21]。有研究探討RDW 與肺癌骨轉移是否存在關系，結果顯示骨轉移組RDW 水平明顯高于非骨轉移組，而且當RDW水平≥14.55%時，肺癌患者發(fā)生骨轉移的概率更高[22]。其機制并不明確，可能與肺癌易發(fā)生骨轉移侵犯骨髓組織，影響造血導致紅系增殖障礙相關。RDW 對于肺癌預后、轉移的預測價值還需要大數(shù)據(jù)的進一步研究支持。

2.3 中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）NLR 是慢性炎癥的標志物，一般認為是炎癥刺激了中性粒細胞的產生和釋放，減少了淋巴細胞數(shù)目，NLR 的增加意味著中性粒細胞的增加、淋巴細胞的減少或兩者兼之，該標志物與NSCLC 及多種實體瘤的不良結局相關[23]。Kang 等[24]研究低風險及從不吸煙人群中NLR 與肺癌死亡率之間的關系，得出NLR可能是從不吸煙者和低風險人群肺癌死亡率的獨立預測因子，研究結果支持慢性炎癥可能導致從不吸煙者以及低風險人群肺癌死亡風險增加。研究表明[25～27]，前列腺癌、肺癌、乳腺癌等骨轉移患者的NLR 比值均顯著高于無骨轉移組，證實NLR 與癌癥骨轉移相關。進一步的研究表明，在肺癌骨轉移患者中，高NLR 與患者較差的生存期顯著且獨立相關（HR=1.311，95%CI：1.117～1.538，P=0.001）[28]。一項研究納入的1 282 例肺癌患者中223 例發(fā)生骨轉移，通過對比骨轉移組和非骨轉移組的臨床資料，發(fā)現(xiàn)NLR 高的患者更容易發(fā)生骨轉移（OR=3.369，95%CI：2.424～4.683，P＜0.001），性別亞組分析顯示，女性、男性患者NLR 分別大于2.28（OR=3.591，95%CI：2.080～6.198，P＜0.001）和2.47（OR=4.160，95%CI：2.351～7.361，P＜0.001）是肺癌骨轉移的危險因素，應盡早干預[26]。以上研究表明，NLR 可成為肺癌骨轉移的預測指標，且簡單易得，具有一定的臨床應用價值。

3 預測模型與肺癌骨轉移

當單一的預測指標對肺癌骨轉移的預測價值得到證實后，學者發(fā)現(xiàn)將單一的預測指標聯(lián)合起來建立預測模型，可以提高靈敏度及特異性，更好地預測骨轉移的發(fā)生風險，并且可以動態(tài)評估骨轉移的進展。所以，建立預測模型將成為更好的選擇。

3.1 列線圖預測模型列線圖是近些年研究較多、臨床應用廣泛、簡單易行的一種預測模型，許玉炫等[29]通過研究肺癌骨轉移的相關危險因素，發(fā)現(xiàn)高ALP、CEA＞7.285ng/ml、高N 分期、腺癌或小細胞癌與肺癌骨轉移顯著相關，應用這些危險因素建立了列線圖模型，并用71 例患者的臨床資料進行驗證，其陽性預測值77.42%，陰性預測值85.00%，該模型可預測10%～95%的骨轉移風險，當骨轉移風險大于50%時，建議進一步檢查。

3.2 基于骨轉換標志物建立的預測模型隨著對骨轉移的研究，骨轉換標志物及骨微環(huán)境（BME）在骨轉移中的變化逐漸得到深入研究。骨轉移的本質是骨微環(huán)境改變，打破破骨細胞與成骨細胞之間的動態(tài)微平衡，從而促進骨吸收，發(fā)生骨相關事件。骨轉移發(fā)生時，骨微環(huán)境中的成骨細胞將會分泌一些細胞因子，如鈣調神經磷酸酶（CaN）和OPG，腫瘤細胞同樣也會分泌細胞因子，如甲狀旁腺激素相關肽（PTHrP）和白介素-6（IL-6）等。這些因子與BME中的腫瘤細胞、成骨細胞、破骨細胞、基質細胞相互作用，促進骨吸收，進而在患者血液中可以檢測到骨代謝標志物顯著增加，如骨形成標志物總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽（TPINP）和骨吸收標志物Ⅰ型膠原羧基端肽特殊序列（β-CTX）[6，30，31]。

在此基礎上，Teng 等[32]通過檢測205 例Ⅳ期肺癌患者骨生化標志物的水平，利用多因素Logistic 回歸分析建立了涉及4 種骨生化標志物（OPG、PTHrP、TPINP、β-CTX）的骨轉移診斷分子模型，然后在另外44 例Ⅳ期肺癌患者中進行前瞻性驗證，該模型預測靈敏度為85.7%，特異性為87.5%，并且此模型骨轉移發(fā)生的平均預測時間比全身骨顯像早9.46 個月，且OPG、PTHrP、TPINP、β-CTX、診斷模型logit（p）均與骨轉移進展呈正相關（P＜0.05）。Zhu 等[33]通過檢測339 例非轉移性肺癌患者、肺癌伴骨轉移患者、肺部良性疾病患者的骨代謝相關指標，建立了包含β-CTX、TPINP、鈣（Ca）、磷（P）四種骨代謝標志物的多元回歸模型，該模型靈敏度為70.0%，特異性為91.0%，陽性預測值為82.5%，陰性預測值為72.0%。以上兩種模型簡單易行，并且可動態(tài)檢測上述指標，評估骨轉移發(fā)生風險及進展情況，早預防、早治療，可以極大地改善患者的生活質量，值得臨床推廣使用。

3.3 骨代謝標志物與影像學檢查構造模型SPECT早已成為判斷是否骨轉移的首選檢查手段，但在臨床應用中，全身骨顯像存在特異度低的缺點，與炎癥、骨腫瘤、骨折等鑒別存在一定的困難。針對以上缺點，研究者開始探討將血液檢測指標與SPECT結合起來是否能夠提高骨轉移的診斷靈敏度及特異性。麥家杰等[34]對206 例經病理確診的肺癌患者ALP、Ca2+、SPECT 進行多因素回歸分析，建立Logistic 回歸模型，結果提示組合模型診斷效能均高于單獨ALP 或Ca2+或SPECT，其中ALP、Ca2+、SPECT 三者構建的組合模型診斷效能最高，AUC 為0.836，為肺癌骨轉移的早期診斷及病情監(jiān)測提供一定的臨床價值。

4 小結

肺癌骨轉移是患者預后不佳的表現(xiàn)之一，研究肺癌骨轉移的早期預測指標及預測模型意義重大。肺癌骨轉移相關研究包括發(fā)生率、預測發(fā)生時間、發(fā)生風險、預后等，希望越來越多的用于癌癥患者風險評估和生存預測的方法被發(fā)現(xiàn)，進一步對生存預測因子進行定量分析，促進個體化治療的進展。