“自體脂肪移植治療增生性瘢痕的研究進展”點評

葉信海

(復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼耳鼻整形外科 上海 200031)

增生性瘢痕(hypertrophic scars，HTSs)是常見的病理性瘢痕之一，是創(chuàng)傷愈合過程中膠原纖維增生和異常膠原沉積而形成的一種病理產物。HTSs除影響美觀和導致局部痛癢外，還可能因攣縮而引起功能障礙，嚴重影響患者的生活質量[1]。HTSs的治療目標為改善美觀和恢復功能，治療方法包括手術治療和非手術治療，但至今尚無治療金標準。治療HTSs也一直是整形外科領域富有挑戰(zhàn)性的難題之一。“自體脂肪移植治療增生性瘢痕的研究進展”一文從脂肪來源間充質干細胞(adipose-derived stem cell，ADSC)的生物學特性、旁分泌、調節(jié)不同信號通路、調節(jié)免疫和抗氧化方面進行了綜述，并闡述了其在臨床瘢痕治療中的應用價值，期望能夠成為治療HTSs的主要手段之一。

1 ADSC在HTSs治療中的作用機制

手術抽吸脂肪組織的血管基質組分(stromal vascular fraction cells, SVF)中富含ADSC，它具有組織修復和三胚層多向分化潛能，目前已廣泛應用于組織修復和再生領域中。本文指出的ADSC通過調節(jié)轉化生長因子-β (transforming growth factor-β， TGF-β)/ Smad、p38/MAPK信號通路和旁分泌作用拮抗瘢痕形成主要是發(fā)揮其抗纖維化作用。

成人傷口愈合通過纖維化增生來完成，其結果是導致瘢痕形成。但是瘢痕形成機制很復雜[1]，目前比較清晰的首先是TGF-β/ Smad信號通路，是一個經典的參與纖維化發(fā)生和發(fā)展的通路，阻擋或打斷此通路將會有效阻止創(chuàng)口瘢痕增生。該文綜述了利用ADSC通過下調TGF-β1/ Smad這一信號通路而發(fā)揮其抗瘢痕作用，改善了瘢痕組織中膠原蛋白沉積和排列。而胎兒無瘢痕愈合可能與其高表達TGF-β3有關。因此，TGF-β1和TGF-β3的比率變化和時序性表達發(fā)揮了其不同的生物性效應。當然，ADSC作為一種可多向分化的細胞注入創(chuàng)傷組織后是否可模擬胎兒無瘢痕愈合值得進一步的深入研究。其次，p38/MAPK信號通路是近年來有學者研究的一個潛在抗瘢痕機制，主要是通過影響Ⅰ型膠原、Ⅳ型膠原和α-平滑肌肌動蛋白的表達而發(fā)揮其纖維化的作用。最后，旁分泌作用也是ADSC抗瘢痕的重要作用機制。綜述中也指出了ADSC分泌的活性因子中肝細胞生長因子(HGF)即可通過依賴JNK途徑抑制纖維化，同時也可有效抑制纖維化相關因子，成纖維細胞生長因子-2和白細胞介素-10也可有效抑制纖維化?？傊?，ADSC抗纖維化作用并不是通過單一途徑發(fā)揮的，而是其旁分泌因子和各個信號通路之間存在著相互影響。ADSC可調節(jié)抗炎因子和炎癥介質的分泌，促進炎癥細胞轉型，抑制了傷口愈合過程的過度炎癥反應，從而間接減輕了疼痛等局部癥狀[2]。

2 自體脂肪移植在瘢痕中的應用

功能和美觀是瘢痕治療評估的2個重要指標。該文關注了自體脂肪移植在治療HTSs中的臨床應用，同時也指出對治療次數和治療間隔時間目前并沒有統(tǒng)一的標準，但在臨床應用中還要考慮到如何將ADSC足量、安全、有效導入瘢痕組織內。自體顆粒脂肪移植是目前應用于臨床治療的一種常規(guī)技術方法，主要應用Coleman法進行脂肪抽吸和注射移植[3]，但如何將脂肪顆粒高效地導入瘢痕組織是一個技術性難題，同時移植后的脂肪壞死吸收也是臨床中面臨的一個關鍵性問題[3]。自從ADSC療法提出以來，學者們開始轉向于將ADSC應用于瘢痕治療中[2]，但細胞體外分離、純化和擴增的安全性和質量可能難以控制，且存在感染風險以及細胞表型、功能和遺傳不穩(wěn)定性等。SVF成分中富含有ADSC，獲取方法主要包括酶消化法和“Nanofat”等機械乳化法，其臨床應用價值高。酶消化法可能會損傷細胞，降低細胞的活性，在臨床應用中有一定的局限性?！癗anofat”技術利用純物理方法最大程度地破壞成熟脂肪細胞，獲取的乳糜化物在成分上更接近于細胞療法[4]，但其中的細胞死亡碎片是否會引起局部較嚴重的炎癥反應存在著爭議。

聲帶瘢痕會引起嚴重的嗓音障礙，近年來脂肪干細胞治療收到了越來越多的關注。自體脂肪移植術后可有效減輕聲帶肉芽腫、炎癥和纖維化，重塑細胞外基質(extracellular matrix, ECM)和減輕膠原沉積，改善聲帶黏膜波和僵硬程度，改善嗓音功能。同時自體脂肪移植物中的ADSC具有強大的修復再生能力，可增加ECM中的透明質酸含量，修復聲帶固有層，使之接近于正常。如綜述中所講，聲帶脂肪注射治療是嚴重和(或)廣泛的聲帶瘢痕一種有效和實用的方法。

3 展望

該文全面系統(tǒng)回顧了近年來自體脂肪干細胞在HTSs的基礎研究與臨床應用的關鍵文獻，從中借鑒可以引導我們將來的基礎研究與臨床工作方向。基礎上，對ADSC旁分泌因子抗纖維化機制的深入研究將有助于靶向抗瘢痕藥物的開發(fā)。臨床上，自體脂肪干細胞或者自體乳化脂肪組織移植治療HTSs的臨床多中心前瞻性隨機對照研究有待于進一步的展開。