慢性應(yīng)激-腫瘤微環(huán)境對腫瘤影響的研究進(jìn)展

程 蝶, 趙翰錚, 魯艷杰, 李玉紅

(1.承德醫(yī)學(xué)院, 河 北 承 德 067000 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院, 黑龍江 哈爾濱 150000)

應(yīng)激是機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)被破壞,或者面臨破壞威脅時(shí)產(chǎn)生的適應(yīng)性反應(yīng)；根據(jù)應(yīng)激源的持續(xù)時(shí)間分為急性應(yīng)激和慢性應(yīng)激。急性應(yīng)激是指機(jī)體面對緊急危險(xiǎn)情況下產(chǎn)生的非特異性適應(yīng)性改變,通常有積極的影響,比如可以提高記憶力,暫時(shí)改善大腦的功能。慢性應(yīng)激則是機(jī)體長期處于失穩(wěn)狀態(tài),如生活、社會(huì)、職場壓力和逆境等持續(xù)產(chǎn)生的負(fù)面影響,不僅會(huì)產(chǎn)生抑郁、不安和焦慮等負(fù)面情緒,還會(huì)影響睡眠質(zhì)量和食欲、胃腸道功能,更有極端者會(huì)對自己的軀體造成傷害籍此緩解應(yīng)激情緒、逃避應(yīng)激源；此外慢性應(yīng)激還會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病、精神障礙和腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

TME的概念可以追溯到1863年VIR-CHOW提出炎癥與腫瘤之間的聯(lián)系,以及1889年P(guān)AGETS提出“種子與土壤”理論[1]。TME是腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中,腫瘤細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞與血管周圍的基質(zhì)細(xì)胞及基質(zhì)成分相互作用形成的復(fù)雜微環(huán)境。TME的特點(diǎn)包括：酸性環(huán)境、低氧、活性氧(ROS)及還原性物質(zhì)含量高、免疫抑制性等。其中,弱酸性環(huán)境有利于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移；低氧有利于腫瘤耐藥性的出現(xiàn)；ROS及還原性物質(zhì)含量高有利于腫瘤的治療；免疫抑制性有利于腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的發(fā)生。

1 慢性應(yīng)激-神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與腫瘤微環(huán)境

1.1HPA軸與糖皮質(zhì)激素:神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中的HPA軸和SNS是首先被發(fā)現(xiàn)與應(yīng)激有密切關(guān)系的兩個(gè)通路分支。HPA軸主要介導(dǎo)GC的分泌。慢性應(yīng)激刺激下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)激活垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH),進(jìn)而刺激腎上腺皮質(zhì)促進(jìn)GC的產(chǎn)生和釋放[2]。TME可以通過其內(nèi)豐富的細(xì)胞因子和生長因子來調(diào)控GC及GC受體從而影響腫瘤的發(fā)展,如通過GC/ROR1可以促進(jìn)乳腺癌的惡化和轉(zhuǎn)移以及誘導(dǎo)卵巢癌的惡化和化療耐藥[3]；通過GC/PD-L1/PD1/NK信號通路促進(jìn)抑郁患者肝細(xì)胞癌的進(jìn)展；在晚期的腫瘤患者中,GC與機(jī)體多系統(tǒng)功能障礙有關(guān),會(huì)縮短患者的生存周期；GC水平的增高還可以誘導(dǎo)SGK1降低腫瘤抑制蛋白P53,從而激活MDM2的水平和功能。P53可以啟動(dòng)DNA修復(fù),尤其是可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,與機(jī)體抑制腫瘤形成和各種抗腫瘤治療密切相關(guān),因此GC抑制P53腫瘤抑制蛋白的功能,這在很大程度上會(huì)促進(jìn)腫瘤形成。在慢性應(yīng)激小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn),GC表達(dá)水平的增加可以誘導(dǎo)肌皮細(xì)胞的凋亡促進(jìn)乳腺癌導(dǎo)管內(nèi)原位瘤向浸潤性導(dǎo)管癌轉(zhuǎn)變[4]。

1.2SNS系統(tǒng)與兒茶酚胺:慢性應(yīng)激也可以通過SNS系統(tǒng)分泌產(chǎn)生重要的神經(jīng)遞質(zhì)如兒茶酚胺,兒茶酚胺包括去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)和多巴胺(DA),其中NE和E主要是通過β-ARs促進(jìn)腫瘤的生長。TME中的兒茶酚胺升高通常與腫瘤相關(guān),6-OHDA可以減少腫瘤組織內(nèi)兒茶酚胺的釋放,抑制M2型巨噬細(xì)胞的激活,抑制腫瘤生長。NE和GC可以通過與TME中的相應(yīng)受體結(jié)合,刺激細(xì)胞因子分泌,抑制免疫應(yīng)答,促進(jìn)腫瘤血管的生成及侵襲。慢性應(yīng)激誘導(dǎo)E激活增強(qiáng)LDHA產(chǎn)生的乳酸代謝活動(dòng)及usp28,從而穩(wěn)定MYC蛋白,激活SLUG啟動(dòng)子,促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞樣性狀的發(fā)育[5],而維生素C可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。NE可以通過激活Notch1通路增強(qiáng)胰腺導(dǎo)管腺癌的惡性生物學(xué)行為；還可以通過AMPK/ULK1通路激活細(xì)胞自噬,加速胃癌的進(jìn)展,為腫瘤的生長提供養(yǎng)分[6]。β-ARs拮抗劑可以預(yù)防慢性應(yīng)激處理的小鼠誘發(fā)的焦慮行為；還可以顯著降低CyclinD1含量,抑制CyclinD1/CDK4/6復(fù)合物的形成,誘導(dǎo)細(xì)胞G1/S期阻滯,抑制腫瘤細(xì)胞生長。DA可以阻斷慢性應(yīng)激對腫瘤血管的影響,為腫瘤的生長提供了一個(gè)寬松的微環(huán)境。研究表明,DA可以與五個(gè)G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合發(fā)揮作用,其中D1R過表達(dá)與晚期乳腺癌及預(yù)后不佳有關(guān)。

2 慢性應(yīng)激與炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)及腸道菌群失調(diào)

2.1慢性應(yīng)激-炎癥反應(yīng)與腫瘤微環(huán)境:炎癥被認(rèn)為是腫瘤發(fā)展過程中重要的組成部分。慢性應(yīng)激可以激活炎癥反應(yīng),釋放的炎癥因子與腫瘤細(xì)胞會(huì)相互作用,進(jìn)一步影響TME從而促進(jìn)腫瘤形成,而機(jī)體炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的一些炎癥信號隨后還會(huì)影響大腦,導(dǎo)致與情緒焦慮相關(guān)障礙的行為癥狀的發(fā)生,這是一個(gè)惡性循環(huán)。慢性應(yīng)激和應(yīng)激相關(guān)激素可以在白細(xì)胞循環(huán)中上調(diào)應(yīng)激相關(guān)促炎癥基因的表達(dá),由此增加促炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子的釋放,激活持續(xù)性炎癥反應(yīng),導(dǎo)致腫瘤的生成和轉(zhuǎn)移。與腫瘤及應(yīng)激相關(guān)的炎癥主要有兩種信號通路,即NF-кB和STAT3。在CMS誘導(dǎo)的小鼠模型中發(fā)現(xiàn),ROS激活的ABL1可以通過NF-кB1和STAT3來調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境,促進(jìn)胃癌及胃癌相關(guān)抑郁癥的發(fā)展。血管生成是腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的重要部分。VEGF是著名的血管刺激因子,VEGF介導(dǎo)的致病效應(yīng)主要是由于它對血管滲透性和血管新生的影響。作為HPA軸的關(guān)鍵激素,CRH可以通過NF-кB/VEGF信號通路促進(jìn)腫瘤血管生成。有研究發(fā)現(xiàn)在構(gòu)建的慢性應(yīng)激模型的動(dòng)物體內(nèi),腫瘤血管生成是顯著增多的,這個(gè)機(jī)制可能是通過βARs/Camp/PKA/IL-6信號通路和STAT3信號通路的激活。激活的STAT3可以特異性的結(jié)合細(xì)胞核上的DNA位點(diǎn),刺激VEGF、MMP2和MMP9的轉(zhuǎn)錄,通過應(yīng)激作用募集到腫瘤部位,進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤血管的形成。

2.2慢性應(yīng)激-免疫反應(yīng)與腫瘤微環(huán)境:慢性應(yīng)激會(huì)妨礙免疫系統(tǒng)做出正確的反應(yīng),無法有效地抗腫瘤。TME中的免疫細(xì)胞包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)、樹突狀細(xì)胞(DC)、骨髓來源的抑制細(xì)胞(MDSC)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CLT)、自然殺傷(NK)細(xì)胞和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)。正常生理狀態(tài)下,免疫系統(tǒng)會(huì)通過CLT細(xì)胞分泌細(xì)胞因子、NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性以及巨噬細(xì)胞的吞噬作用等識別腫瘤相關(guān)抗原,實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視,達(dá)到消除腫瘤細(xì)胞的目的。慢性應(yīng)激刺激SNS和HPA軸并使其長期激活,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)持續(xù)暴露于高水平的應(yīng)激相關(guān)激素水平,抑制免疫細(xì)胞介導(dǎo)的相關(guān)免疫功能。免疫細(xì)胞在一定的范圍內(nèi)維持促腫瘤炎癥和抗腫瘤免疫的穩(wěn)態(tài),而慢性應(yīng)激通過長期持續(xù)的炎癥反應(yīng)打破了這種穩(wěn)態(tài),促進(jìn)腫瘤發(fā)展過程中的各個(gè)環(huán)節(jié)。

應(yīng)激相關(guān)激素的血漿濃度與免疫細(xì)胞的功能成負(fù)相關(guān),應(yīng)激相關(guān)激素的產(chǎn)生會(huì)降低免疫細(xì)胞的活性和功能。慢性應(yīng)激可以選擇性地抑制Th1細(xì)胞和CTL細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)和IFN-γ的產(chǎn)生,降低免疫監(jiān)視功能,使腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊,增加腫瘤生成和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),降低抗腫瘤治療的有效性。

TAM是最豐富的免疫細(xì)胞,可以通過多途徑影響TME從而影響腫瘤細(xì)胞,慢性應(yīng)激可促使MDSC動(dòng)員增加,導(dǎo)致TAM腫瘤內(nèi)浸潤。NE作用于β2-AR/PKA軸,該軸增加了MCP1的表達(dá)水平,MCP1的高表達(dá)和CD14+、CD68+細(xì)胞的浸潤,會(huì)提高外周血單核細(xì)胞和TAM的水平,促進(jìn)TAM在腫瘤中的浸潤,并且通過GC誘導(dǎo)TAM從M1轉(zhuǎn)變?yōu)镸2表型,促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。DC是特異性抗原提呈細(xì)胞(APC),將外來的抗原呈遞給未分化的T細(xì)胞,通過細(xì)胞免疫和體液免疫產(chǎn)生免疫應(yīng)答的能力,但在社會(huì)挫敗的慢性應(yīng)激小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)Tsc22d3轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的上調(diào),可以阻斷DC的功能,從而破壞抗腫瘤的免疫監(jiān)視功能[7]。T淋巴細(xì)胞作為重要的免疫細(xì)胞,可以與特異性抗原結(jié)合造成直接的細(xì)胞破壞,或者誘導(dǎo)細(xì)胞因子消除或釋放發(fā)揮抗感染和抗腫瘤的免疫功能。Th細(xì)胞根據(jù)細(xì)胞因子的功能不同,可分為Th0、Th1、Th2細(xì)胞,從Th1轉(zhuǎn)變?yōu)門h2的TIL反應(yīng)可以導(dǎo)致動(dòng)物結(jié)腸癌模型和卵巢腫瘤患者的腫瘤進(jìn)展加速,慢性心理應(yīng)激介導(dǎo)的TIL失調(diào)在一定程度上有助于腫瘤轉(zhuǎn)移[8]。

2.3慢性應(yīng)激-腸道菌群與腫瘤微環(huán)境:腸道菌群在調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境和維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中扮演著十分重要的角色,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。腸道菌群失調(diào)可通過腦腸軸、細(xì)菌移位、物質(zhì)代謝與免疫調(diào)節(jié)這三條途徑導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生具有缺氧、酸性、炎性等特性的TME。人體腸道菌群正常生理狀態(tài)下以益生菌為主,維持機(jī)體相對平衡的微環(huán)境穩(wěn)態(tài)。腸道菌群是高度多樣化的微生物群落,提供代謝、免疫和保護(hù)功能,腸道菌群的組成結(jié)構(gòu)與情緒密切相關(guān)[9]。慢性應(yīng)激可以通過改變腸道菌群組成及其代謝活性物質(zhì)影響機(jī)體代謝,調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),促進(jìn)并誘發(fā)結(jié)腸炎,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。腸道菌群可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、慢性炎癥來降低機(jī)體免疫功能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。

在慢性應(yīng)激動(dòng)物模型中已證實(shí),應(yīng)激可以誘發(fā)糞便微生物群和腸道屏障的改變,使其有利于細(xì)菌侵入結(jié)腸粘膜,加劇結(jié)腸內(nèi)的炎癥反彈；母系分離后導(dǎo)致的應(yīng)激刺激改變了幼鼠體內(nèi)腸道微生物群,幼鼠糞便顆粒的數(shù)量顯著增加。腸道菌群的失調(diào)通常是短暫的,但是長期持續(xù)的腸道菌群失調(diào)會(huì)造成腸道微生物體系產(chǎn)生持久的改變,并導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫能力和腸道屏障功能的變化,尤其有情緒障礙病史的患者由于慢性炎癥則更容易發(fā)生腸道菌群失調(diào)[10]。慢性應(yīng)激狀態(tài)下,動(dòng)物腸道微生物中的乳酸桿菌豐度降低,多樣性減少,并且會(huì)減少短鏈脂肪酸的產(chǎn)生,由此導(dǎo)致小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和功能發(fā)育障礙,產(chǎn)生的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)易于腫瘤發(fā)展。另外,慢性應(yīng)激可以增加幽門螺旋桿菌的活性,影響腸道菌群的發(fā)育,使腸道通透性增加。菌群失調(diào)可以刺激巨噬細(xì)胞向M2表型極化,以及增加腸道內(nèi)毒素的釋放,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。菌群還可以將膽汁酸作為信使控制NKT細(xì)胞調(diào)節(jié)肝臟腫瘤的免疫監(jiān)視功能。此外,還有一些腸道微生物群,會(huì)增加機(jī)體對抗腫瘤化療藥物的耐藥性。

改善腸道菌群微環(huán)境可以預(yù)防慢性應(yīng)激的發(fā)生,通過腦腸軸調(diào)控改善腸道菌群微環(huán)境,進(jìn)而影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)減少抑郁相關(guān)因子的產(chǎn)生,降低慢性應(yīng)激激素水平。其中,雙歧桿菌可能對情緒障礙有治療作用；乳酸桿菌在改變焦慮和抑郁行為等方面發(fā)揮著重要作用；瑞士乳桿菌NS8可以改善慢性應(yīng)激引起行為和認(rèn)知功能障礙；日常生活飲食中的生物活性化合物和益生菌可以通過多種機(jī)制改善抑郁、焦慮及阿爾茲海默癥等精神狀態(tài)；從食物中獲得的益生元與腸道的益生菌之間存在協(xié)同關(guān)系,特定的益生元和益生菌可以共同對抗感染,降低包括精神障礙在內(nèi)的一般疾病風(fēng)險(xiǎn)[11]。

3 討論與展望

慢性應(yīng)激在日常生活中是不可避免的,同輩壓力、社會(huì)職場、人際交往等諸多壓力因素的持續(xù)存在,常導(dǎo)致我們處于一定程度的慢性應(yīng)激狀態(tài)。慢性應(yīng)激通過影響TME促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移以及血管生成,從而促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展,因此正確積極地疏解負(fù)面的心理情緒或求助專業(yè)的醫(yī)生進(jìn)行心理干預(yù)治療對腫瘤患者的康復(fù)及預(yù)后十分重要。由此針對慢性應(yīng)激的一些心理干預(yù)治療、精神活動(dòng)疏解及藥物治療等,可能會(huì)成為抗腫瘤治療的新的輔助方式。