突發(fā)性聾激素治療用藥途徑研究進(jìn)展

楊婷王冰張文劉暉*

1西安醫(yī)學(xué)院（西安710068）

2陜西省人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（西安710068）

突發(fā)性聾（sudden hearing loss,SHL）是指72小時(shí)內(nèi)發(fā)生的,原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失。SHL發(fā)病確切潛在的機(jī)制仍不清楚，所以主張?jiān)缙诟深A(yù)和治療。若未及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理，可能會(huì)導(dǎo)致持續(xù)性的聽力損失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。美國和中國突聾指南均將糖皮質(zhì)激素作為SHL的首選治療用藥[1-3]。而臨床激素治療效果與劑量、給藥時(shí)間、頻率及給藥途徑密切相關(guān)[1]。但至今對激素使用的最佳途徑也未達(dá)成共識(shí)。本文主要對激素治療SHL用藥途徑研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 全身激素治療

1980年Wilson發(fā)表雙盲對照試驗(yàn)證明了類固醇激素可以有效改善SHL患者聽力后，激素成為治療SHL一線藥物，以口服和靜脈的全身給藥方式為主[4]。但長期的全身激素治療會(huì)產(chǎn)生較多副作用。最常見的不良反應(yīng)是體重增加及血糖升高，此外還會(huì)造成高血壓及感染易感性增加等。鑒于其對血糖及血壓的影響，全身激素治療禁用于患有糖尿病、消化道潰瘍及孕婦等人群[3]。并且由于藥物要通過血-迷路屏障，僅有少部分藥物可以送達(dá)內(nèi)耳發(fā)揮作用，一定程度上減少了藥物的作用效率。總之，全身激素給藥是一種無創(chuàng)的途徑，但同時(shí)卻會(huì)造成許多靶外效應(yīng)，藥物到達(dá)內(nèi)耳的濃度也較低。近些年，學(xué)者們也在尋找能克服全身激素給藥缺點(diǎn)和不足的用藥途徑。

2 局部給藥

為了達(dá)到更好的療效并減少不良反應(yīng)的產(chǎn)生，通過局部藥物輸送至內(nèi)耳成為學(xué)者們研究的熱點(diǎn)問題。目前局部給藥有以下幾種途徑：

2.1 經(jīng)鼓室給藥

經(jīng)鼓室給藥的原理是直接將藥物遞送入中耳，利用中耳作為藥物儲(chǔ)庫，藥物通過圓窗膜（RWM）滲透入耳蝸鼓階外淋巴液中，再擴(kuò)散至整個(gè)內(nèi)耳間隙[5]。RWM既被認(rèn)為是鼓室給藥的主要通道，同時(shí)也是向內(nèi)耳傳遞藥物的屏障。經(jīng)鼓室給藥最早由Silverstein等人在1957年提出，他成功應(yīng)用鼓室內(nèi)注射鏈霉素治療梅尼埃病。此后,Philip證明了與全身激素給藥相比經(jīng)鼓室給藥在內(nèi)耳外淋巴液中測量出更高的藥物濃度，同時(shí)血漿內(nèi)藥物濃度卻更低[6]。近年來鼓室內(nèi)給藥已經(jīng)成為一種口服激素的替代方法，主要用于存在全身激素使用禁忌癥及初始治療失敗后的補(bǔ)救辦法。

2.1.1 經(jīng)鼓膜給藥

1996年Silverstein第一次報(bào)道經(jīng)鼓膜穿刺注射類固醇激素可以治療SHL[7]，國內(nèi)外學(xué)者紛紛開始臨床實(shí)驗(yàn)和研究。Kakehata等人[8]對SHL患者進(jìn)行鼓室內(nèi)注射地塞米松治療，并認(rèn)為其可作為全身類固醇治療替代方法的選擇。糖尿病被認(rèn)為是SHL的危險(xiǎn)因素和不良預(yù)后因素之一。一項(xiàng)基于日本3419例患者的流行病學(xué)調(diào)查顯示，SHL患者中有17%患者患有糖尿病，并且這些患者的聽力損失更為嚴(yán)重，而口服激素治療可能會(huì)使血糖失去控制[9]。Han等人[10]將合并糖尿病的SHL患者分為口服，靜脈和鼓膜注射三組，三者療效沒有顯著差異。但在全身激素治療的患者中出現(xiàn)了無法控制的高血糖，而鼓室給藥組患者的血糖都在控制范圍內(nèi)。他們認(rèn)為局部鼓膜穿刺給藥在合并糖尿病的SHL患者中更為合理。但也有報(bào)道指出若圓窗被假膜、脂肪覆蓋，可能會(huì)減少藥物的吸收。此外藥物還可能從咽鼓管丟失，影響臨床對藥物劑量的把控。因此治療時(shí)可能需要反復(fù)注射，讓藥物在中耳作用更長的時(shí)間。其它還可能伴有的并發(fā)癥有感染、鼓膜穿孔、耳鳴加重，舌頭麻木[3]及短暫的頭暈等。

至今，對此方法治療結(jié)果報(bào)道并不一致，造成的局部不良反應(yīng)也較多。因此不少研究者用新技術(shù)彌補(bǔ)鼓膜穿刺法的不足，如鼓膜開窗或置管技術(shù)等。在持續(xù)灌注的基礎(chǔ)上還能控制給藥的劑量，此外還避免了反復(fù)的穿刺。但微導(dǎo)管技術(shù)需在全麻下將導(dǎo)管精確定位，對臨床操作技術(shù)要求高。導(dǎo)管長期存在還會(huì)增加感染和慢性穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.2 經(jīng)咽鼓管給藥

咽鼓管是連接中耳腔與鼻咽部的唯一自然解剖通道，也是維持中耳正常功能的重要結(jié)構(gòu)。通過自然腔給藥，造成的創(chuàng)傷小，安全性也更高。Zhang等人[11]證明了其作為初始治療和口服激素治療失敗后的補(bǔ)救治療有效率均高于鼓膜穿刺給藥,同時(shí)患者咽鼓管均未受到治療的影響。2018年我們研究團(tuán)隊(duì)對50例咽鼓管功能障礙的患者給予鼻內(nèi)鏡下咽鼓管吹張地塞米松治療，發(fā)現(xiàn)其可以有效的改善患者的咽鼓管功能，提高聽力[12]。近年來，我們團(tuán)隊(duì)也將鼻內(nèi)鏡下咽鼓管給予中效糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍運(yùn)用于SHL的治療，均取得不錯(cuò)的療效。但咽鼓管給藥也存在一定的局限性，例如上呼吸道感染和鼻竇炎患者容易出現(xiàn)逆行性感染；伴眩暈的SHL患者更容易誘發(fā)眩暈；同時(shí)鼻中隔偏曲的患者也會(huì)增加操作難度。因此需要對患者情況進(jìn)行評(píng)估后再謹(jǐn)慎選擇治療方案。

2.1.3 圓窗龕給藥

藥物應(yīng)用于中耳腔時(shí)通過多種機(jī)制丟失，導(dǎo)致進(jìn)入內(nèi)耳的有效濃度隨時(shí)間增加而下降。近年來為了增加給藥效率或達(dá)到持續(xù)給藥的效果，有研究證明可通過微波或微載體，如水凝膠、納米粒子等材料或工具將藥物直接傳遞至圓窗[1]。

水凝膠是一種以水為分散介質(zhì)的凝膠，它可以作為藥物的載體將藥物傳遞至內(nèi)耳。水凝膠的粘度增加了藥物的作用時(shí)間，并使得藥物達(dá)到相對均勻分布。Lee[13]證明了水凝膠可以傳遞胰島素樣生長因子-1和地塞米松等化合物。此后，Engleder等人[14]也測試了負(fù)載曲安奈德的POX407水凝膠的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及耐受性，認(rèn)為它是一種向內(nèi)耳持續(xù)并高劑量遞送糖皮質(zhì)激素的載體，適用于各種原因引發(fā)的聽力下降。

納米粒子在20世紀(jì)50年代才被開發(fā)出來，近20年才逐漸被用于藥物的遞送[1]。納米粒子是指直徑<1000nm的粒子，用于向內(nèi)耳遞送藥物時(shí)通常在200nm或以下的范圍。納米粒子分子小，可以接受不同化學(xué)修飾，有著很強(qiáng)的負(fù)載能力，還起到穩(wěn)定藥物和延長藥物半衰期的作用，是近些年研究的熱點(diǎn)。聚乳酸鈉米顆粒（PLGA）是研究最深入的納米顆粒之一。2010年Horie等人[15]證明聚乙二醇包覆PLGA可持續(xù)將倍他米松輸送至耳蝸，顯著減輕了耳蝸的損傷，對急性感音神經(jīng)性耳聾有潛在的治療作用。

水凝膠可延長藥物停留的時(shí)間；而納米顆?？梢詼p少藥物降解，將藥物針對細(xì)胞的特異性傳遞至內(nèi)耳。有報(bào)道認(rèn)為兩種材料的結(jié)合發(fā)揮各自的優(yōu)勢，形成復(fù)合緩釋系統(tǒng)，顯著提高藥物遞送效率。最近，Dormer等人[16]將一種成膜劑（FFA）和PLGA微球組合，發(fā)現(xiàn)它作為一種向內(nèi)耳傳遞藥物的緩釋系統(tǒng)可延長小鼠內(nèi)耳類固醇激素的傳遞。并測試了其溶解動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)以及在體內(nèi)可以定位到RWM的能力,證明了其定位和釋放可能超過一個(gè)月。還有些技術(shù)如超聲引導(dǎo)輔助微泡，通過震蕩、空化或聲吶介導(dǎo)RWM周圍細(xì)胞通透性發(fā)生變化；此外物理方法微針也旨在通過微尺度針頭打破膜屏障，提高生物膜通透性，提高內(nèi)耳給藥效率。

然而，靶向遞送藥物的材料以及納米粒子遞送藥物的發(fā)展還處于早期階段。耳蝸毛細(xì)胞非常脆弱，對局部環(huán)境變化很敏感，要達(dá)到精準(zhǔn)靶向給藥的基礎(chǔ)上又不傷害殘余聽力存在一定風(fēng)險(xiǎn)。配體介導(dǎo)的納米粒子可以將藥物送至特定細(xì)胞類型，進(jìn)行靶向性治療。因此，找到合適的載體、配體和藥物最佳結(jié)合的材料仍然是當(dāng)前最艱巨的任務(wù)。

2.2 耳后注射給藥

耳后注射作為一種新型給藥方式近些年越來越得到臨床的驗(yàn)證及重視。我國突聾指南已將耳后注射作為SHL局部治療方法之一[2]。但耳后注射藥物作用的機(jī)制尚不明確，推測藥物可能主要通過循環(huán)和滲透途徑進(jìn)入內(nèi)耳發(fā)揮作用。藥物經(jīng)耳后靜脈及乳頭導(dǎo)靜脈到達(dá)乙狀竇，再擴(kuò)散至內(nèi)淋巴囊，通過淋巴囊周圍微靜脈進(jìn)入內(nèi)耳；此外，藥物還可能通過組織間隙及聽泡骨縫等結(jié)構(gòu)滲透至內(nèi)耳；藥物進(jìn)入外淋巴液，形成內(nèi)外淋巴液的滲透梯度還可能使內(nèi)淋巴脫水，減輕迷路水腫，減輕免疫反應(yīng)，最終改善內(nèi)耳微循環(huán)和毛細(xì)胞狀態(tài)[17]。李晶兢等人[17]采用7.0Testla磁共振成像系統(tǒng)對豚鼠耳蝸增強(qiáng)信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行了評(píng)估，耳后注射組的信號(hào)-時(shí)間曲線表現(xiàn)出更長的峰值，曲線下面積也更大,這說明耳后注射可能一定程度上增加藥物的生物利用度，達(dá)到更好的療效。2018年王海茹等人[18]對耳后激素注射治療SHL療效進(jìn)行meta分析，同樣顯示耳后激素注射組有效率高于全身應(yīng)用激素者，并且不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。我們耳科團(tuán)隊(duì)長期致力于耳后皮下注射糖皮質(zhì)激素的相關(guān)研究，主要選用甲潑尼龍注射液，治療SHL及感音神經(jīng)性耳聾和耳鳴，尤其是口服激素不能耐受和SHL再治療者。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明耳后激素注射療效確切，并且在有全身激素使用禁忌的2型糖尿病患者中，其安全性也得到了證明[19]。

總之，耳后注射可能是一個(gè)很有前景的治療方法。大量臨床試驗(yàn)證明了其療效的確切性，同時(shí)它操作簡便，既避免了全身激素治療造成的副作用，也減小了操作對中耳結(jié)構(gòu)的損害，普遍更被患者所接受。但目前耳后激素注射仍存在很多未知，激素的選擇、使用劑量、間隔時(shí)間、療程及注射部位等均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，藥物進(jìn)入內(nèi)耳的代謝途徑及作用機(jī)制尚不明確。此外，目前已有相關(guān)研究將納米微針系統(tǒng)與胰島素、激素相結(jié)合用以糖尿病、自身免疫病等慢性病治療中。而在SHL治療中，聯(lián)合納米微針和耳后注射或許是一種研究方向，它既可對內(nèi)耳循環(huán)及耳后給藥作用機(jī)制做進(jìn)一步闡明，更能在治療中做到個(gè)性化與精準(zhǔn)化，使患者獲益。

2.3 耳蝸直接給藥

人工耳蝸植入術(shù)的推廣促進(jìn)了耳蝸給藥技術(shù)的發(fā)展，包括耳蝸內(nèi)注射和耳蝸內(nèi)植入，如人工耳蝸電極載藥、微流體注射給藥及內(nèi)耳開窗給藥等。Krenzlin等人也通過計(jì)算機(jī)模擬證實(shí)了包埋有地塞米松的有機(jī)硅的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果。蝸內(nèi)給藥可以獲得更大的藥物生物利用度，還能克服通過RWM給藥時(shí)蝸內(nèi)分布不均的缺點(diǎn),精確控制給藥劑量[20]。但這種方法通常需要損傷內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的侵入性手術(shù)，操作風(fēng)險(xiǎn)大，術(shù)后還可能出現(xiàn)頑固性外淋巴瘺。近些年耳蝸直接給藥多用于人工耳蝸植入術(shù)中作為輔助治療，大多僅在實(shí)行人工耳蝸植入術(shù)時(shí)嘗試。

3 聯(lián)合途徑給藥

聯(lián)合途徑給藥是通過全身和鼓室內(nèi)途徑更大程度的將藥物傳遞至內(nèi)耳，達(dá)到更高的藥物活性和更長的內(nèi)耳作用持續(xù)時(shí)間。這種聯(lián)合治療可調(diào)節(jié)離子穩(wěn)態(tài)，抗氧化和下調(diào)局部炎性因子發(fā)揮局部效應(yīng)的基礎(chǔ)上還能抑制炎性介質(zhì)，發(fā)揮全身效應(yīng)[21]。Li等人[22]使用了一種體能成像系統(tǒng)（IVIS）測量藥物在經(jīng)鼓膜或腹腔注射后的小鼠耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中的傳遞與分布狀況，證明聯(lián)合治療比單純靜脈注射或鼓室內(nèi)注射更有效，對系統(tǒng)副作用也沒有放大效應(yīng)。但也有學(xué)者持不同觀點(diǎn)，2018年Michael等人[23]在一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī),多中心臨床實(shí)驗(yàn)中得出結(jié)論，認(rèn)為單純?nèi)?、鼓室?nèi)注射與聯(lián)合治療療效相比，患者聽力結(jié)果無明顯差異，其中年輕患者可能預(yù)后更好。Bae等人[24]也認(rèn)為全身、鼓室內(nèi)注射和聯(lián)合治療三者的療效相當(dāng)，但顧及全身治療帶來的副作用，更推薦患者單純鼓室內(nèi)注射治療。筆者認(rèn)為，聯(lián)合治療可能還需大樣本數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)論證其療效及安全性。

綜上所述，目前對激素治療途徑的探索都是為了克服給藥傳遞障礙，在提高藥物在內(nèi)耳作用持續(xù)的時(shí)間與靶向性的基礎(chǔ)上減少治療帶來的副反應(yīng)。筆者認(rèn)為，突聾初始治療推薦全身激素給藥，對于激素不耐受者或者拒絕全身使用激素者，耳后、咽鼓管、鼓室注射等給藥方式均為可采取的治療手段；局部給藥方法多，但不同研究團(tuán)隊(duì)的使用療效差異較大，考慮與選用的激素種類、藥物劑量、注射部位、醫(yī)生操作等均有關(guān)，應(yīng)進(jìn)一步開展多中心大樣本研究，建立相關(guān)治療標(biāo)準(zhǔn)；此外，現(xiàn)階段，激素用藥途徑多為臨床范疇的研究，相關(guān)病理生理基礎(chǔ)，不同給藥途徑藥物代謝方式及內(nèi)耳循環(huán)狀態(tài)研究較少，應(yīng)進(jìn)一步開展相關(guān)基礎(chǔ)研究，為臨床個(gè)體化及精準(zhǔn)化給藥提供理論依據(jù)；局部給藥是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)也是重點(diǎn)，現(xiàn)已經(jīng)有研究將微針、水凝膠和納米技術(shù)相結(jié)合的報(bào)道，這可能也是未來研究的一個(gè)方向。同時(shí)，開發(fā)新的生物材料及工具，聯(lián)合多種局部用藥技術(shù)，取長補(bǔ)短，或許更有利于提高SHL的治療效果。