基于濁毒理論運(yùn)用化濁解毒法治療慢性萎縮性胃炎研究進(jìn)展※

王藝燦 程祎睿 劉紫薇 周金業(yè) 張浩鋒 賈雪梅 郭榆西 李 澤 楊 倩 李博林

(1.河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院2021級(jí)碩士研究生，河北 石家莊 050091；2.河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院2020級(jí)博士研究生，河北 石家莊 050091；3.河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院2021級(jí)博士研究生，河北 石家莊 050091；4.河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院2019級(jí)碩士研究生，河北 石家莊 050091；5.河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院脾胃病科，河北 石家莊 050011)

慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)以胃黏膜上皮固有腺體萎縮乃至消失為特征，好發(fā)于有胃癌家族史、患有持續(xù)性消化不良、缺鐵性貧血、自身免疫性疾病及長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑的成年人[1]。目前研究普遍認(rèn)為，CAG是胃炎發(fā)展為胃癌的重要階段，控制住CAG可以降低癌變的可能。西醫(yī)可以通過胃鏡等診斷，采用“四聯(lián)療法”根除幽門螺桿菌(Hp)等治療，雖然可以有效根除Hp，但是對(duì)于Hp伴有腸上皮化生者，其胃酸分泌減少，胃黏膜已變薄, 腺體已萎縮, 長(zhǎng)期應(yīng)用“四聯(lián)療法”中的質(zhì)子泵抑制劑會(huì)抑制胃酸分泌，進(jìn)一步加重黏膜萎縮和腸上皮化生, 甚至?xí)铀侔┳?。中醫(yī)學(xué)并無CAG這一病名，多根據(jù)其臨床癥狀將其歸為“胃脘痛”“胃痞”“痞滿”“心下痛”等范疇。近年來研究證實(shí)，中醫(yī)辨證治療可以改善胃黏膜腸上皮化生和異型增生[2]。濁毒理論是國醫(yī)大師李佃貴教授結(jié)合中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論及其臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出的一套完整的理論體系。在中醫(yī)學(xué)整體觀和辨證論治的指導(dǎo)下，采用化濁解毒法遣方用藥治療CAG，往往能獲得滿意的臨床療效。現(xiàn)將基于濁毒理論，采用化濁解毒法治療CAG的研究進(jìn)展綜述如下。

1 濁毒的概念

濁毒理論是建立在《內(nèi)經(jīng)》關(guān)于清濁有關(guān)認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)之上，并受到歷代醫(yī)家對(duì)“毒”認(rèn)識(shí)的啟發(fā)。《靈樞·陰陽清濁》載：“受谷者濁，受氣者清。清者注陰，濁者注陽。濁而清者，上出于咽，清而濁者，則下行。清濁相干，命曰亂氣?！惫糯墨I(xiàn)中“濁”既包括生理之“濁”，即水谷精微的濃濁部分，又有病理之“濁”，即機(jī)體排泄的穢濁之物。“毒”既指邪氣蓄積，又可概指對(duì)人體有害的物質(zhì)。李佃貴教授將“濁”與“毒”合而稱之，提出“濁毒”的概念，其認(rèn)為濁毒可以分為天之濁毒、地之濁毒、人之濁毒，天之濁毒來源于外界環(huán)境，地之濁毒來源于水和食物，人之濁毒與情志和習(xí)慣相關(guān)，濁毒膠結(jié)于人體毒害細(xì)胞、組織和器官。水谷精微可以細(xì)分為水精微和谷精微，故狹義的濁毒也可分為濕濁毒、谷濁毒，濕濁毒是水濕、痰飲等濁邪進(jìn)一步發(fā)展的結(jié)果，谷濁毒則是機(jī)體運(yùn)化失常堆積的谷精微久蘊(yùn)化熱而產(chǎn)生的病理產(chǎn)物[3]。王彥剛教授認(rèn)為“濁毒”是一種熱性之邪，毒因熱而起，濁由濕而來，清熱應(yīng)當(dāng)貫穿論治濁毒的始終，此外濁毒還與氣血津液運(yùn)行不暢相關(guān)[4]。濁毒與濕熱源同而質(zhì)異，雖均為體內(nèi)津液代謝障礙所形成的病理產(chǎn)物，在病機(jī)和臨床表現(xiàn)上基本一致，但在程度上卻有所差別，濁輕為濕，濕重為濁，濕熱易治，濁毒難除[5]。孫建慧等[6]立足于濁毒理論和臟腑觀，從脾虛—腸道菌群失調(diào)—濁毒和脾虛—免疫功能障礙—濁毒探討濁毒生成之源，歸納脾虛生濁成毒的致病特性，創(chuàng)建脾虛濁毒論，補(bǔ)充和完善了濁毒理論。

2 CAG與濁毒

濁毒既是病理產(chǎn)物又是致病因素。CAG患者脾胃運(yùn)化功能和氣機(jī)升降功能失調(diào)，脾虛生濕，又復(fù)感外界濕氣，陽氣升發(fā)無力，故釀濕為“濁”。所以“濁邪”具有濕邪重濁黏滯、易阻遏氣機(jī)、纏綿難愈、損傷陽氣的病理特征，在體內(nèi)郁久化熱便生“毒”?！岸尽碧N(yùn)結(jié)人體會(huì)阻礙氣血津液運(yùn)行，又促使“濁”的產(chǎn)生，兩者相互作用，使疾病纏綿難愈。濁毒內(nèi)蘊(yùn)日久會(huì)耗傷胃陰，傷及胃絡(luò)，使氣血不能濡養(yǎng)胃腑，致腺體逐漸萎縮，黏膜日益變薄，萎縮后氣血更加衰敗從而又加重萎縮，形成惡性循環(huán)[7]。李佃貴教授認(rèn)為，CAG伴異型增生的形成主要與濁毒、氣滯、痰阻、血瘀、虛衰有關(guān)，其中濁毒內(nèi)蘊(yùn)是病機(jī)的關(guān)鍵，后期虛實(shí)相兼，津液陰血耗傷，胃失濡養(yǎng)，化濁解毒應(yīng)當(dāng)貫穿治療的整個(gè)過程[8]。有研究表明，CAG濁毒內(nèi)蘊(yùn)證在胃鏡下有多樣的表現(xiàn)，胃黏膜病理學(xué)診斷為萎縮的胃鏡像多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀(占50.00%)，CAG伴Hp感染的胃鏡像多表現(xiàn)為出血點(diǎn)(占100%)，CAG伴腸上皮化生的胃鏡像多表現(xiàn)為花斑狀(占96.77%)，CAG伴異型增生的胃鏡像多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀(占45.00%)，胃黏膜病理學(xué)診斷為活動(dòng)性的胃鏡像多表現(xiàn)為水腫充血(占43.86%)[9]。

3 化濁解毒法治療CAG臨床研究

3.1 緩解臨床癥狀，提高Hp根除率 CAG濁毒內(nèi)蘊(yùn)證患者多見胃脘疼痛、堵悶感，面色晦黯，畏寒肢冷，脈弦滑等，既可出現(xiàn)便秘，又可出現(xiàn)大便黏膩不爽，且濁毒內(nèi)蘊(yùn)，傷陰則口干，擾動(dòng)心神則失眠，舌質(zhì)多黯紅，苔多黃膩[10]。CAG癥狀惱人，病程漫長(zhǎng)，病勢(shì)纏綿，嚴(yán)重影響患者日常生活。李佃貴教授辨治CAG以化濁解毒法為主，療效顯著，臨床喜用黃連、茵陳、豆蔻、萊菔子、厚樸、雞內(nèi)金、絞股藍(lán)、枳實(shí)等藥物，并隨證輔用清熱解毒、益氣健脾、芳香化濕、行氣止痛、利水滲濕、活血化瘀及消食和胃等功效的藥物，給濁毒以出路或截?cái)酀岫旧L(zhǎng)之源[11]。默雪梅等[12]將46例Hp陽性CAG伴腸上皮化生患者隨機(jī)分為2組，每組23例，均予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療2周，治療組同時(shí)予化濁解毒湯(藥物組成：黃連、白花蛇舌草、茵陳、川芎、延胡索、枳實(shí)、川樸、藿香、薏苡仁、白術(shù)、全蝎、蟬蛻)，對(duì)照組同時(shí)予胃復(fù)春片。結(jié)果顯示，治療6周時(shí)治療組Hp根除率、總有效率均高于對(duì)照組(P<0.05)，且隨訪3個(gè)月時(shí)治療組Hp復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(P<0.05)。白海燕等[13]將120例CAG伴Hp感染患者隨機(jī)分為2組，治療組60例予化濁解毒方(藥物組成：當(dāng)歸、白芍、厚樸、白花蛇舌草、全蝎、川芎、黃芩、佩蘭、茵陳、茯苓)治療，對(duì)照組60例予標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法加安慰劑治療。結(jié)果顯示，治療組臨床癥狀、胃鏡黏膜征象、病理組織學(xué)病變改善均較對(duì)照組更明顯，Hp根除率更高,復(fù)發(fā)率更低(P<0.05)。白海燕等[14]認(rèn)為，CAG的發(fā)生與精神心理因素相關(guān)，患者多伴有明顯的焦慮、抑郁狀態(tài)，從濁毒立論，自擬歸連胃康方(藥物組成：當(dāng)歸、黃連、連翹、紫豆蔻、藿香、佩蘭、川芎、丹參、莪術(shù)、三七粉、郁金、八月札、敗醬草、白花蛇舌草、枳實(shí)、蒲公英、藤梨根、茯苓)聯(lián)合心理干預(yù)治療CAG伴抑郁狀態(tài)患者83例，并與歸連胃康方治療88例、胃復(fù)春片治療86例對(duì)照觀察。結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者胃痛、胃脹的改善效果優(yōu)于歸連胃康方組和胃復(fù)春組，抑郁自評(píng)量表(SDS)評(píng)分低于歸連胃康方組和胃復(fù)春組，臨床癥狀療效、內(nèi)鏡及病理療效優(yōu)于歸連胃康方組和胃復(fù)春組(P<0.05)。王峰等[15]將106例CAG患者隨機(jī)分為2組，研究組53例用三聯(lián)療法聯(lián)合化濁解毒湯(藥物組成：茯苓、砂仁、茵陳、半枝蓮、白花蛇舌草、香附、藿香、佩蘭、黃芩、黃連)治療，對(duì)照組53例單獨(dú)用三聯(lián)療法治療。結(jié)果顯示，研究組總有效率為96.23%，明顯高于對(duì)照組的83.02%(P<0.05)，且研究組中醫(yī)癥狀積分及炎癥因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)水平低于對(duì)照組(P<0.05)。柳青[16]將230例CAG濁毒內(nèi)蘊(yùn)證患者隨機(jī)分為治療組 (120例) 和對(duì)照組 (110例)，治療組予化濁解毒和胃方(藥物組成：藿香、佩蘭、砂仁、白花蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮、全蝎)，對(duì)照組予胃復(fù)春片治療。結(jié)果顯示，治療組臨床療效、胃鏡改善情況、抗Hp療效均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

3.2 促進(jìn)黏膜修復(fù)，調(diào)節(jié)胃蛋白酶原(PG)和胃液分泌，逆轉(zhuǎn)癌前病變 西醫(yī)治療CAG胃癌前病變主要是對(duì)癥治療，很難達(dá)到逆轉(zhuǎn)的效果。中醫(yī)治療治病求本，未病先防。濁毒內(nèi)蘊(yùn)是CAG的基本病機(jī)，化濁解毒法在逆轉(zhuǎn)CAG胃癌前病變方面有一定的作用[17]。有研究表明，化濁解毒湯可以通過抑制CAG胃黏膜組織中蛋白激酶B(AKT1)來減輕胃癌前病變的嚴(yán)重程度[18]。任玉青等[19]采用胃康安(藥物組成：藿香、佩蘭、砂仁、白花蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮、枳實(shí)、香附、全蝎)治療CAG胃癌前病變110例，并與胃復(fù)春片治療98例對(duì)照觀察。結(jié)果顯示，胃康安可以更好地改善患者的不良情緒，降低胃黏膜損傷程度，治療腸上皮化生或異型增生，提高患者生活質(zhì)量，效果均優(yōu)于胃復(fù)春片(P<0.05)。張曉利等[20]對(duì)102例CAG胃癌前病變濁毒內(nèi)蘊(yùn)證患者分別予胃復(fù)春片治療(51例)和小歸芍化濁解毒方(藥物組成：冬凌草、藤梨根、紫豆蔻、黃連、清半夏、瓜蔞、當(dāng)歸、白芍、川芎、茯苓、白術(shù)、澤瀉)治療(51例)。結(jié)果顯示，小歸芍化濁解毒方既可以緩解患者臨床癥狀，又能改善患者腸上皮化生及異型增生的病理組織學(xué)表現(xiàn)，減輕胃黏膜病變，提高PGⅠ及胃蛋白酶原比值(PGR)水平，逆轉(zhuǎn)胃癌前病變，效果均優(yōu)于胃復(fù)春片(P<0.05)。楊倩等[21]研究證實(shí)，化濁解毒方(藥物組成：當(dāng)歸、全蝎、川芎、茵陳、茯苓、黃連、白芍、佩蘭、白花蛇舌草、厚樸)可以促進(jìn)CAG濁毒內(nèi)蘊(yùn)證患者腺體的恢復(fù)，改善胃黏膜腸上皮化生和異型增生，并能改善患者臨床癥狀和胃鏡下黏膜病變，提高PGⅠ及PGR水平。楊晶等[22]研究發(fā)現(xiàn)，化濁解毒方(藥物組成： 白花蛇舌草、半枝蓮、肉豆蔻、藿香、黃連、茵陳、佩蘭、茯苓、黃芩、砂仁、全蝎、蜈蚣)在改善CAG胃癌前病變患者癥狀的同時(shí)，還能刺激胃黏膜的分泌功能，提高胃液游離酸、總酸含量，降低乳酸、亞硝酸鹽以及血清胃泌素的含量，抑制胃癌前病變的進(jìn)一步發(fā)展。許亞培等[23]研究發(fā)現(xiàn)，連樸化濁解毒湯(藥物組成：黃連、厚樸、枳實(shí)、清半夏、石菖蒲、茯苓、炒白術(shù)、蘆根、石斛、當(dāng)歸、全蝎、白花蛇舌草、半枝蓮)在改善CAG胃癌前病變患者癥狀的同時(shí)，還能調(diào)節(jié)胃酸分泌，提高PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ水平，下調(diào)惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(TSGF)、人胃癌抗原(MG7-Ag)水平，抑制胃癌前病變進(jìn)展。黎秀煜等[24]將62例CAG患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組31例采用常規(guī)西醫(yī)治療(Hp陽性者采用四聯(lián)療法，Hp陰性者采用雷貝拉唑腸溶片)，治療組31例采用扶正消濁方(藥物組成：蒲公英、半枝蓮、九香蟲、炒白術(shù)、法半夏、白花蛇舌草、炙甘草、薏苡仁、藿香、砂仁、太子參、茯苓、陳皮、莪術(shù)、連翹)治療。結(jié)果顯示，扶正消濁方可明顯緩解CAG患者臨床癥狀，降低中醫(yī)證候積分，并能改善PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ水平，且與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3.3 調(diào)節(jié)免疫，抑制細(xì)胞增殖和血管新生 婁瑩瑩等[25]研究發(fā)現(xiàn)，化濁解毒和胃方(藥物組成：茵陳、佩蘭、藿香、茯苓、砂仁、黃芩、黃連、半枝蓮、白花蛇舌草、石菖蒲、郁金、當(dāng)歸、炒白芍、木香)可降低CAG患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)表達(dá)，阻斷CAG向胃癌轉(zhuǎn)化，還能抑制血清輔助性T淋巴細(xì)胞(Th1)型細(xì)胞因子干擾素γ(IFN-γ)過度表達(dá)，提高Th2型細(xì)胞因子白細(xì)胞介素4(IL-4)水平，使具有促炎作用的Th1向抗炎作用的Th2轉(zhuǎn)化，調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡，改善CAG患者機(jī)體免疫異常狀態(tài)。

3.4 內(nèi)外結(jié)合，效果更佳 中醫(yī)藥除了內(nèi)治法外，還有膏摩療法、刮痧療法、針灸療法等外治法，中醫(yī)內(nèi)外合治，可以發(fā)揮更好的療效。侯姿蕾等[26]將100例CAG患者隨機(jī)分為2組，50例采用化濁解毒中藥(藥物組成：藿香、佩蘭、清半夏、白花蛇舌草、半枝蓮、瓜蔞、黃連、枳實(shí)、三七粉、茵陳、厚樸、香附、砂仁、全蝎、蜈蚣)口服治療，50例采用化濁解毒中藥口服加熱膏摩(藥物組成：藿香、桂枝、延胡索)熱敷胃部周圍穴位(中脘、上脘等穴)治療。結(jié)果顯示，內(nèi)外合治組總有效率(74.0%)高于化濁解毒中藥口服組(60.0%，P<0.05)。陳貴婧等[27]將80例CAG濁毒內(nèi)蘊(yùn)證患者分為2組，對(duì)照組40例予化濁解毒方(藥物組成：石菖蒲、郁金、紫豆蔻、砂仁、蒲公英、半枝蓮、白花蛇舌草、丹參、藤梨根、莪術(shù)、當(dāng)歸、白芍、三七粉、延胡索、木香)治療，治療組40例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用全息經(jīng)絡(luò)刮痧(取頭部全息穴區(qū)雙側(cè)頭前部，額旁2帶胃區(qū)，前額正中線上額頂帶中1/3)治療。結(jié)果顯示，治療組嘈雜、噯氣評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)，總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，健康調(diào)查量表36(SF-36)軀體疼痛、精力感受、情感職能、精神健康評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)。趙楠等[28]采用化濁解毒方(藥物組成：茵陳、半枝蓮、黃連、半邊蓮、黃芩、藿香、枳實(shí)、佩蘭、木香、豆蔻、川芎、砂仁、白花蛇舌草、厚樸、當(dāng)歸、丹參、茯苓、澤瀉)聯(lián)合穴位貼敷(將木香、枳實(shí)、延胡索、桂枝、丁香、白芷等研磨成粉后，用適量陳醋調(diào)拌捻合成團(tuán)狀，貼于中脘、脾俞、雙側(cè)足三里、內(nèi)關(guān))治療CAG濁毒內(nèi)蘊(yùn)證患者60例，并與胃復(fù)春片治療60例對(duì)照觀察。結(jié)果顯示，藥貼組的中醫(yī)證候積分、胃鏡下黏膜征象積分、病理組織學(xué)積分及綜合療效均優(yōu)于胃復(fù)春組(P<0.05)。

4 化濁解毒法治療CAG的機(jī)制研究

臨床研究表明，化濁解毒法治療CAG臨床療效顯著，又有許多實(shí)驗(yàn)研究深入探討了化濁解毒法改善CAG臨床癥狀和胃黏膜病理形態(tài)、治療炎癥、調(diào)節(jié)胃腸激素、抑制胃癌前狀態(tài)等的作用機(jī)制。王彥剛等[29]、郝新宇等[30]研究發(fā)現(xiàn)，CAG的形成與Hippo/TAZ信號(hào)通路中轉(zhuǎn)錄共激活因子PDZ結(jié)合基序(TAZ)蛋白表達(dá)升高，大腫瘤抑制激酶(LATS2)、哺乳動(dòng)物不育系20樣激酶1(MST1)、RAS相關(guān)區(qū)域家族亞型A(RASSF1A)、含WW結(jié)構(gòu)域的人同源重組蛋白1(SAV1)和MST2表達(dá)降低有關(guān)，而化濁解毒方(藥物組成：茵陳、黃芩、白花蛇舌草、板藍(lán)根、半邊蓮、藿香、半枝蓮、苦參、黃連、絞股藍(lán)、佩蘭)可以提高CAG大鼠胃黏膜組織中LATS2和MST1含量及RASSF1A、SAV1、MST2 mRNA和蛋白表達(dá)，降低TAZ mRNA和蛋白表達(dá)水平，從而改善胃黏膜病理情況。集川原[31]研究發(fā)現(xiàn)，化濁解毒方(藥物組成：茵陳、黃芩、白花蛇舌草、板藍(lán)根、半邊蓮、藿香、半枝蓮、苦參、黃連、絞股藍(lán)、佩蘭)可通過上調(diào)CAG大鼠胃黏膜組織中Hippo/YAP信號(hào)通路中單極紡錘體-結(jié)合蛋白1(MOB1)蛋白、LATS1蛋白、磷酸化Hippo-Yes相關(guān)蛋白(P-YAP)的表達(dá)水平而發(fā)揮治療作用。

5 結(jié)語

濁毒理論是中醫(yī)藥在新時(shí)代的創(chuàng)新與發(fā)展，其源于中醫(yī)經(jīng)典，充實(shí)于臨床實(shí)踐，是近年來中醫(yī)學(xué)界的一個(gè)熱點(diǎn)[32]。濁毒可以導(dǎo)致CAG，CAG也會(huì)產(chǎn)生濁毒，化濁解毒法是治療CAG的重要方法，可以有效改善患者臨床癥狀，提高Hp根除率，調(diào)節(jié)PG和胃液分泌，促進(jìn)黏膜修復(fù)，調(diào)節(jié)免疫，抑制細(xì)胞增殖和血管新生，抑制胃癌前病變，打破了多年來“胃癌前病變不能逆轉(zhuǎn)”的理論束縛。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，化濁解毒法可通過調(diào)控CAG與Hippo/TAZ、Hippo/TAP信號(hào)通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)，來發(fā)揮治療CAG作用的。

隨著社會(huì)環(huán)境和自然環(huán)境的改變，濁毒充斥于現(xiàn)代社會(huì)的每個(gè)角落，天之濁毒、地之濁毒、人之濁毒與每個(gè)人息息相關(guān)。濁毒理論指導(dǎo)臨床治療疾病成就斐然，但是由于受經(jīng)濟(jì)水平、地域環(huán)境、飲食習(xí)慣和學(xué)術(shù)流派等眾多因素的影響，基于濁毒理論的化濁解毒法治療CAG的研究有較為明顯的地域特征。關(guān)于這一點(diǎn)可以進(jìn)一步加強(qiáng)學(xué)術(shù)交流，弘揚(yáng)濁毒學(xué)術(shù)思想，傳播濁毒理論研究，推廣化濁解毒法治療CAG的臨床經(jīng)驗(yàn)，開展多地區(qū)、多中心的研究，在濁毒理論的基礎(chǔ)上不斷傳承創(chuàng)新，在傳承創(chuàng)新的基礎(chǔ)上加強(qiáng)推廣，使?jié)岫纠碚摪l(fā)揮出更大的作用。