新外來中藥非洲臀果木皮的中藥藥性探討

南海鵬 邸松蕊 劉金蓮 劉堯 王祥山 陳秀紅 張建軍 王淳 王林元

非洲臀果木樹皮為薔薇科臀果木屬植物非洲臀果木PygeumafricanumHook.f.(Prunusafricana(Hook f.) Kalkm)的干燥樹皮，原產(chǎn)于非洲撒哈拉以南地區(qū)。非洲臀果木樹皮提取物在國內(nèi)外均有應(yīng)用，主要用于治療男性前列腺相關(guān)疾病、改善下尿路癥狀及膀胱功能障礙、緩解女性雄激素性脫發(fā)等。我國最早的藥學(xué)專著《神農(nóng)本草經(jīng)》里已經(jīng)有外來藥物的記載，外來中藥指原產(chǎn)于國外并有人群應(yīng)用歷史或有潛在應(yīng)用價值，具有預(yù)防、治療、診斷疾病以及營養(yǎng)保健作用，可在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下賦予中藥藥性的天然藥用物質(zhì)[1]。新外來中藥是指無中藥藥性記載但有潛力成為中藥的外來天然物質(zhì)[2]。外來藥物在我國自古以來就發(fā)揮著維持人類健康的重要作用，外來藥物與傳統(tǒng)中藥配伍使用可以發(fā)揮更大的藥用價值，將其中藥化是應(yīng)用的關(guān)鍵。

本研究以筆者提出的“文獻研究→理論探討→實驗驗證→實踐應(yīng)用”四步法核心技術(shù)[2]及新外來中藥研究范式為指導(dǎo)，基于非洲臀果木臨床應(yīng)用、藥理作用、化學(xué)成分等相關(guān)文獻，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下賦予非洲臀果木樹皮中藥藥性，為非洲臀果木樹皮與現(xiàn)有中藥配伍及應(yīng)用奠定堅實的中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)，促進治療良性前列腺增生、女性絕經(jīng)后脫發(fā)等產(chǎn)品的研發(fā)，為新外來中藥在中國的推廣提供新的思路與方向。

1 非洲臀果木樹皮的基源形態(tài)、產(chǎn)地資源及世界各國標準收載情況

非洲臀果木PygeumafricanumHook.f.又名非洲刺李Prunusafricana(Hook f.)Kalkm，英文名為Afracan cherry。非洲臀果木屬于雌雄同株常綠喬木，樹冠中型到大型，多分枝，除花外全株無毛；幼樹有光滑的紅色樹皮，而老樹有黑色的板狀樹脂狀樹皮，樹皮上有淺紅色至暗紅色的裂縫；葉片較大，可分成五至七個錐形小葉，生長在一個薄葉柄上，有單葉和互生葉；花在葉腋中發(fā)育，白色或綠色；果實成熟時變成紫色的球形核果，雙葉；果皮薄而堅韌；果肉薄，暗紅色至紅棕色，臀果木即因果實形狀特別，酷似人類的臀部而得名；種子呈黃褐色，橢圓形；不同的器官和樹皮能散發(fā)出一種特有的“櫻桃”氣味[3]。歐洲藥典多個版本均記載非洲臀果木樹皮顏色深棕色至紅褐色，樹皮呈彎曲、堅硬、不規(guī)則的碎片狀；外表面有皺褶的深紅褐色栓皮，上面附著地衣；內(nèi)表面紅棕色至深棕色，有縱向條紋。

非洲臀果木主要分布在非洲地區(qū)，根據(jù)開花周期可以區(qū)分出三個不同的區(qū)域：連續(xù)開花的赤道區(qū)域、在北緯5度以北，開花季節(jié)對應(yīng)于11月～1月的北部區(qū)域和在南緯5度以南，開花季節(jié)對應(yīng)于4月～10月的南部區(qū)域[4]。在African Plant Database中檢索到其分布在撒哈拉以南地區(qū)，如埃塞俄比亞、坦桑尼亞、莫桑比克、贊比亞、喀麥隆、馬達加斯加等地。非洲臀果木在喀麥隆和馬達加斯加資源數(shù)量最多[3]，喀麥隆是非洲臀果木樹皮的主要產(chǎn)地，貿(mào)易歷史悠久，是非洲臀果木樹皮出口最主要來源[5]。隨著非洲臀果木樹皮藥用價值的開發(fā)，市場上對非洲臀果木樹皮的需要越來越大，該樹樹皮資源被過度開發(fā)。1995年，非洲臀果木被列入《瀕危物種公約》附錄二[6]。近年關(guān)于非洲臀果木及其樹皮提取物的文獻報道有減少的趨勢?，F(xiàn)代研究表明非洲臀果木樹皮理論上只要維管形成層不被破壞就有能力再生[3]，提示在開發(fā)藥用植物資源的同時應(yīng)注意合理開發(fā)，只有這樣才能實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展。

非洲臀果木在國內(nèi)外均有應(yīng)用歷史。據(jù)當(dāng)?shù)貍鹘y(tǒng)醫(yī)學(xué)記載，非洲臀果木的樹皮、樹葉及根均有藥用價值[7]，使用最多的藥用部位是樹皮。非洲臀果木2002年載入歐洲藥典(EP5.0)，2013年載入美國藥典(USP36-NF31)，2014年載入英國藥典(BP2014)，2013歐洲泌尿外科學(xué)會《男性下尿路癥狀治療指南》中提到非洲臀果木樹皮提取物在臨床上用于緩解男性下尿路癥狀。法國利博福尼制藥公司以非洲臀果木樹皮的提取物為原料，研制出了藥物通尿靈，又名太得恩，在歐洲國家已上市使用多年[8]。據(jù)文獻報道，我國在1996年便引入非洲臀果木提取物(通尿靈)治療良性前列腺增生[9]。藥智網(wǎng)上檢索非洲臀果木，藥品注冊與受理數(shù)據(jù)庫中2004年有非洲臀果木提取物的記錄，2010年有非洲臀果木提取物膠囊的記錄，均來自法國利博福尼制藥公司。我國在2000年將非洲臀果木樹皮提取物膠囊納入《進口藥品復(fù)核標準匯編(2000年)》。

2 非洲臀果木樹皮臨床療效及藥理作用分析評價

2.1 化學(xué)成分

非洲臀果木樹皮中主要有脂肪酸類、五環(huán)三萜類、植物甾醇類、苯丙酸類四類化學(xué)成分[7]。脂肪酸類成分主要有月桂酸、肉豆蔻酸等；五環(huán)三萜類化合物主要有齊墩果酸、熊果酸等；植物甾醇類主要有β-谷甾醇及β-谷甾酮等；苯丙酸類主要有阿魏酸及其衍生物。有研究表明阿魏酸在非洲臀果木樹皮提取物中90%以上都以酯的形式存在[10]。非洲臀果木樹皮中的植物甾醇類、苯丙酸類成分協(xié)同可治療良性前列腺增生[7]，此外阿特拉酸和正丁基苯磺酰胺兩類成分也可用于治療良性前列腺增生[11]。

2.2 可一定程度上治療男性前列腺相關(guān)疾病并改善相關(guān)下尿路癥狀

Coulson S等[12]進行的臨床試驗表明給予年齡在40～80歲之間患有前列腺增生的男性患者非洲臀果木樹皮提取物膠囊3個月后，國際前列腺癥狀評分表(International Prostate Symptom Score，IPSS)總中值得分顯著降低了36%，日間尿頻顯著降低了15.6%，夜間尿頻顯著降低39.3%。Mantovani F等[13]研究表明前列腺增生患者連續(xù)30天每天服用通尿靈(非洲臀果木樹皮提取物)后，排尿困難和尿頻的改善率相對于基線約為50%。李賢初等[14]研究表明前列腺增生患者口服通尿靈8周后IPSS平均降低6.67分，尿流率平均升高4.2 mL/s，剩余尿量平均減少25.5 mL，影像尿動力學(xué)指標有明顯改善。郝俊文等[15]觀察前列腺增生患者口服通尿靈8周后IPSS平均降低5.8分，最大尿流率平均升高4.3 mL/s，殘余尿量平均減少19.5 mL。韓陽等[16]研究了平均年齡63.83歲的前列腺增生患者服用通尿靈8周后IPSS評分降低7.05，1年后降低8.57，有效率達82.09%；半數(shù)以上患者的最大尿流率增加4.19 mL/s，殘余尿降低20.03 mL；服用通尿靈三天后即可明顯減少多數(shù)前列腺增生患者夜尿次數(shù)。

Stamatiou K N等[17]研究表明連續(xù)給予患有慢性細菌性前列腺炎患者非洲臀果木提取物30天后，患者癥狀得以緩解，由前列腺炎引起的局部疼痛、排尿困難等癥狀得以改善。

Larre. S等[18]的細胞實驗研究表明給予通尿靈后，受試者的血清誘導(dǎo)原代細胞、器官型細胞和人前列腺基質(zhì)肌成纖維細胞系細胞增殖減少。Quiles M T等[19]的研究表明非洲臀果木樹皮對增生的前列腺成纖維細胞和肌成纖維細胞有抗增殖和凋亡作用。徐駿等[20]研究表明非洲臀果木樹皮提取物能抑制胚胎成纖維細胞系(NIH3T3)細胞生長，且無直接毒性。Boulbes D等[21]的研究也表明非洲臀果木樹皮提取物能抑制培養(yǎng)的人前列腺肌成纖維細胞和成纖維細胞的增殖。Shenouda N S等[22]的研究表明非洲臀果木樹皮在體內(nèi)外均具有顯著的調(diào)節(jié)前列腺癌的作用。在組織培養(yǎng)中，非洲臀果木樹皮乙醇提取物(30%)抑制PC-3和LNCaP前列腺癌細胞的生長，下調(diào)ERa和PKC-a蛋白表達，與小鼠子宮雌激素受體和LNCaP人雄激素受體的良好結(jié)合能力。Papaioannou M等[23]的研究表明非洲臀果木樹皮中提取出的阿特拉酸具有抗雄激素活性，可以抑制內(nèi)源性前列腺特異性抗原基因在前列腺癌和C4-2細胞中的表達，用于預(yù)防和治療前列腺相關(guān)疾病。Tanner T等[24]的研究也表明從非洲臀果木樹皮中提取的正丁基苯磺酰胺是一種特異性雄激素拮抗劑，可以抑制內(nèi)源性前列腺特異性抗原的表達和人前列腺癌細胞的生長。

Dedhia R C等[25]研究了非洲臀果木樹皮提取物作為植物治療劑在治療下尿路癥狀患者中的作用，評估尿潴留、尿路感染、尿失禁、勃起功能障礙和射精功能障礙五方面的健康狀況后表明，使用后效用評分明顯低于未使用的患者。肖云翔等[26]給予下尿路癥狀患者非洲臀果木提取物一個月后，患者IPSS及腫瘤患者生活質(zhì)量評分均顯著下降，24小時排尿次數(shù)明顯減少，且每次排尿量明顯增加，最大尿流量增加了(1.8±2.0)mL，與治療前相比顯著改善。

Levin R M與Whitbeck K等[27-28]給予新西蘭兔通尿靈后，可減少膀胱肥大，改善順應(yīng)性和孤立條對刺激的收縮反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)梗阻引起的細胞和亞細胞細胞器膜結(jié)構(gòu)損傷，緩解收縮功能障礙。Wein A J等[29]研究表明通尿靈能顯著降低膀胱過氧化物酶對膀胱重量的影響，改善由梗阻引起的逼尿肌收縮功能障礙。Yoshimura Y等[30]給予SD大鼠通尿靈后，可降低排尿頻率，增加每次排尿量，抑制由二氫睪酮誘導(dǎo)的梗阻性排尿。Choo M S等[31]給予SD大鼠通尿靈后，排尿量與產(chǎn)尿率顯著增加，也能降低二氫睪酮對排尿的梗阻效應(yīng)。

2.3 緩解女性絕經(jīng)后雄激素性脫發(fā)情況

Tapia A G等[32]研究表明給予50～75歲患有處于路德維希量表第一至第二階段的女性雄激素性脫發(fā)的絕經(jīng)后婦女100 mg非洲臀果木樹皮提取物與500 mg甲基磺酰甲烷16周后，總毛發(fā)數(shù)量顯著增加，生長期毛發(fā)比例增加了30%，頭發(fā)對牽引的抵抗力提高了三倍。

Borrás J M等[33]研究表明給予平均年齡在58歲、患有雄激素性脫發(fā)的絕經(jīng)后婦女非洲臀果木樹皮與鋸葉棕的脂質(zhì)提取物膠囊16周后，毛發(fā)在生長初期顯著增加，8周和16周后頭發(fā)對牽引的抵抗力增加。

2.4 具有抗菌、抗氧化的作用

Baloyi I T等[34]的研究表明非洲臀果木樹皮的非極性提取物能夠減少約50%的金黃色葡萄球菌、奇異變形桿菌和粘質(zhì)沙雷氏菌的初始細胞附著，最低抑菌濃度為0.5 mg/mL，抑制預(yù)形成的生物膜小于30%。Bii C等[35]研究表明非洲臀果木樹皮甲醇提取物對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌和皮膚癬菌具有良好的抗菌活性。Mwitari P G等[36]在圓盤擴散實驗中發(fā)現(xiàn)非洲臀果木樹皮甲醇提取物對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有較高活性，非洲臀果木樹皮乙酸乙酯提取物對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌活性中等。當(dāng)非洲臀果木樹皮提取物劑量為50 mg/mL時，IEC-6細胞停止表達白細胞介素-7 mRNA。Madivoli E S等[37]用紙片擴散法證明非洲臀果木樹皮甲醇提取物及乙酸乙酯提取物對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌和白色念珠菌有中等抗菌性能。

Madivoli E S等[37]研究表明非洲臀果木樹皮甲醇提取物抑制1,1-二苯基-2-苦基肼自由基清除活性。Li Y等[38]給予糖尿病誘導(dǎo)4周后的成年雄性Wistar大鼠非洲臀果木樹皮提取物4周后，過氧化氫酶和超氧化物歧化酶活性顯著升高，丙二醛含量顯著降低，最大膀胱容積顯著降低，而膀胱壓和最大膀胱壓顯著升高。

3 非洲臀果木樹皮的中藥藥性探討

中藥藥性理論主要包括性味、歸經(jīng)、毒性、用法用量等性能以及功能主治等功效。本文在臨床及藥理作用文獻研究基礎(chǔ)上，首先基于臨床歸納探討功能主治等功效；繼而進行歸經(jīng)定位，然后抽象概括五味、四氣(性)，同時總結(jié)安全性、用法用量等性能，最終形成較為系統(tǒng)的中藥藥性表述。

3.1 從臨床適應(yīng)癥及藥理作用探討功能主治

臨床研究表明非洲臀果木樹皮可治療或改善良性前列腺增生及下尿路癥狀引起的小便頻數(shù)，夜尿頻多、排尿困難等癥狀，此類癥狀主要因腎氣虛弱、氣化不利引起。下尿路癥狀多由前列腺增生引起，前列腺增生和下尿路癥狀屬中醫(yī)“癃閉”，癃閉是以小便量少，排尿困難為主要表現(xiàn)，尤多見于老年腎氣虛弱的人群?！端貑枴ば魑鍤馄吩疲骸鞍螂撞焕麨轳?，闡明了膀胱氣化失調(diào)是癃閉的基本病機。又腎與膀胱相表里，膀胱的氣化受腎氣所主，正如《素問·靈蘭秘典論篇》所云：“膀胱者，州都之官，津液藏焉，氣化則能出矣?！迸R床研究表明非洲臀果木樹皮提取物可改善疼痛和前列腺炎相關(guān)的排尿困難，藥理研究表明非洲臀果木提取物可改善膀胱收縮狀態(tài)，改善排尿梗阻的情況。前列腺炎屬中醫(yī)“淋證”，《諸病源候論·諸淋病候》指出：“諸淋者，由腎虛而膀胱熱故也?！绷茏C主要病機為腎與膀胱氣化不利。尿路阻塞可能因腎虛、膀胱氣化失司造成。因此本研究認為非洲臀果木樹皮可通過補腎以助氣化，固精縮尿，以治療腎氣虛弱、膀胱氣化失司所導(dǎo)致的良性前列腺增生等疾病。

臨床研究表明非洲臀果木樹皮可用于治療女性絕經(jīng)后雄激素性脫發(fā)。雄激素性脫發(fā)又稱為脂溢性脫發(fā)，屬中醫(yī)“油風(fēng)”范疇?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈诽峒芭印捌咂呷蚊}虛，太沖脈衰少，天癸竭”，說明更年期沖任虧虛，精血不足。更年期脫發(fā)主要是由于肝腎虧虛、精血不足所致。頭發(fā)的生長，有賴于血液的營養(yǎng)，腎精化血，頭發(fā)的生長根源于腎，若精血旺盛，則頭發(fā)得養(yǎng)而濃密潤澤。腎精氣血的盛衰可以影響毛發(fā)的生長與脫落、潤澤與枯槁?！鞍l(fā)為腎之候”“發(fā)為血之余”，肝藏血，腎藏精主骨，為先天之本，其華在發(fā)，肝腎精血同源，故肝腎精血相互滋生，共為毛發(fā)生長之必需物質(zhì)。非洲臀果木樹皮可通過補益肝腎，以治療女性絕經(jīng)后雄激素性脫發(fā)。

綜上所述，非洲臀果木樹皮功能主治為補益肝腎，固精縮尿，可治療肝腎不足，腰膝酸軟，小便頻數(shù)，尿后滴瀝，陽痿遺精；主要用于男性前列腺疾病和女性絕經(jīng)后脫發(fā)。

3.2 對非洲臀果木樹皮歸經(jīng)的探討

非洲臀果木樹皮臨床上常用來治療前列腺增生及由其引發(fā)的下尿路癥狀、前列腺炎等疾病，病位均在腎與膀胱。中醫(yī)認為其病機為腎與膀胱氣化功能失司，不能運化水濕，終致痰濕凝聚，阻于尿道。故推測非洲臀果木樹皮歸腎經(jīng)、膀胱經(jīng)。

非洲臀果木樹皮臨床上還可用于治療女性雄激素性脫發(fā)。頭發(fā)為腎之外候，腎精的盛衰可顯露于頭發(fā)。傳統(tǒng)中醫(yī)認為脫發(fā)病多與肝腎、氣血有關(guān)，又由于非洲臀果木樹皮有補益肝腎的功效，故推測其歸腎經(jīng)、肝經(jīng)。

綜上所述，非洲臀果木樹皮歸腎經(jīng)、膀胱經(jīng)、肝經(jīng)。

3.3 對非洲臀果木樹皮味的探討

非洲臀果木樹皮提取物粉末口嘗無明顯味道。非洲臀果木樹皮具有補益肝腎的功效，臨床上還可用于緩解前列腺炎引起的疼痛，這與甘為藥具有補益和緩急止痛的作用相關(guān)，故推測非洲臀果木樹皮味為甘?，F(xiàn)代化學(xué)研究表明甘味藥主要含糖類、皂苷、脂肪、蛋白質(zhì)、甾醇等成分，現(xiàn)代藥理研究表明甘味藥具有抗菌、利尿等方面的作用[39]。非洲臀果木樹皮主要化學(xué)成分為甾醇類、亞油酸等脂肪酸類成分，具有抗菌等藥理作用，且有利尿的功效。亦能佐證非洲臀果木樹皮味為甘。

綜上所述，非洲臀果木樹皮味甘。

3.4 對非洲臀果木樹皮性(氣)的探討

非洲臀果木樹皮臨床上多用于治療前列腺增生、下尿路癥狀等疾病，臨床辨證多為腎陽虛弱。陽虛則寒，根據(jù)療寒以熱藥，療熱以寒藥，排除非洲臀果木樹皮性寒涼，應(yīng)屬溫?zé)嶂贰７侵尥喂緲淦づc傳統(tǒng)補虛藥中杜仲、沙苑子、巴戟天等中藥在功能主治、歸經(jīng)、味等相似，以上傳統(tǒng)中藥均性溫，故推測非洲臀果木樹皮性為溫。又因非洲臀果木樹皮具有悠久的應(yīng)用歷史，近年在黑山及鄰國等地主要作為一種勃起功能障礙的膳食補充劑[40]，性味一般不具備大寒、大熱等偏性較大的特質(zhì)，故推測其性為溫。

3.5 安全性分析

Nabende P N等[41]研究表明選用8周齡雌性瑞士白化小鼠進行急性口服毒性實驗，結(jié)果表明半數(shù)致死量>5 000 mg/kg，給藥后沒有急性毒性跡象。Duborija-Kovacevic N等[40]研究表明分別給予成年雄性Wistar大鼠非洲臀果木樹皮提取物50 mg/kg、100 mg/kg(對應(yīng)人體劑量3 000 mg/60 kg、6 000 mg/60 kg)30天，實驗期間沒有動物死亡，高劑量組(100 mg/kg)肌酐、乳酸脫氫酶含量均較高，表明較高劑量時可能會產(chǎn)生一定的毒性反應(yīng)，但是人體日服用劑量遠遠小于3 000 mg，綜上可認為非洲臀果木樹皮無毒。

3.6 用法用量

臨床上使用非洲臀果木樹皮多以提取物的形式，治療前列腺增生、下尿路癥狀、女性雄激素性脫發(fā)時，大量文獻研究表明給藥劑量均為100 mg/天[13-16,26,32]，治療前列腺炎時給藥劑量有200 mg/天[17]的情況，基本可確定非洲臀果木樹皮提取物給藥劑量為100～200 mg。根據(jù)美國藥典(USP36-NF31)記載，非洲臀果木樹皮可提取物含量不低于9%，市場上銷售的非洲臀果木樹皮提取物粉末提取率一般為10∶1～20∶1，結(jié)合中藥用量規(guī)律計算推導(dǎo)得出非洲臀果木樹皮口服日用量為1～3 g。

4 非洲臀果木樹皮中藥歸化總結(jié)

4.1 非洲臀果木樹皮的中藥命名

非洲臀果木主要藥用部位是樹皮，我國傳統(tǒng)中藥皮類藥物一般以“皮”命名，如牡丹皮、合歡皮、苦楝皮、土荊皮等，按照中藥習(xí)慣結(jié)合藥用部位將非洲臀果木樹皮引入中藥命名為非洲臀果木皮。歐洲藥典(EP5.0)中將非洲臀果木樹皮拉丁名定為Pruni africanae cortex。

4.2 非洲臀果木樹皮中藥藥性討論小結(jié)

按照中國藥典的表述方式，非洲臀果木樹皮的命名及中藥藥性總結(jié)如下。

非洲臀果木皮Pruni africanae cortex為薔薇科臀果木屬植物非洲臀果木PygeumafricanumHook.f.(Prunusafricana(Hook f.) Kalkm)的干燥樹皮。全年均可采收，切段或片，曬干。

【藥性】甘、溫。歸腎、膀胱、肝經(jīng)。

【功效】補益肝腎，固精縮尿。

【應(yīng)用】肝腎不足，腰膝酸軟，小便頻數(shù)，尿后滴瀝，陽痿遺精；主要用于男性前列腺疾病和女性絕經(jīng)后脫發(fā)。

【用法與用量】內(nèi)服1～3 g。

4.3 非洲臀果木樹皮中藥藥性研究總結(jié)與展望

隨著“一帶一路”倡議的推進，世界各國交流更加密切，越來越多的外來天然藥用植物被引入中國。本文在非洲臀果木樹皮文獻研究的基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)藥理論，探討了原產(chǎn)于非洲的植物資源非洲臀果木樹皮的中藥藥性，對新外來中藥非洲臀果木皮中藥性能的研究為其進一步與中藥配伍的開發(fā)應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)，為其在我國的應(yīng)用提供了新思路。作為中藥的非洲臀果木皮有補益肝腎、固精縮尿的功效，可與菟絲子、肉蓯蓉、牛膝、王不留行等配伍應(yīng)用治療前列腺增生及改善相關(guān)下尿路癥狀，與何首烏、女貞子等配伍應(yīng)用治療女性絕經(jīng)后脫發(fā)等。本文對非洲臀果木樹皮進行了中藥化的研究，也為其他外來天然藥物引入中國提供了思路。