中醫(yī)藥辨治卒中后癲癇及作用機制研究進展*

韓慧，王穎，吉麗，馬超，張琳，崔立紅，邵淑娟

天津中醫(yī)藥大學附屬北辰中醫(yī)醫(yī)院 天津 300400

卒中后癲癇（PSE）是卒中的常見并發(fā)癥之一，根據(jù)薈萃分析顯示[1]，卒中患者中，卒中后癲癇總體發(fā)生率約為6.93%。近年來，隨著人口老齡化加劇，腦卒中患病率逐年增加，在65歲以上的老年性癲癇患者中，絕大部分為卒中后癲癇。目前西醫(yī)主要以口服抗癲癇藥物控制臨床發(fā)作，但由于老年人代謝率降低，藥物生物利用度和藥代動力學與青年人不同，藥物自身不良反應(yīng)及與卒中基礎(chǔ)用藥之間不良反應(yīng)發(fā)生率較青年人增多。研究治療卒中后癲癇的有效方法，控制其癲癇發(fā)作，減少藥物不良反應(yīng)及相互影響，促進卒中后癥狀恢復(fù)，減輕患者痛苦，提高生活質(zhì)量具有重要意義。近年來中醫(yī)藥干預(yù)卒中后癲癇在病因病機、辨證論治、針灸治療及臨床機制研究等方面有了較大進展，現(xiàn)綜述如下。

病因病機

中醫(yī)無卒中后癲癇病名，將其稱為中風后癇病，歸屬于中醫(yī)“癇證”范疇，自《黃帝內(nèi)經(jīng)》起認為此病病理因素以“痰、瘀”為主者居多。如《丹溪心法·癇》指出：“癇證有五，無非痰涎壅塞，迷悶孔竅”，且“痰之為物，隨氣升降，無處不到”，提出痰邪內(nèi)阻、神機受累、元神失控是關(guān)鍵病機；《醫(yī)林改錯》認為此病與“元氣虛”及“腦髓瘀血”有關(guān)。痰來自津，瘀本于血，生理上“津血同源”，病理上“痰瘀同病”，中風后癇病其發(fā)生與中風后的痰瘀之邪留滯經(jīng)脈息息相關(guān)。

后世醫(yī)家在此基礎(chǔ)上繼續(xù)探索，尋找卒中后癲癇的病理機制。李妍怡[2]按照中醫(yī)局部微觀血瘀論，提出瘀血既是卒中后癲癇的病理產(chǎn)物，貫穿疾病全過程，也是病情加重及并發(fā)癥的元兇，腦脈瘀阻，氣血不能上榮腦髓，腦髓失于血的濡養(yǎng)而發(fā)此病，治療上多選用活血化瘀之品。中風致腦部氣血不暢而成瘀，瘀血閉阻，如有積痰內(nèi)伏，每因風、火引動而發(fā)癇病，故王文敏[3]等提出痰邪逆上是中風后癇病主要發(fā)病機制，痰瘀之證貫穿于始終。腦卒中多發(fā)于老年人，素體本虛，有學者[4-5]認為本病病機為氣虛血瘀、痰濁內(nèi)阻等諸多因素導(dǎo)致氣機逆亂，神機受損發(fā)為此病。陳丹丹[6]等也認為神機受損為癇證發(fā)作的根源，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，然而中風病機離不開內(nèi)風，風動致氣血逆亂，蒙蔽清竅而發(fā)本病。卒中的發(fā)生發(fā)展離不開痰、瘀、風，現(xiàn)代醫(yī)家符為民[7]總結(jié)出積痰、血瘀、風陽為主要致病因素，主要病機為臟腑功能失調(diào)，風熱痰瘀互結(jié)，氣機逆亂，閉阻竅絡(luò)，病性特點為本虛標實。正氣不足，肝腎虧虛，脾虛不運為“本虛”；風、痰、瘀為“標實”，提出治療四法既“益腎填精、健脾化痰、熄風止痙、通瘀和絡(luò)”。李葭榮[8]研究總結(jié)陳士鐸所著《辨證奇聞》，提出癲癇新病病機為起居失節(jié)，胃氣損傷，胃中虛火灼津成痰；癲癇久病病機為肝胃虛衰，臨證多從健脾化痰著手論治。亦有醫(yī)家在痰瘀理論基礎(chǔ)上有所擴展，提出本病的病機在痰、瘀基礎(chǔ)上伴有火毒，如孫平平[9]認為卒中后神機失用，臟腑功能失常，痰、瘀、火毒三者交織致氣機逆亂、上蒙清竅而發(fā)為癇病。無論痰、瘀、風、火毒因素單獨致病或協(xié)同致病均可引起氣機升降失常，氣機逆亂，而百病由生，劉金民[10-11]等論癲癇以氣機升降出入為切入點，認為氣機升降異常是導(dǎo)致其發(fā)病的關(guān)鍵，氣機逆亂帶動伏邪則發(fā)為癇病，提出調(diào)暢氣機為癲癇治療的首要原則，臨證從前人提出風、痰致病因素基礎(chǔ)上又強調(diào)從郁論治，選方多為柴胡劑。

卒中與癲癇具有痰、瘀、風、火、虛、氣等共同致病因素，引觸伏邪，痰瘀互結(jié)、氣機逆亂引動癇證發(fā)作。痰瘀與癲癇的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，“無痰不作癇、無瘀不作癇”，痰瘀作為病理產(chǎn)物，貫穿癲癇病的始終，同時也貫穿卒中病的始終。

辨證論治

辨證論治是中醫(yī)理論精髓，尤其同病異治，因?qū)ψ渲泻蟀d癇的病因病機理解不同，臨床辨證分型論治也有所不同。本病病位在腦，與心、肝、脾、腎有著密切關(guān)系，然其病理性質(zhì)為本虛標實，早期以實證為主，后期因病情遷延，正氣損傷，多為虛實夾雜。

1 方藥論治

根據(jù)該病病機特點，實證多為風、痰、火、瘀蒙蔽清竅，虛證多為氣虛、血虛、陰虛。龔翠蘭[12]從風痰閉阻論治，采用熄風定癇湯（膽南星、石菖蒲、茯神、蜈蚣、蟬蛻、全蝎、沉香、白術(shù)、川芎、琥珀）治療卒中后癲癇，有效率明顯高于對照組，癲癇發(fā)作頻率降低，并改善了患者認知功能。郭格[13]辨治風痰閉竅型卒中后癲癇，運用柴胡加龍骨牡蠣湯治療，腦電圖指標改善明顯，癲癇發(fā)作頻次顯著減少。卒中后內(nèi)風擾動痰火，痰火阻塞經(jīng)絡(luò)，上蒙清空，而發(fā)舌強難語或癲癇，劉海英[14]等臨床辨證本病從風痰上擾論治，自擬抗癇解痙湯治療卒中后難治性癲癇，治療后可明顯控制發(fā)作，腦電圖癇樣放電明顯減少；卒中后癲癇對腦組織、神經(jīng)元造成損傷，從而導(dǎo)致認知功能障礙，抗癇解痙湯同時改善了認知功能與神經(jīng)功能缺損。風痰閉阻、風痰上擾，痰瘀日久化熱生風，痰熱偏盛，肝風內(nèi)動，王愛鳳[15]等據(jù)臨床觀察發(fā)現(xiàn)屬痰熱肝風者為多數(shù)，以“痰熱偏盛，肝風內(nèi)動”證為其基本證型，研制“平癇散”熄風化痰、定驚止痙，治療卒中后癲癇取得良好效果，總有效率為83.33%。應(yīng)鑫[16]將卒中后癲癇主要分為從痰論治及從虛論治，在用藥上痰邪偏重者選用半夏、南星、石菖蒲等滌痰開竅為主；年老體弱，多為肝腎虧虛、氣血不足者則用大補元煎、六君子湯及補陽還五湯等補益肝腎，益氣養(yǎng)血生津，取得良好的療效。臨床還有醫(yī)家將卒中后癲癇根據(jù)不同證型研制系列方劑，如李燕梅[17]將卒中后癲癇的主要致病因素歸納為風、痰、瘀，辨證為痰火擾神、風痰閉阻、心脾兩虛及陰虛風動四型，并治以清熱瀉火，化痰開竅；滌痰開竅、息風定涎；補益氣血、健脾寧心、潛陽息風，并針對四個證型研制了中風定癇湯系列方劑，辨證論治基礎(chǔ)上加用重鎮(zhèn)安神之品如珍珠母、磁石等，改善卒中后癲癇癥狀，且預(yù)防癲癇發(fā)生，臨床上取得良好效果。

卒中后癲癇臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，多反復(fù)發(fā)作，其病理性質(zhì)多是虛實夾雜，本虛標實為多見。羅家祺[18]等認為大多數(shù)腦梗死患者年邁體弱或久病體虛而致氣血不足、氣滯血瘀、血不養(yǎng)竅、腦竅閉阻則發(fā)病，故氣虛為本，血瘀為標，氣虛血瘀是卒中后癲癇的主要證型，治以益氣活血，熄風止痙，研制活血定癇方（黃芪、當歸、川芎、赤芍、桃仁等）配合西藥治療本病，臨床療效顯著。腦卒中后患者常伴肢體功能受損、情感障礙等，嚴重影響生活質(zhì)量，王梅[19]等認為卒中后癲癇證型多為痰瘀交阻伴氣虛血瘀，運用經(jīng)典方劑滌痰湯聯(lián)合西藥治療，并從患者精神健康、情感職能、生活功能等方面進行評分，滌痰湯聯(lián)合西藥治療卒中后癲癇有很好的療效，患者神經(jīng)功能受損情況得到改善，生活質(zhì)量有所提高。中風后氣血已虧，進一步損及肝腎脾，導(dǎo)致氣機逆亂，陰陽失衡，清竅失養(yǎng)發(fā)為此病，劉超[20]等從調(diào)暢氣機、豁痰開竅論治，應(yīng)用經(jīng)方柴胡加龍骨牡蠣湯治療卒中后癲癇，患者癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間改善明顯，此外患者的Fugl-Meyer評分和BBS評分亦較對照組明顯提高，說明柴胡加龍骨牡蠣湯控制癲癇發(fā)作的同時，亦可促進患者肢體運動功能恢復(fù)。

歷代醫(yī)家經(jīng)過大量臨床實踐，根據(jù)腦卒中后癲癇病理性質(zhì)特點進行辨證論治，既治療本病主癥，又能兼顧并癥，療效肯定。然而療效評定上，多以癲癇發(fā)作、認知功能及腦電圖放電指數(shù)等進行評價，隨著老年卒中后癲癇患者增多，而并發(fā)癥隨之增加，這些評定療效的指標顯得相對單一。

2 針灸論治

針灸是中醫(yī)學獨特的治療方法，且取穴是根據(jù)辨證而來，針刺刺激相應(yīng)穴位而達到通調(diào)經(jīng)絡(luò)氣機、通暢氣血運行的作用。張智龍[21]等在病因上提倡卒中后癲癇屬動病說，病機上不離肝和痰，卒中時腦絡(luò)受傷，氣血瘀阻，痰濁蒙蔽心神清竅，元神失控，發(fā)為癇證。研創(chuàng)“通督鎮(zhèn)靜針法”，其義有二，一是指取穴，取督脈之鎮(zhèn)靜效穴，意在通督鎮(zhèn)靜；二是指針刺手法，采用輕、淺、微的弱刺激手法，針感宜輕微，似有似無，留針時間宜長，留針中不施手法，旨在以靜制動。

針灸聯(lián)合中藥、西藥內(nèi)服，內(nèi)外兼治，協(xié)同治療卒中后癲癇臨床取得良好效果。針灸聯(lián)合中藥內(nèi)服治療卒中后癲癇，鄒偉[22]等以百會、四神聰、水溝、內(nèi)關(guān)穴為主，配風池、神庭、上星、太陽、合谷、曲池、足三里、豐隆、陽陵泉、三陰交、太沖穴，聯(lián)合中藥治療，治療前后患者臨床癥狀及腦電圖改善率均為針藥聯(lián)合組變化最為明顯。百會穴，屬督脈，百脈之會，百病所主，可調(diào)督定癇?！短绞セ莘健罚骸吧衤斔难?，理頭風目眩，狂亂瘋癇，針入三分”。程率芳[23]認為卒中后癲癇病機為臟氣不平，內(nèi)風觸動致氣血逆亂、元神失控而成。針刺百會具有調(diào)督定癇的作用，合用四神聰可熄風止痙，醒神開竅，配伍內(nèi)關(guān)、神庭、上星等穴，配合中藥治療本病，結(jié)果顯示有效減少癲癇發(fā)作次數(shù)，針藥組腦電圖改善率明顯高于對照組。卒中后多伴有神經(jīng)功能受損，癲癇發(fā)作頻繁會使腦損害的程度加重，增加致殘率風險，張青川[24]在控制癲癇發(fā)作同時觀察患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況，采用針刺人中穴、內(nèi)關(guān)穴、三陰交、豐隆等穴聯(lián)合自擬豁痰息痙湯治療本病，觀察組治療總有效率達到了93.33%，治療后的SCL-90評分和NIHSS評分下降幅度明顯大于對照組，促進了患者神經(jīng)功能恢復(fù)。針灸聯(lián)合西藥內(nèi)服治療卒中后癲癇，茆阿文[25]等在辨證基礎(chǔ)上采用針灸配合西藥治療卒中后癲癇，治療組給予添加針灸通督調(diào)神（主穴為百會、風府、啞門、大椎、至陽、腰陽關(guān)）辨證配穴治療，結(jié)果顯示添加針灸治療卒中后癲癇療效更為顯著。

溫針灸是針刺與艾灸的結(jié)合，使艾灸產(chǎn)生的熱量沿著針體導(dǎo)入體內(nèi)，氣到病所而起效。曹建[26]等采用溫針灸（人中穴、印堂、百會、內(nèi)關(guān)、合谷、三陰交、太沖、足三里、豐?。┞?lián)合豁痰息痙湯隨機對照研究治療卒中后癲癇，以腦電圖及生命質(zhì)量為觀察指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺組腦電圖的總改善率明顯高于對照組，溫針灸可能通過針刺相關(guān)穴位產(chǎn)生物理刺激。頭皮針特針法是在大腦皮層機能定位理論基礎(chǔ)上，通過透刺頭部諸穴，達到通絡(luò)開竅、疏風醒神的作用，李波[27]等采用頭皮針特針法（取穴：頭部雙側(cè)運動區(qū)、震顫區(qū)、感覺區(qū)）治療卒中后癲癇，1個月為1療程，治療結(jié)果顯示治療組總有效率達92.3%，明顯高于對照組，此法是通過針刺范圍大，刺激量強，留針時間長而起到醒腦開竅的作用。

卒中后癲癇應(yīng)用針灸治療確有良好療效，目前已開展許多臨床研究，但選穴主要是祖國醫(yī)學傳承下來的如百會、人中、印堂、四神聰、豐隆等穴位，還缺乏大樣本的辨證取穴創(chuàng)新研究，“傳承精華，守正創(chuàng)新”。卒中后癲癇發(fā)病機制復(fù)雜，針灸抗癲癇作用機制尚不十分明確，建立合理有效、規(guī)范的綜合治療方案，進行作用機制探討可能是針灸治療卒中后癲癇今后研究的方向。

中醫(yī)藥作用機制研究

卒中后癲癇病理機制較為復(fù)雜，目前研究[28-29]發(fā)現(xiàn)主要與卒中后血腦屏障破壞、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、膠質(zhì)細胞異常增生、離子通道功能障礙等相關(guān)。血腦屏障的破壞與腦組織的白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-lβ（IL-lβ）及腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎癥因子密切相關(guān)，缺血性卒中發(fā)生后可引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，大量釋放細胞炎癥因子導(dǎo)致細胞膜上鈣離子通道打通，神經(jīng)元內(nèi)鈣離子濃度上升，誘發(fā)神經(jīng)元異常放電引起癲癇。余廣蘭[30]等采用中藥制劑烏靈膠囊聯(lián)合西藥治療卒中后癲癇，結(jié)果提示炎性因子參與了卒中后癲癇的病理過程，烏靈膠囊組IL-1β、IL- 6、IL-8、TNF-α水平低于對照組，烏靈膠囊輔助治療卒中后癲癇，在提高治療有效率同時，明顯減少病人炎性因子釋放及降低氧化應(yīng)激水平并減輕神經(jīng)損傷。

卒中后癲癇發(fā)病過程中伴隨著神經(jīng)元修復(fù)性改變和神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)的異常，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是與神經(jīng)細胞生長、損傷和修復(fù)相關(guān)的蛋白，其表達與卒中后癲癇的發(fā)生有關(guān)，可以一定程度上反映神經(jīng)損傷程度。陳偉強[31]等自擬通絡(luò)化痰方（枸杞、法半夏、牛膝、雞血藤、陳皮、石菖蒲、膽南星、川芎、天麻、龜版、地龍、水蛭、全蝎）聯(lián)合奧卡西平片治療痰瘀互結(jié)型卒中后癲癇，治療后中藥組患者血清NSE、TNF-α、IL-1β水 平 和NIHSS、MMSE、ADL評 分均優(yōu)于對照組，提示可能是通過降低NSE、TNF-α、IL-1β水平，促進神經(jīng)功能恢復(fù)，減少癲癇發(fā)作。周亞林[32]等認為氣虛血瘀是卒中后癲癇的主要發(fā)病機制，用活血定癇方（當歸、桃仁、川芎、黃芪、石菖蒲、全蝎、赤芍、郁金、紅花、地龍、蜈蚣）治療卒中后癲癇，服藥3個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)活血定癇方改善患者的臨床癥狀及腦電圖情況，同時還可以減少患者血清中NSE含量，其作用機制可能是通過影響NSE表達減少神經(jīng)元異常放電，逐漸恢復(fù)受損神經(jīng)細胞生理功能。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BD-NF）主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達，濃度升高可導(dǎo)致神經(jīng)異常興奮，出現(xiàn)癲癇發(fā)作。主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細胞膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP），過度表達時可使中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)功能喪失，神經(jīng)元異常興奮，導(dǎo)致癲癇反復(fù)發(fā)作。GFAP、BD-NF濃度與癲癇發(fā)生呈正相關(guān)性。陳飛朋[33]等在西藥基礎(chǔ)上加用抗癇解痙湯治療（天麻、石菖蒲、羚羊角、牛黃、茯苓、丹參、茯苓、陳皮、甘草）卒中后難治性癲癇風痰上擾型，結(jié)果中藥組GFAP、BD-NF降低幅度優(yōu)于對照組，起效機制通過抑制GFAP、BD-NF過度表達，改善細胞離子交換，降低放電指數(shù)。中藥藥對是中醫(yī)組方的重要組成部分，有時一個藥對就是一個方劑，周嬌嬌[34]等探討“鉤藤-黃芩”藥對治療癲癇的作用機制，通過構(gòu)建藥物和疾病之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)鉤藤-黃芩的有效活性成分鉤藤堿、黃芩素、β-谷甾醇等，調(diào)控 IL6、VEGFA、CASP3、EGFR等癲癇病的疾病靶點，影響PI3K-Akt 信號通路、TNF 信號通路、IL-17信號通路等相關(guān)信號通路，通過多靶點、多通路治療癲癇，為臨床治療癲癇提供了一定的科學理論依據(jù)。

中醫(yī)外治法治療卒中后癲癇與中藥作用機制大體相同，楊萬琴[35]針刺翳風穴為主與定癇湯聯(lián)合應(yīng)用，通過中藥清心安神、豁痰鎮(zhèn)靜，平息內(nèi)風，而通過針灸疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)暢頭頸部氣血，治療后針藥組明顯降低血清IL-6、IL-lβ表達水平，驗證了針刺具有改善腦神經(jīng)元損傷的作用。范建嶺[36]等運用菖蒲麻膽湯（太子參、白芍、茯苓、膽南星、天麻、法半夏、丹參、白術(shù)、陳皮、全蝎、石菖蒲、僵蠶、炙甘草）結(jié)合陽陵泉、心肝俞等穴埋線治療本病，中醫(yī)組IL-2、IL-6、NSE、TNF-α水平改善明顯，提示菖蒲麻膽湯結(jié)合陽陵泉、心肝俞等穴埋線治療可能通過降低患者體內(nèi)炎性反應(yīng)起效。

中醫(yī)藥治療癲癇臨床經(jīng)驗豐富，療效確切，從臨床觀察到動物實驗研究，從臨床療效研究到作用機制研究，目前已有部分臨床實驗作為佐證，但卒中后癲癇的研究仍停留在臨床研究，相關(guān)動物實驗較少，不能為明確作用機理、起效途徑等提供有力科學依據(jù)，后續(xù)可進一步從多途徑、多靶點進行科學研究，探討中醫(yī)藥治療卒中后癲癇作用機制。

結(jié) 語

隨著中醫(yī)學的發(fā)展，其在癲癇治療中發(fā)揮一定優(yōu)勢，卒中后癲癇病因病機多從痰、瘀、氣、虛等立論，辨證論治是針對疾病治療的根本，但證候的客觀化和標準化尚未統(tǒng)一。治療上化痰逐瘀貫穿始終，隨著對卒中及癲癇后焦慮、抑郁、睡眠障礙等共病的逐漸認識，從氣論治、從郁論治也開始被重視，治療本病同時兼顧并病?，F(xiàn)代醫(yī)學對卒中后癲癇發(fā)病機制已研究到分子水平，但中醫(yī)藥對卒中后癲癇的研究仍以臨床研究為主，且尚無多中心大樣本數(shù)據(jù)。隨著中醫(yī)藥的創(chuàng)新發(fā)展，中醫(yī)藥治療卒中后癲癇的作用機制方面應(yīng)該將逐漸被重視。