血管異常在多囊卵巢綜合征中的研究進(jìn)展

陳彤，劉新敏

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；2.中國中醫(yī)科學(xué)院，北京 100007)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種臨床常見的生殖內(nèi)分泌疾病，全球育齡期婦女的發(fā)病率約為8%～13%[1-2]。PCOS主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變，并伴有肥胖、胰島素抵抗(IR)等糖脂代謝紊亂[3]。PCOS早期影響為不孕癥、不良妊娠結(jié)局等，遠(yuǎn)期則會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌、2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生率逐漸增加，這些均會嚴(yán)重危害患者的身心健康。

研究表明，血管異常不僅涉及到PCOS發(fā)生發(fā)展的多個病理環(huán)節(jié)，還是動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病等疾病的早期征兆[4]。因此，闡明PCOS發(fā)生血管異常的機(jī)制，對PCOS的防治具有積極的意義。本文對PCOS中血管異常的研究進(jìn)展予以綜述，以期對PCOS的臨床治療及科研提供理論支撐。

一、血管內(nèi)皮概述

血管內(nèi)皮是位于動脈、靜脈及毛細(xì)血管最內(nèi)層的單層細(xì)胞，參與各種激素、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等大分子物質(zhì)、血細(xì)胞、血小板的外滲和免疫炎癥反應(yīng)等[5]。在生理條件下，內(nèi)皮細(xì)胞還能通過產(chǎn)生一氧化氮(NO)、前列環(huán)素、內(nèi)皮素1(ET-1)、血栓素A2來調(diào)節(jié)血管舒張壓與收縮壓之間的平衡，維持血管形態(tài)[6]。除此之外，血管內(nèi)皮還參與血管的生成。血管生成是一個復(fù)雜的連續(xù)過程，包括血管擴(kuò)張、基底膜降解、內(nèi)皮遷移、趨化、血管通透性增加、內(nèi)皮增殖和血管形成[7]。在此過程中，需要血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板源性生長因子(PDGF)等多種血管生成因子的協(xié)調(diào)作用。血管內(nèi)皮是血液和組織之間的屏障，能夠維護(hù)人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

二、血管異常與PCOS

1.血管異常與排卵障礙：排卵障礙臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，是PCOS合并不孕癥的主要原因。若PCOS患者長期存在排卵失常，則雌激素持續(xù)作用于子宮內(nèi)膜，會導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率顯著上升，而且會降低體外受精-胚胎移植的妊娠率[8]。排卵障礙與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)、遺傳等因素有關(guān)，但其發(fā)生機(jī)制仍未完全闡明。卵巢血管生成對于卵泡排出、黃體形成及孕酮的分泌是至關(guān)重要的。原始卵泡和初級卵泡都沒有自己的血管供應(yīng)，而是依賴于周圍基質(zhì)中的血管提供氧氣與能量[9]。隨著卵泡的逐漸發(fā)育，卵泡膜層的血管內(nèi)皮細(xì)胞呈增殖狀態(tài)，形成豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，為卵泡提供營養(yǎng)物質(zhì)、運輸代謝產(chǎn)物，同時也可以將內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌的雌激素、卵泡刺激素等激素及調(diào)節(jié)因子等物質(zhì)運輸?shù)铰雅荩龠M(jìn)卵泡的發(fā)育、優(yōu)勢卵泡的選擇及排卵。此外，黃體中血管內(nèi)皮細(xì)胞占到總細(xì)胞的50%以上，是人體中血管化程度最高的組織之一。Trau等[10]在腹腔鏡下絕育手術(shù)前給患者注射人絨毛膜促性腺激素，并在排卵前后收集其卵泡，結(jié)果觀察到在排卵前的卵泡中微血管內(nèi)皮細(xì)胞存在增殖、遷移的現(xiàn)象。這說明排卵及黃體形成的過程依賴于卵巢血管的生成及血運的建立。大量研究證實PCOS存在卵巢血管生成及血運建立的異常，這是PCOS排卵異常的重要原因。首先，PCOS患者的血液中與血管生成相關(guān)的因子表達(dá)異常。VEGF可以介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，是血管生成的始動因素。Henríquez等[11]評估了PCOS患者卵泡液中與血管生成有關(guān)的雌激素代謝物，發(fā)現(xiàn)發(fā)揮促血管生成作用的雌激素代謝物和VEGF顯著下降，形成抗血管生成的內(nèi)環(huán)境，從而導(dǎo)致PCOS患者卵泡的血管分布降低；而使用外源性促性腺激素會增加PCOS患者卵泡液中促血管生成的雌激素代謝物和VEGF的產(chǎn)生?？梢?，VEGF介導(dǎo)的血管生成對于促進(jìn)卵泡發(fā)育起到重要作用。PDGF不僅參與血管生成，還是卵巢中卵泡發(fā)育和類固醇激素產(chǎn)生所必需的因子[12]。Di Pietro等[13]發(fā)現(xiàn)采用脫氫表雄酮誘導(dǎo)的PCOS大鼠模型中血清PDGF表達(dá)降低。此外，Cao等[14]比較了PCOS患者與正常女性卵巢顆粒細(xì)胞中過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)mRNA的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)PCOS患者中其表達(dá)降低。近期研究發(fā)現(xiàn)PPARγ是促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管生成的關(guān)鍵因子[15]。其次，PCOS患者存在卵巢血流灌注不足。臨床證據(jù)表明，PCOS患者卵巢動脈的血管阻力在整個月經(jīng)周期中一直很大[16]，卵泡期微動脈血流阻力高[17]、子宮動脈搏動指數(shù)(PI)升高[18]，這些均導(dǎo)致卵巢血流灌注不足，影響排卵。因此，PCOS存在的卵巢血管生成異常及血運不良會影響卵泡發(fā)育，導(dǎo)致排卵障礙。

2.血管異常與高雄激素血癥：高雄激素血癥是PCOS的重要表型之一，生化檢查多提示游離睪酮增加，臨床多表現(xiàn)為痤瘡、多毛、脫發(fā)，嚴(yán)重危害PCOS患者的身心健康。高雄激素血癥可以降低顆粒細(xì)胞對FSH的敏感性，導(dǎo)致卵泡發(fā)育停滯，受孕率降低。正常情況下，生理劑量的雄激素對血管內(nèi)皮具有保護(hù)作用。Cai等[19]發(fā)現(xiàn)，生理劑量的雄激素與雄激素受體(AR)相互作用能夠上調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞系中細(xì)胞周期蛋白表達(dá)，修復(fù)血管內(nèi)皮損傷、維持血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)，而雄激素水平過高與血管內(nèi)皮功能障礙相關(guān)。NO是一種舒張因子，在乙酰膽堿作用下釋放到血管內(nèi)皮，維持正常血管張力和血壓，NO釋放受損是血管功能障礙的重要指標(biāo)。血管內(nèi)皮中存在AR，雄激素對內(nèi)皮的作用通常由NO介導(dǎo)，高水平的雄激素和AR結(jié)合能夠引起NO釋放減少和血管舒張作用受損，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[4]。ET-1是具有調(diào)節(jié)血管收縮功能的血管活性多肽，過度升高會誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷。Usselman等[20]發(fā)現(xiàn)相比于非高雄的PCOS患者，以高雄為主要臨床表現(xiàn)的PCOS患者的ET-1水平更高，血管內(nèi)皮損傷的程度更嚴(yán)重。體內(nèi)和體外實驗均表明，超生理劑量的睪酮能夠促進(jìn)線粒體活性氧(ROS)生成和炎癥小體NLRP3激活，增加血管收縮反應(yīng)并減少內(nèi)皮依賴性血管舒張，誘導(dǎo)血管功能障礙[21]。Mishra等[22]發(fā)現(xiàn)，被注射了雙氫睪酮丸劑的PCOS大鼠模型中血管內(nèi)皮衍生的超極化因子(EDHF)介導(dǎo)的乙酰膽堿釋放減少，這提示PCOS大鼠的血管舒張功能受損?？梢姡奂に剡^高能夠?qū)е卵苁湛s舒張功能異常，引發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙。Wenner等[23]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者皮下注射促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑降低雄激素水平后，能夠消除內(nèi)皮素-A受體的血管收縮作用，并增強(qiáng)內(nèi)皮素-B受體的血管舒張作用，改善血管內(nèi)皮功能障礙。

3.血管異常與IR：PCOS合并代謝異常是其重要表型之一，其中IR是連接PCOS生殖內(nèi)分泌紊亂和代謝異常的樞紐。研究表明，約50%～70%的PCOS患者合并IR[24]。IR不僅影響卵泡的糖酵解、抑制卵泡發(fā)育，還通過觸發(fā)垂體的胰島素受體釋放黃體生成素、抑制性激素結(jié)合球蛋白的合成來增加雄激素的水平，是連接PCOS生殖和代謝異常的重要病理樞紐。IR與血管內(nèi)皮障礙互為因果。正常情況下，胰島素可以作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的胰島素受體，即能夠激活胰島素受體底物1(IRS1)/磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路促進(jìn)NO的產(chǎn)生，誘導(dǎo)血管擴(kuò)張；也可以通過激活纖維肉瘤蛋白(Raf)/絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)信號通路傳導(dǎo)誘導(dǎo)血管收縮，在維持張力中發(fā)揮重要的作用[25]。研究表明，在IR狀態(tài)下，PI3K/Akt信號通路被選擇性地減弱，Raf/MAPK信號通路則被優(yōu)先激活[26-27]。這使得胰島素增加NO釋放的作用受限，但由于ET-1的釋放仍不斷增加，導(dǎo)致血管的舒張、收縮之間的平衡被打破，加重血管內(nèi)皮功能障礙。隨著血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生，血管內(nèi)皮中的胰島素受體減少，這會加重IR的發(fā)生，造成惡性循環(huán)。

4.血管異常與炎癥：相比于健康人，PCOS患者體內(nèi)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等炎性介質(zhì)升高，呈一種慢性炎癥狀態(tài)[28]。炎癥反應(yīng)可以誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞的凋亡，使得優(yōu)勢卵泡難以形成。此外，炎癥反應(yīng)還可以誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡導(dǎo)致IR，間接性地促進(jìn)雄激素升高，炎癥反應(yīng)貫穿PCOS的多個病理環(huán)節(jié)。在正常生理條件下，炎癥反應(yīng)能夠促進(jìn)血管生成，維護(hù)血管內(nèi)皮功能，血管內(nèi)皮的機(jī)械屏障作用可以維持血管基底膜靜息時膠原及糖蛋白的穩(wěn)定，防止炎癥細(xì)胞浸潤；而在慢性炎癥的狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞是炎癥反應(yīng)的靶點，過度的炎癥反應(yīng)會降低NO的生物利用度，增加粘附分子、趨化因子和細(xì)胞因子以及ROS的表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生空泡化、腫脹、細(xì)胞質(zhì)碎裂、通透性增加、內(nèi)皮屏障逐漸消除等一系列病理變化，從而發(fā)生血管內(nèi)皮功能障礙[7]。

5.血管異常與肥胖：研究表明，約38%～88%的PCOS患者合并超重或肥胖[29]。脂肪組織的過度堆積導(dǎo)致脂肪分解活躍，大量的脂肪酸進(jìn)入血液，影響胰島素介導(dǎo)的葡萄糖吸收，促進(jìn)IR的發(fā)生。另外，脂肪組織堆積還可以募集促炎免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。肥胖引發(fā)的IR和炎癥反應(yīng)不僅促進(jìn)PCOS的進(jìn)展，還能間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。在一項研究人離體脂肪組織血管生成能力的實驗中，內(nèi)臟脂肪組織的血管生成能力隨著體重的增加而降低，脂肪組織中的毛細(xì)血管密度也降低[30]。脂肪組織的健康生長是間充質(zhì)干細(xì)胞逐漸分化為成熟脂肪細(xì)胞的過程，這期間會伴隨適當(dāng)?shù)难苌梢约拜p微的炎癥刺激。但在肥胖的情況下，脂肪細(xì)胞承受更多營養(yǎng)負(fù)荷會發(fā)生肥大，擴(kuò)張速度快于血管生成，造成血管生成不足[31]。Togliatto等[32]提取了肥胖患者及非肥胖患者脂肪組織中的間充質(zhì)干細(xì)胞，對比后發(fā)現(xiàn)肥胖患者的細(xì)胞外囊泡分泌的VEGF、基因金屬蛋白酶-2 和微小RNA-126減少，血管生成不足。Yang等[33]發(fā)現(xiàn)，肥胖PCOS小鼠模型卵巢中微血管計數(shù)明顯減少，卵泡發(fā)育遲滯。

6.血管異常與腸道菌群失調(diào)：腸道中大約包括1014種常駐微生物，是人體最重要的微生物群[34]。腸道菌群主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門和疣微菌門，其中厚壁菌門與擬桿菌門占比約為90%。動物實驗及臨床研究均表明PCOS存在腸道菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)為擬桿菌門及厚壁菌門比例失調(diào)[35-36]。腸道菌群失調(diào)與血管內(nèi)皮功能障礙相關(guān)。PCOS患者腸道中緊密連接腸上皮細(xì)胞的連蛋白含量降低，腸道屏障功能減弱[37]。與厚壁菌門等革蘭陽性菌相比，擬桿菌門等革蘭陰性菌可以產(chǎn)生更多的脂多糖(LPS)，當(dāng)腸道屏障功能減弱時，LPS更容易通過腸道粘膜屏障進(jìn)入體循環(huán)，激活內(nèi)皮toll樣受體4(TLR4)，啟動煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶/活性氧(ROS)/一氧化氮合酶(eNOS)通路，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[38]。另外，Torres等[39]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的腸道中厭氧菌、氣味桿菌、羅斯氏菌屬和瘤胃球菌屬等能夠產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFAs)的菌群減少。SCFAs是維持全身能量穩(wěn)態(tài)的重要信號分子，SCFAs生成減少能夠下調(diào)PPARγ[40]，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙，血管生成減少。

三、結(jié)論

綜上，PCOS患者血管異常主要包括血管內(nèi)皮功能障礙及血管生成異常兩方面。血管異常與PCOS排卵障礙、高雄激素血癥、IR、炎癥狀態(tài)、肥胖、腸道菌群失調(diào)等病理環(huán)節(jié)密切相關(guān)。因此，對于PCOS的治療應(yīng)兼顧血管異常，這對于延緩PCOS發(fā)展及相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防具有積極意義。有觀點認(rèn)為二甲雙胍、葉酸、針灸等治療藥物及方法能夠改善PCOS血管異常，但此方面的研究較少，仍值得進(jìn)一步探究。