新生血管性青光眼發(fā)病機(jī)制及治療策略進(jìn)展

覃 柳

(南寧市第一人民醫(yī)院眼科，廣西 南寧 530000)

青光眼為世界范圍內(nèi)不可逆性致盲的主要因素之一。預(yù)計(jì)至2040年，全球青光眼的患病人數(shù)將達(dá)到1.118億[1]。新生血管性青光眼(NVG)為一種繼發(fā)于眼部缺血性疾病的難治性青光眼，其發(fā)病機(jī)制在所有類型青光眼腫最為復(fù)雜[2]。NVG可給患者的視功能造成損傷，同時(shí)還會給患者帶來難以忍受的疼痛，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。NVG的發(fā)生涉及多種因素，其中最常見的為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)和糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)[3-4]。由于NVG的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜且尚未完全探明，因此目前尚未有有效治療該病的方法。因此，對NVG的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入探索和研究，尋找治療該病的有效手段成為了目前研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)內(nèi)容。本文回顧了近年來NVG的研究成果和治療進(jìn)展。

1 NVG的發(fā)生機(jī)制

NVG是一種繼發(fā)于視網(wǎng)膜的缺血缺氧性疾病，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可繼發(fā)于多種疾病，特別是累及眼后節(jié)缺血或局部性眼前節(jié)缺血的疾病，包括CRVO、DR、眼部腫瘤、陳舊性視網(wǎng)膜脫離等[5-6]。視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞能夠引起視網(wǎng)膜缺血的發(fā)生，同時(shí)還會導(dǎo)致分支靜脈閉塞，此時(shí)大量血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在眼前部積聚，引起包括虹膜表面或根部、前房角、瞳孔等部位的血管新生。上述過程的結(jié)果促使房角粘連或變性，同時(shí)房水流出也受到阻礙。尤其是當(dāng)視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞發(fā)展至晚期時(shí)，黃斑區(qū)可見囊樣水腫，大量新生血管形成。上述一系列過程是造成NVG發(fā)生以及引起患者視力受損的重要因素[7]。目前部分研究者認(rèn)為，血管新生為視網(wǎng)膜應(yīng)對缺血缺氧的一種代償性反應(yīng)。在缺血缺氧的影響下，大量炎性細(xì)胞在視網(wǎng)膜積聚，血管內(nèi)皮細(xì)胞被活化并發(fā)生移行增生，血管的通透性也明顯上升，上述過程最終造成血管出芽后形成新生血管管腔，引發(fā)NVG[8]。

糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者往往合并有NVG，其原因是視網(wǎng)膜在局部缺血缺氧的情況下能夠引起EGFR大量產(chǎn)生和釋放，經(jīng)由玻璃體進(jìn)入至前房角，繼而促進(jìn)血管新生。在DR患者，特別是增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者發(fā)生NVG的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他人群。部分研究者認(rèn)為，NVG為DR發(fā)展的嚴(yán)重階段，即使在無新生血管形成的情況下，NVG也可發(fā)生[9]。還有報(bào)道表明，Ⅵ期增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變、術(shù)后玻璃體出血是糖尿病視網(wǎng)膜病變術(shù)后繼發(fā)NVG的主要危險(xiǎn)因素，此外NVG的發(fā)生還與患者接受多次手術(shù)治療的情況存在密切聯(lián)系[10]。

眼部缺血綜合征(OIS)主要是由頸動脈嚴(yán)重狹窄而引起的眼部慢性低灌注所致，該病患者通常還合并有高血壓、糖尿病或心腦血管疾病等[11]。OIS患者往往存在不同程度的眼部前節(jié)缺血，導(dǎo)致視網(wǎng)膜出現(xiàn)大量VEGF積聚的情況，炎性因子也大量產(chǎn)生和釋放，上述情況使房水系統(tǒng)作用于虹膜和房角，繼而促使這些組織形成新生血管，房水引流受到阻礙，房角結(jié)構(gòu)損傷，眼壓不斷升高，最終引發(fā)NVG[12]。除此之外，部分OIS患者還同時(shí)患有脈絡(luò)膜血管病變，導(dǎo)致脈絡(luò)膜缺血，該情況也可能是促使新生血管形成的因素之一。

除上述因素外，NVG的發(fā)生還與眼內(nèi)炎癥、眼內(nèi)腫瘤、白塞病、眼部放射性照射有關(guān)[13]。由于NVG繼發(fā)于多種疾病，這給該病發(fā)生機(jī)制的研究帶來了較大困難。但了解NVG的病因、開發(fā)行之有效的治療方法依然是降低患者視功能損害、減輕痛苦的關(guān)鍵，因此還深入探索研究。

2 NVG治療方法

控制原發(fā)病、改善視網(wǎng)膜缺血缺氧、控制眼壓是NVG治療的常規(guī)手段。治療NVG原發(fā)病通常適用于CRVO和DR。目前控制和治療原發(fā)病的首選治療方案為全視網(wǎng)膜光凝(PRP)，該方法能夠有效緩解視網(wǎng)膜的缺血缺氧情況，對新生血管的消退也具有一定的促進(jìn)作用[14]。但部分病例存在角膜水腫、白內(nèi)障或房前積血或玻璃體積血等情況，因此采用PRP進(jìn)行治療無法達(dá)到令人滿意的效果[15]。此外，PRP無法區(qū)分病理組織和健康組織，因此可能對未參與缺血誘導(dǎo)血運(yùn)過程的健康組織造成損傷，且PRP術(shù)后由于血管可能給視功能造成不可逆損傷。

藥物治療和手術(shù)治療是降低眼壓的兩種途徑。在青光眼前期，采用β-受體阻斷劑、α-受體激動劑或碳酸酐酶抑制劑等可有效降低眼壓；但隨著NVG病情的進(jìn)展，房角粘連情況加劇，上述藥物的作用效果減弱。研究表明，采用單一或聯(lián)合使用降壓藥治療NVG均的效果不理想，大部分患者在疾病進(jìn)展后期還需借助手術(shù)治療[16]。小梁切除術(shù)是有效降低原發(fā)性開角型或閉角型青光眼的手段之一，但由于NVG患者發(fā)生新生血管破裂的風(fēng)險(xiǎn)高于其他人群，因此疾病復(fù)發(fā)率也較高[17]。青光眼引流閥植入術(shù)是一種傳統(tǒng)的降低NVG患者眼壓的手段，但在NVG治療方面的效果不如晚期的其他類型青光眼。有報(bào)道顯示，NVG患者房水中VEGF水平上升能夠促使流經(jīng)引流管的組織纖維化，導(dǎo)致管口阻塞，這可能是造成手術(shù)效果不理想的因素之一[18]。上述研究表明，既往治療NVG的方法存在諸多缺陷，因此亟待尋找新的更加有效和安全的治療手段。

3 NVG的治療新進(jìn)展

NVG手術(shù)成功與否很大程度上受到術(shù)中新生血管破裂和術(shù)后新生血管形成的影響。而抗VEGF藥物的問世和在臨床上的應(yīng)用，為新生血管疾病的治療帶來了希望。以抗VEGF為輔的綜合治療NVG的方案逐漸進(jìn)入了人們視野。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合PRP治療的方法能夠有效緩解視網(wǎng)膜缺血缺氧的情況，同時(shí)對玻璃體內(nèi)積血的細(xì)胞液具有良好的促進(jìn)作用，從而為PRP治療提供更充足的時(shí)間。有報(bào)道表明，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合PRP治療在提高NVG患者視力、改善眼部血液循環(huán)以及降低眼壓等方面具有突出表現(xiàn)，還能在一定程度上恢復(fù)視網(wǎng)膜的功能[19]。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，早期玻璃體內(nèi)注射阿柏西普對虹膜和房角新生血管形成具有較好的抑制作用，還能達(dá)到降低或穩(wěn)定眼壓的效果[20]。但也有部分患者在接受玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合PRP治療后，眼壓依然維持在較高水平，產(chǎn)生上述情況的原因是由于房角新生血管莫發(fā)生阻塞。在過去，采用小梁切除術(shù)治療NVG的效果不理想，且手術(shù)失敗率高。但隨著抗VEGF治療的問世，小梁切除術(shù)治療NVG的成功率較過去顯著省市。有報(bào)道顯示，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗能夠有效減輕因小梁切除術(shù)而引起的并發(fā)癥，同時(shí)還能有效減少術(shù)后炎癥的發(fā)生，對于術(shù)后纖維細(xì)胞增殖以及傷口瘢痕化也具有良好的抑制效果[21]。而玻璃體內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合小梁切除術(shù)、PRP治療則對于虹膜新生血管消退有積極影響，同時(shí)還可有效減少術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，降低患者眼壓，且能在一定程度上保護(hù)視功能[22]。

在晚期NVG的治療中，采用玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合PRP的方法可在一定程度上使新生血管萎縮，有效控制眼壓，但該方法會影響房角引流功能，因此高眼壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也較高。而在玻璃體內(nèi)注射VEGF藥物使新生血管消退后，通過青光眼引流閥植入術(shù)形成新的房水引流途徑，能夠很好地解決房角引流功能喪失的問題，同時(shí)對于穩(wěn)定眼壓也具有積極意義。據(jù)報(bào)道，采用玻璃體內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合Ahmed青光眼引流閥植入、PRP治療的方法治療NVG，能夠在一定程度上保護(hù)患者的視功能，同時(shí)還具有降低眼壓的效果，與玻璃體內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合小梁切除術(shù)、PRP治療相比，前者降低眼壓的效果更為顯著，且患者的眼壓在術(shù)后也能更加穩(wěn)定[23]。但也有研究指出，上述兩種治療NVG的方法在成功率方面并無顯著差異，但采用小梁切除術(shù)聯(lián)合治療的方法較Ahmed青光眼引流閥植入術(shù)更為經(jīng)濟(jì)，但最終兩者的治療有效性方面還需進(jìn)一步驗(yàn)證[24]。

玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合玻璃體切除術(shù)、內(nèi)窺鏡下睫狀體光凝術(shù)、PRP聯(lián)合治療適用于伴有玻璃體積血的NVG患者[25]。在術(shù)前向玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物能夠促使新生血管萎縮，從而為后續(xù)的手術(shù)治療提供有力保障。玻璃體切除術(shù)能夠有效將玻璃體內(nèi)的積血清除，同時(shí)還能減少VEGF積聚，有助于玻璃體腔內(nèi)灌注，在術(shù)中還可行全視網(wǎng)膜光凝，這對于緩解視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)具有積極作用。相較于傳統(tǒng)的睫狀體光凝術(shù)，內(nèi)窺鏡下睫狀體光凝術(shù)能夠有效維持眼壓穩(wěn)定，降低包括結(jié)膜在內(nèi)的附帶組織的損害[26]。還有學(xué)者采用玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切除術(shù)、內(nèi)窺鏡下睫狀體光凝術(shù)、PRP對NVG患者進(jìn)行治療，在術(shù)后短期內(nèi)能夠使眼壓下降，保護(hù)視功能，同時(shí)有效降低了并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但該手術(shù)的費(fèi)用較高[27]。

目前已經(jīng)研制和開發(fā)出多種用于NVG治療的新型藥物。抗VEGF藥物在NVG的治療中扮演重要角色，但此類藥物通常被用于新生血管形成后。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，缺氧環(huán)境下機(jī)體內(nèi)的胰島素受體底物(insulin receptor substrate-1，IRS-1)水平顯著上調(diào)，對VEGF的產(chǎn)生和釋放也具有促進(jìn)作用。IRS-1已被證實(shí)與病理性血管和視網(wǎng)膜新生血管的形成密切相關(guān)[28]。Aganirsen滴眼液為25-聚硫代磷酸酯反義寡核苷酸，具有治療角膜新生血管的作用，同時(shí)還能抑制IRS-1的表達(dá)。在臨床Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)中，Aganirsen滴眼液均顯示出抑制角膜新生血管形成的效果[29]。另有研究表明，Aganirsen乳化劑滴眼液能夠靶向作用于視網(wǎng)膜，能夠延緩NVG的發(fā)生，還能降低副作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[30]。

4 小結(jié)與展望

NVG的發(fā)生與多種因素有關(guān)，由于病因復(fù)雜，因此臨床上治療難度較大，且無論該病進(jìn)展到何種階段，處理原發(fā)病均是治療的基礎(chǔ)。在NVG治療方法的研究中，重點(diǎn)和難點(diǎn)內(nèi)容依然是減少和抑制眼部VEGF生成。盡管抗VEGF藥物聯(lián)合治療在短期內(nèi)能夠有效降低眼壓，抑制新生血管的生成，但并不能將纖維血管膜完全消除，且治療費(fèi)用較高，對正常組織的損害也較大。此外，抗VEGF藥物聯(lián)合治療后的遠(yuǎn)期療效和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)還有待進(jìn)一步評估和長期隨訪觀察。因此，未來仍需要繼續(xù)探索NVG的發(fā)生機(jī)制，尋找出更加安全和有效的治療方法。