心肌缺血再灌注無復流風險評估的研究進展

李志樂，黃照河，胡益森，徐 戈

(1.右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西 百色 533000；2.廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣西 南寧 530000)

冠心病(CHD)的病理基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣硬化，其發(fā)病率逐年增長且呈年輕化特點，具有病死率與病殘率高的特點[1-2]。急性心肌梗死(AMI)是CHD最嚴重的臨床表現(xiàn)類型，可導致急性心肌缺血性壞死甚至猝死。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是AMI最有效的再灌注治療措施，是有效減少心肌梗死面積，改善心室功能和臨床結(jié)局的關(guān)鍵因素。然而，PCI即使及時開通心外膜梗死相關(guān)的冠狀動脈，但缺血心肌有時仍不能得到有效的血流灌注，這被稱為無復流(NR)[3]。PCI即使沒有殘留的心外膜冠脈狹窄，由于NR現(xiàn)象，血運重建并非總是能重建有效的冠脈微循環(huán)灌注，女性更常見[4]，對梗死面積與心室重構(gòu)的影響尤為顯著，且嚴重影響PCI術(shù)后患者的長遠預后[5-6]。NR現(xiàn)象起始于心肌缺血期，惡化于再灌注期，其病理生理基礎(chǔ)是冠脈微循環(huán)功能障礙(CMD)，臨床上需更加重視對NR的危險識別與風險評估。本文就近年來對NR的危險因素與風險預測的研究進展進行綜述。

1 無復流的危險因素

1.1糖尿病與肥胖：糖尿病(DM)是微血管功能障礙的重要危險因素，但肌肉和脂肪組織中的微血管功能障礙也可導致2型糖尿病(T2DM)[7]。T2DM的病理機制中CMD先于高血糖發(fā)生，其CMD的特征是一氧化氮(NO)活性降低、活性氧(ROS)產(chǎn)生增加、內(nèi)皮素合成增加、內(nèi)皮屏障功能降低及炎性反應活動氧化應激升高，是缺血性心肌損傷的基本病理機制。由于血管內(nèi)皮細胞ROS的過度產(chǎn)生和分解失衡，導致細胞和細胞外成分的氧化修飾，直接影響細胞功能和活力，從而導致缺血性心肌損傷。DM是一種內(nèi)分泌多器官疾病，包括心臟、視網(wǎng)膜、腎臟及皮膚在內(nèi)的多個器官中，都發(fā)現(xiàn)了DM相關(guān)的微循環(huán)功能障礙。在豬動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，DM會減少心肌血流量和毛細血管密度(稀疏)[8]。T2DM常伴有超重和肥胖，即使沒有心肌缺血或功能障礙的體征和癥狀，仍然以CMD為特征。在人類肥胖尤其是腹部肥胖癥中，血管周圍和心外膜脂肪組織，聚集在冠脈血管床和心臟周圍并引發(fā)炎性反應[9]。多因素Logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn)AMI伴高血糖是AMI不伴高血糖患者出現(xiàn)冠脈NR風險的1.02倍，高血糖可能與患者AMI后CMD有關(guān)，可擴大梗死面積和促進左心室重構(gòu)[10]，為AMI患者出現(xiàn)NR的嚴重不良預后因素。

1.2高血壓：高血壓通過微循環(huán)中的功能和結(jié)構(gòu)改變而增強CMD。臨床研究證據(jù)表明，高血壓的微血管特征是阻力動脈向內(nèi)重構(gòu)和微血管稀疏，是降低心肌血流灌注的微血管阻力的決定因素[11]。長期高血壓可導致慢性腎功能不全，是慢性腎臟病(CKD)的重要危險因素，并伴隨著高發(fā)的心血管并發(fā)癥，包括與CMD相關(guān)的心肌肥厚、心力衰竭和心肌缺血，得到了這一事實的支持，即大多數(shù)的CKD患者并未達到終末期腎病，但死于心血管并發(fā)癥如CMD[12]。Zucker大鼠研究結(jié)果揭示了DM和高血壓之間的分子聯(lián)系，表明升高的葡萄糖濃度可激活Rho激酶，進而抑制內(nèi)在化并促進血管緊張素1型(AT1)受體的再循環(huán)，導致AT1受體功能可用性增強和血管緊張素Ⅱ誘導的動脈持續(xù)收縮[13]，從而導致CMD，為NR的病理生理基礎(chǔ)。

1.3血脂異常：血脂異常是微血管功能障礙的一項主要危險因素。高膽固醇血癥患者，從動脈粥樣硬化的早期到血管造影有冠脈狹窄的任何證據(jù)之前，都有明確的證據(jù)顯示冠脈血流儲備降低[14]。血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平與冠脈血流儲備分數(shù)和冠脈微血管阻力指數(shù)呈負相關(guān)，是CHD病變嚴重程度的獨立危險因素。高膽固醇血癥已被證明可引起AMI患者的CMD，從而導致梗死面積擴大和心室重構(gòu)加劇[15]。與高膽固醇血癥有關(guān)的CMD，主要與小動脈內(nèi)皮依賴性血管舒張受損相關(guān)，這可能部分是由于ROS生成增加所致。Hein等使用離體豬冠脈的實驗模型研究發(fā)現(xiàn)，氧化修飾低密度脂蛋白(Ox-LDL)對小動脈內(nèi)皮依賴性擴張的有害作用，是通過減少一氧化氮合酶的表達和功能，以及降低NO的生物利用度所特別介導的，而Ox-LDL則不影響環(huán)氧合酶和細胞色素P-450單加氧酶介導的小動脈的舒張，也不影響由內(nèi)皮細胞超極化介導的小動脈舒張[16]。另外，促進血脂異常引起CMD的致病機制包括炎性反應、先天性、適應性免疫細胞應答以及血栓形成前狀態(tài)。Cenko等[17]進行一項納入5 997名急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的臨床研究，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，STEMI同時伴高脂血癥的患者是STEMI不伴高脂血癥的患者出現(xiàn)NR的風險1.95倍，這充分表明血脂異常為AMI患者出現(xiàn)NR的重要危險因素。

1.4性別與年齡：疑似或確診為CHD的女性，尤其是年輕的女性，其動脈粥樣硬化的發(fā)生率低于男性，并且阻塞性CHD的患病率也較低。但是，年輕女性的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患病率與男性相似[18]。女性在STEMI后出現(xiàn)無法解釋的較高死亡率，這可能是由于其血管直徑較細、側(cè)支血流較少、血管僵硬度較高及并發(fā)CMD所致[19]。此外，即使在調(diào)整了年齡之后，女性的明顯特征仍然是冠脈危險因素和合并癥的負擔比例過高。然而，根據(jù)年齡和性別，危險因素對死亡率的影響不同[4,19]。與男性相比，女性中T2DM更可能與內(nèi)皮功能障礙和CMD相關(guān)。同樣，吸煙是男女兩性公認的心血管危險因素，但是在60歲以下的女性中吸煙率顯著增高，在有吸煙習慣并口服避孕藥的年輕女性中，吸煙率更顯著增高。其實，實驗數(shù)據(jù)顯示，女性和男性在調(diào)節(jié)NO介導的微血管舒縮功能方面，存在復雜的雌激素相關(guān)的性別差異。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于更好地理解人類的觀察結(jié)果，即男女在流行病學、病理生理學、臨床特征、預后和治療成功率方面存在顯著的性別差異[20]。似乎冠脈微循環(huán)的性別差異特別明顯。因此，迫切需要開發(fā)針對性別的治療和預防模式。此外，高危妊娠(如妊娠高血壓或DM)和其他與女性生殖周期有關(guān)的因素(如多囊卵巢綜合征)，使女性更容易患心血管疾病，最近被稱為性別心血管危險因素[21]。Cenko等[17]進行一項納入5 997名STEMI患者的大樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，年齡每增加10年，PCI術(shù)后出現(xiàn)NR的風險增加1.20倍，故性別和年齡也是NR不可忽略的危險因素。

2 無復流的風險預測

2.1TIMI風險指數(shù)：心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流分級最初是被用于描述AMI冠脈內(nèi)溶栓后冠脈血流的情況，是評價冠脈病變前向血流的標準，與冠脈狹窄嚴重程度相關(guān)。TIMI風險指數(shù)是臨床上針對于AMI患者預后的危險評分，有利于在入院初期快速評估AMI患者30 d病死率，對臨床策略的選擇具有重要指導意義。在臨床試驗研究中，常采用冠狀動脈造影(CAG)方法評價冠脈再灌注的標準，可將其按冠脈前向血流灌注程度由輕到重，依次分為TIMI0、TIMI1、TIMI2及TIMI3級。其中，TIMI0、TIMI1級提示冠狀動脈未再通，TIMI2、TIMI3級提示冠狀動脈已再通或再灌注。Acet等研究[22]采用CAG方法，將梗死相關(guān)血管再通后TIMI≤2或TIMI3級，但心肌染色分級<2定義為NR，依據(jù)上述標準將納入研究的371名STEMI患者分成NR組和NNR組，通過多因素Logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后NR組比NNR組更容易出現(xiàn)NR；此外，還發(fā)現(xiàn)NR組比NNR組更容易出現(xiàn)院內(nèi)主要心血管事件(MACE)。故在臨床上TIMI風險指數(shù)可預測PCI術(shù)后NR的發(fā)生，其可能原因是TIMI風險指數(shù)可直接反映PCI術(shù)后患者冠脈前向血流的程度。

2.2CHA2DS2-VASc評分：CHA2DS2-VASc評分在臨床上被廣泛用于對房顫患者血栓事件發(fā)生風險進行危險分層及指導臨床抗凝藥物的應用，后來也用于預測帶有植入式監(jiān)測設(shè)備患者的血栓栓塞事件和死亡率[23]，其評價指標包括高血壓、糖尿病、年齡及性別等內(nèi)容，也是NR的經(jīng)典危險因素。臨床研究表明，利用CHA2DS2-VASc評分對STEMI患者接受急診PCI的患者進行快速危險分層，高CHA2DS2-VASc評分常伴隨著院內(nèi)MACE的增加，這與Bozbay以及Wegiel等[24-25]人的研究結(jié)果相似。Ipek等[26]將CHA2DS2-VASc評分應用于研究臨床上STEMI患者PCI術(shù)后NR的預測價值，進行一項納入1 781例STEMI患者的研究，分為NR組(111例)和對照組(1 670例)，結(jié)果表明NR組的CHA2DS2-VASc評分較對照組明顯升高，通過進一步行多因素Logistic回歸分析，揭示CHA2DS2-VASc評分是STEMI患者PCI術(shù)后出現(xiàn)NR的獨立預測因子。綜上所述，CHA2DS2-VASc評分用于預測PCI術(shù)后NR有一定的臨床價值，主要是反映機體出現(xiàn)血栓栓塞事件的風險，而微血管的血栓形成和微血管栓塞是NR形成的重要機制。因此，CHA2DS2-VASc評分可能通過反映機體血栓形成的風險而評估PCI術(shù)后NR的發(fā)生。

2.3冠狀動脈鈣化評分：血管內(nèi)皮細胞損傷是參與血管鈣化的始動環(huán)節(jié)，機械刺激、炎性反應、代謝紊亂等因素進一步相互作用，導致血管鈣化的臨床負擔將不斷增加。冠狀動脈鈣化屬于血管鈣化，在臨床上冠狀動脈鈣化評分對AMI患者MACE的發(fā)生與預后具有一定的預測價值[27]。不僅如此，冠狀動脈鈣化程度比傳統(tǒng)心血管危險因素能更準確地預測明顯的冠狀動脈狹窄程度[28]，故冠狀動脈鈣化評分可作為AMI發(fā)生的風險預測指標[29-30]。Modolo等[31]進行一項關(guān)于冠狀動脈鈣化評分預測NR問題的研究，該研究把STEMI患者分成兩組：TIMI和心肌染色分級均為3級的STEMI組和NR-STEMI組，結(jié)果顯示，NR-STEMI組的冠狀動脈鈣化評分明顯高于TIMI和心肌染色分級均為3級的STEMI組，通過進一步行多因素Logistic回歸分析，揭示冠狀動脈鈣化評分>100與NR的發(fā)生呈獨立相關(guān)；此外，冠狀動脈鈣化評分程度與TIMI及心肌染色分級均呈負相關(guān)。冠狀動脈鈣化可能是通過其鈣化病變處的碎片脫落致微血管栓塞和反映冠脈TIMI分級，這一機制可能是解釋冠狀動脈鈣化評分能夠預測PCI術(shù)后NR的原因。

2.4SYNTAX評分：SYNTAX評分主要用于針對冠脈左主干病變和(或)三支病變進行危險分層的積分系統(tǒng)，根據(jù)冠脈解剖特點進行定量評估冠脈狹窄的嚴重程度，在臨床上為CHD患者選擇PCI或是冠脈搭橋提供重要參考[32-33]。SYNTAX評分還可用于預測CHD患者的新發(fā)心房顫動[34]，是伴有慢性冠脈閉塞的STEMI患者4個月后左心室舒張末期容積的獨立預測因子及高齡STEMI患者出現(xiàn)NR短期預后的預測因子[35]。Margro等[36]通過研究332名SYSTAX評分<16分的STEMI患者和337名SYSTAX評分≥16分STEMI患者的臨床資料和CAG相關(guān)數(shù)據(jù)進行多因素Logistic回歸分析，揭示SYSTAX評分是STEMI患者PCI術(shù)后出現(xiàn)NR的獨立預測因子。Sahin等將TIMI3級并有心肌染色1級或2級，或者TIMI0-2級定義為NR，將880例STEMI患者分為591例正常冠脈血流的STEMI患者和289例NR-STEMI患者進行多因素Logistic回歸分析[37]，也表明SYSTAX評分是STEMI患者PCI術(shù)后出現(xiàn)NR的獨立預測因子，受試者工作特征曲線分析表明SYSTAX評分19.75的截斷值作為NR的重要預測因子，靈敏度為70.6%，特異性為69.4%。上述兩項研究結(jié)果均一致表明SYSTAX評分在臨床上預測STEMI患者PCI術(shù)后NR的重要價值。SYSTAX評分與NR之間的關(guān)聯(lián)可能是SYSTAX評分高低可反映冠脈病變狹窄的嚴重程度，而AMI的氧化應激與冠脈病變嚴重程度呈正相關(guān)，氧化應激抑制一氧化氮、腺苷等舒張血管作用[38]，可能是SYSTAX評分預測PCI術(shù)后NR的重要因素。

2.5分子標志物：MicroRNA (miRNA)是一類由內(nèi)源基因非編碼單鏈RNA分子，參與細胞增殖、分化、凋亡等病理生理過程，可通過抑制靶基因mRNA翻譯而在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮調(diào)節(jié)基因的表達[39]。miRNA可以與細胞分離，并在循環(huán)血液中保持穩(wěn)定，在臨床檢驗中具有簡單、準確和可靠特點，可應用于對多種疾病的診斷、預后、療效和復發(fā)的預測[40]。冠脈微栓塞動物模型研究顯示miRNA在心肌組織中的差異表達，其中miRNA-30e在冠脈微栓塞后顯著下降，與心功能呈正相關(guān)，可能通過介導炎性反應參與冠脈微栓塞誘發(fā)的心肌損傷[41-42]。Su等進一步臨床研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后NR組miR-30e表達水平明顯低于PCI術(shù)后正常復流組，血漿miRNA-30e水平可作為AMI患者PCI后NR的獨立預測因子[43]。因此，早期檢測血漿miRNA-30e水平可作為NR風險預測的初步評估應用于臨床。目前，miRNA通過何種機制影響NR尚未明確，需要更多的研究闡明機制，但隨著miRNA的深入研究，可能會成為未來防治NR的潛在靶點。

3 結(jié)語

在目前臨床上，有相當一部分的AMI患者PCI術(shù)后出現(xiàn)NR，其導致梗死面積擴大、心力衰竭、室性心律失常、死亡、預后差及心室重構(gòu)加重。因此，NR是目前臨床上一個具有挑戰(zhàn)性和急迫解決的問題。目前，盡管對目前NR的危險因素與風險預測等方面取得一定成果，然而在臨床上仍缺乏十分有效的方法來防治NR。因此，本研究仍需進一步研究NR的風險預測的評估手段，以期在臨床上更好地防治NR。