甲狀腺微小乳頭狀癌的臨床治療現(xiàn)狀

朱 瑩 王 蓓

(1山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院);2山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(山東省千佛山醫(yī)院)，山東省醫(yī)藥衛(wèi)生腹部醫(yī)學(xué)影像學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，濟(jì)南 250014)

甲狀腺微小癌是指直徑1cm以內(nèi)的甲狀腺癌，包含多種病理類型，絕大多數(shù)為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)[1]。PTMC是甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的14種亞型之一，致死率約為0.3%，但其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并非一定低[2]。由于其自身發(fā)病率確有增加以及超聲、細(xì)針穿刺等技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，PTMC的臨床檢出率不斷增加。大多數(shù)PTMC患者預(yù)后相對良好，所以其治療方法也存在分歧。目前的治療方法主要是手術(shù)治療、微創(chuàng)治療和主動(dòng)監(jiān)測。

1 手術(shù)治療

目前在世界范圍內(nèi)手術(shù)治療仍然是PTMC治療方式的主流，但切除范圍尚有爭議。如今業(yè)內(nèi)達(dá)成一致的手術(shù)術(shù)式主要有單側(cè)甲狀腺腺葉及峽部切除術(shù)和甲狀腺全切除術(shù)。對于局限于單側(cè)腺葉內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)較低的PTMC患者，2020年版美國內(nèi)分泌外科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Association of Endocrine Surgeons，AAES)指南[3]、2018年版中國衛(wèi)健委《甲狀腺癌診療規(guī)范》[4]和《中國甲狀腺癌診療指南(2022年版)》[5]均建議行患側(cè)腺葉及峽部切除。國內(nèi)指南建議PTMC位于峽部者可行擴(kuò)大峽部切除，如果患者有多灶癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、家族史、幼年電離輻射接觸史等高危因素或者術(shù)后需行核素治療，建議行甲狀腺全切術(shù)。AAES指南同樣建議具有腺外侵犯、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素的患者行甲狀腺全切術(shù)。但一項(xiàng)來自韓國平均隨訪時(shí)間超過8年的單中心研究表明，對于伴有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(pathological central lymph node metastasis，pCLNM)的PTMC患者，接受甲狀腺腺葉切除術(shù)和中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)后沒有行甲狀腺全切除術(shù)的必要性[6]。2020年版美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南建議如果沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)，直徑<1cm的PTC，可以選擇密切監(jiān)測或單側(cè)腺葉切除手術(shù)[7]。一項(xiàng)對255例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的單側(cè)、多灶PTMC患者的比較研究也證實(shí)了接受甲狀腺全切術(shù)患者與接受單側(cè)腺葉切除術(shù)患者在局部復(fù)發(fā)方面無差異，并且單側(cè)腺葉切除患者短暫性低鈣血癥、聲帶麻痹的發(fā)生率更低[8]。傳統(tǒng)甲狀腺開放手術(shù)的頸部切口在一定程度上影響了美觀，術(shù)后的瘢痕給患者帶了心理壓力。腔鏡甲狀腺手術(shù)在減小手術(shù)創(chuàng)傷、改善美觀效果的基礎(chǔ)上對甲狀腺腫瘤進(jìn)行了根治性的治療。而且2017年中國版《經(jīng)胸前入路腔鏡甲狀腺專家共識(2017版)》指出直徑≤ 2cm、未侵犯鄰近器官的分化型甲狀腺癌，才適合行腔鏡甲狀腺手術(shù)[9]，所以腔鏡手術(shù)成為PTMC患者良好的選擇。但是腔鏡下手術(shù)術(shù)野局限以及術(shù)中使用的直桿操作器械的限制，使得在清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)時(shí)可能很難清掃到位，為腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移留下隱患。

作為PTC的亞型之一，PTMC同樣需要接受術(shù)后輔助治療和長期監(jiān)測的隨訪管理。目前公認(rèn)的是根據(jù)2015版美國甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association，ATA)指南中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)來評估預(yù)后并指導(dǎo)后續(xù)的治療。指南主要是根據(jù)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征、血管侵犯程度及分子病理特征等因素對復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)做一個(gè)分層[10]。術(shù)后治療主要包括放射性碘治療和促甲狀腺激素抑制治療。2015年版ATA指南推薦根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層設(shè)定促甲狀腺激素抑制目標(biāo)：高危組促甲狀腺激素抑制在<0.1mU/L；中危組為0.1～0.5mU/L；低危組抑制在0.5～2.0mU/L[10]。因長期用藥會(huì)導(dǎo)致心臟及骨相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)增大，故不建議對于一側(cè)腺葉切除而甲狀腺功能正常的低危組患者進(jìn)行終生促甲狀腺激素抑制治療，行甲狀腺全切術(shù)的患者應(yīng)根據(jù)血清甲狀腺球蛋白水平進(jìn)行調(diào)節(jié)抑制目標(biāo)。PTMC患者是否行放射性碘治療的爭議較大，ATA指南(2015版)中建議復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低危的PTMC患者一般不需要行放射性碘治療，隨訪中如果發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移灶，有手術(shù)指征者應(yīng)先手術(shù)，再選擇放射性碘治療；復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中危及高危的PTMC患者應(yīng)行放射性碘治療[10]。我國《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識 (2016版)》不建議將131I清除術(shù)后殘留甲狀腺(簡稱清甲)作為PTMC術(shù)后的常規(guī)處理手段，但對于行全/近全甲狀腺切除術(shù)的PTMC患者如果出現(xiàn)以下情況：1)檢查明確有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶；2)腫瘤未能完整切除、術(shù)中有殘留；3)仍存在不易解釋的異常血清甲狀腺球蛋白持續(xù)升高，則行清甲治療[11]?？傊?，PTMC的手術(shù)治療和術(shù)后管理總體上呈現(xiàn)出更保守的趨勢。

傳統(tǒng)的手術(shù)治療路徑直接，手術(shù)視野顯露良好，幾乎無死角，若頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)較多也能清掃干凈，符合腫瘤根治性原則，是目前應(yīng)用最廣最受認(rèn)可的治療方式；盡管手術(shù)方式不斷改良，但仍有不同程度的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，傳統(tǒng)術(shù)式較大的手術(shù)切口增加了患者的心理負(fù)擔(dān)，降低了患者的生活質(zhì)量。未來，對于部分PTMC，外科手術(shù)治療如何在保證甲狀腺功能最大化的基礎(chǔ)上，完成病灶切除仍然有待論證。

2 熱消融技術(shù)

熱消融最初應(yīng)用于肝癌治療的一種微創(chuàng)治療方法，近十年來廣泛應(yīng)用在甲狀腺疾病中。應(yīng)用技術(shù)主要有射頻消融、微波消融和激光消融，其原理雖然各不相同，但最終都是通過高溫使細(xì)胞發(fā)生凝固壞死，壞死組織被機(jī)體吸收后達(dá)到病灶原位滅活的目的[12-14]。熱消融創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少的優(yōu)勢使其成為低風(fēng)險(xiǎn)PTMC患者手術(shù)的替代療法，但對PTMC進(jìn)行熱消融的適應(yīng)證有著嚴(yán)格限制[15]。韓國的一項(xiàng)薈萃分析表明，對于低風(fēng)險(xiǎn)PTMC的治療，熱消融和手術(shù)都是安全有效的選擇，熱消融并發(fā)癥發(fā)生率也較低，可作為一種手術(shù)替代治療方案[16]。Zu等[17]通過隨訪觀察微波消融患者與手術(shù)患者兩組的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、并發(fā)癥等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率相似，表明微波消融治療PTMC有效，且與手術(shù)組相比，微波治療組的并發(fā)癥發(fā)生率低，創(chuàng)傷小。Bernardi等[18]研究表明在大多數(shù)PTMC患者中，射頻消融短期內(nèi)療效并不遜色于手術(shù)，而且并發(fā)癥發(fā)生率更低。激光消融也已經(jīng)應(yīng)用于PTMC的治療，但有研究稱激光消融使結(jié)節(jié)體積縮小的效果并不如射頻消融和微波消融[19]。

熱消融治療PTMC的爭議主要在于作為一項(xiàng)新興技術(shù)，仍缺乏足夠有力的臨床數(shù)據(jù)來證明熱消融的療效與安全性，如《中國甲狀腺良性結(jié)節(jié)、微小癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)熱消融治療專家共識(2018版)》中就指出目前還沒有充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)足以證明熱消融對PTMC的有效性[20]。不過隨著熱消融在臨床上的應(yīng)用逐日增多，其有效性和安全性得到了多個(gè)國家的認(rèn)可。2012年韓國甲狀腺放射學(xué)會(huì)制定了使用射頻消融術(shù)治療甲狀腺結(jié)節(jié)的建議[21]；2015年意大利發(fā)表了本國第一份關(guān)于射頻消融治療甲狀腺結(jié)節(jié)的觀點(diǎn)聲明[22]；2021年6月，歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)( European Thyroid Association，ETA)聯(lián)合歐洲心血管和介入放射學(xué)會(huì)(Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe，CIRSE)共同發(fā)布了甲狀腺惡性病變的微創(chuàng)治療指南，明確指出PTMC是熱消融的適應(yīng)證之一，老年患者、合并相關(guān)疾病、無家族史、對側(cè)聲帶麻痹、拒絕手術(shù)、乳頭狀癌經(jīng)典變異型以及具有以下超聲表現(xiàn)：1)位于中心；2)邊界清；3)單發(fā)結(jié)節(jié)；4)無外侵征象都是PTMC患者進(jìn)行熱消融的有利因素；但對于具有細(xì)胞侵襲性亞型、腺外轉(zhuǎn)移、多灶癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TERT啟動(dòng)子和TP53高危突變因素的患者，禁忌使用熱消融治療[23]。

相比傳統(tǒng)手術(shù)治療方法，熱消融技術(shù)操作簡便、定位精確、手術(shù)時(shí)間短、侵入性小、感染風(fēng)險(xiǎn)低，恢復(fù)時(shí)間短?，F(xiàn)有隨訪數(shù)據(jù)也表明了短期內(nèi)熱消融技術(shù)在術(shù)后療效上并不亞于傳統(tǒng)開放手術(shù)，而且并發(fā)癥少，對患者術(shù)后生活質(zhì)量的影響更小，但是也不應(yīng)該忽視熱消融技術(shù)對頸部血管、神經(jīng)、食管造成損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)橄噍^于傳統(tǒng)開放手術(shù)的視野，熱消融技術(shù)的視野相對局限，是在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行治療并且熱量難以精準(zhǔn)掌控。目前消融的安全邊界依賴于術(shù)者的主觀判斷，尚無明確的界定。此外，熱消融技術(shù)無法獲得PTMC患者的整體病理組織，超聲造影技術(shù)難以精確判斷結(jié)節(jié)邊緣是否存在殘余癌細(xì)胞，不徹底的熱消融治療是否會(huì)加速殘留甲狀腺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而造成腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，仍有待進(jìn)一步研究。

3 主動(dòng)監(jiān)測

除極少數(shù)具有高風(fēng)險(xiǎn)特征的PTMC預(yù)后較差以外，大多數(shù)PTMC長期處于一種無進(jìn)展的亞臨床狀態(tài)，甚至終身無臨床表現(xiàn)。20世紀(jì)90年代以來，日本Kuma醫(yī)院和東京癌癥研究所醫(yī)院相繼提出并開展了對低風(fēng)險(xiǎn)PTMC患者的主動(dòng)監(jiān)測研究。研究結(jié)果表明，在主動(dòng)監(jiān)測期間，兩所醫(yī)院的隨訪患者的腫瘤直徑增加的程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)并不高，即使發(fā)生進(jìn)展或患者改變隨訪意愿，再手術(shù)也不影響患者預(yù)后，并且均沒有出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或與甲狀腺癌相關(guān)的死亡情況?；谟^察數(shù)據(jù)的可觀性，2010年主動(dòng)監(jiān)測被納入日本《甲狀腺結(jié)節(jié)臨床管理指南(2010)》中。隨著主動(dòng)監(jiān)測相關(guān)研究的深入，一些國家陸續(xù)將低風(fēng)險(xiǎn)PTMC的主動(dòng)監(jiān)測納入指南[24-26]。符合低風(fēng)險(xiǎn)PTMC特征的患者，可以先接受長期隨訪觀察，待出現(xiàn)手術(shù)指征時(shí)再行手術(shù)治療。這種治療方式減少了患者不必要的醫(yī)療花費(fèi)和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，尤其適用于老年人。Cho等[27]研究表明患者在接受5年的主動(dòng)監(jiān)測后出現(xiàn)腫瘤增大或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例較低，證實(shí)主動(dòng)監(jiān)測對PTMC的治療是有效的，而且患者在主動(dòng)監(jiān)測之后選擇再手術(shù)的主要原因也并不是腫瘤增大或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。既往關(guān)于甲狀腺癌患者主動(dòng)監(jiān)測和即刻手術(shù)的生活質(zhì)量或患者報(bào)告結(jié)局的研究較少。最近一項(xiàng)對347例低風(fēng)險(xiǎn)PTMC患者進(jìn)行的橫斷面研究顯示，與主動(dòng)監(jiān)測相比，即刻手術(shù)的PTMC患者焦慮、抑郁情緒較重，從生活質(zhì)量和心理學(xué)的角度來看，對于患有低風(fēng)險(xiǎn)PTMC的患者，主動(dòng)監(jiān)測是手術(shù)的合理替代方案[28]。然而也有研究表明，一些低風(fēng)險(xiǎn)PTMC也可能存在一些與術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)的特征，如年齡<40歲，顯微鏡下甲狀腺腺外侵犯等，這也是2015年ATA指南未對主動(dòng)監(jiān)測做強(qiáng)烈推薦的原因之一[29]。如何將適合主動(dòng)監(jiān)測的PTMC患者更精準(zhǔn)地識別，需要更進(jìn)一步的臨床研究。

在中國甲狀腺癌診療指南(2022版)中，對于一些沒有高危因素的PTMC患者，若滿足單個(gè)病灶、位于腺體中央且不緊鄰甲狀腺被膜或氣管、無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)等低風(fēng)險(xiǎn)特征，可以考慮主動(dòng)監(jiān)測[5]，這是繼《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識 (2016版)》之后，主動(dòng)監(jiān)測首次寫進(jìn)中國官方的指南。相比較而言，《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識 (2016版)》明確列出了PTMC低風(fēng)險(xiǎn)組和PTMC高風(fēng)險(xiǎn)組的分組要素，并且對于低風(fēng)險(xiǎn)PTMC入選條件限制更多，特別是要求低風(fēng)險(xiǎn)PTMC腫瘤直徑≤5mm[11]，進(jìn)一步縮窄了低風(fēng)險(xiǎn)PTMC范圍。實(shí)際上，不僅是國內(nèi)，日本Kuma醫(yī)院等國外眾多機(jī)構(gòu)對主動(dòng)監(jiān)測指征和建議也有不同程度上的差別。我國2016版專家共識認(rèn)為低風(fēng)險(xiǎn)PTMC需要滿足無家族史和頸部放射史的條件，而Kuma醫(yī)院的隨訪并無上述要求，Kuma醫(yī)院的相關(guān)專家團(tuán)隊(duì)認(rèn)為低風(fēng)險(xiǎn)PTMC的隨訪標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為腫瘤直徑在10mm之內(nèi)且符合：1)不貼近氣管和喉返神經(jīng)；2)無甲狀腺腺外侵襲；3)病理學(xué)非高危病理亞型；4)無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；5)無進(jìn)展跡象，并無家族史和頸部放射史上的要求[29]。2015年ATA指南、NCCN指南尚未指出對低風(fēng)險(xiǎn)PTMC的明確定義。

此外，主動(dòng)監(jiān)測策略實(shí)施前的評估還有很多方面尚待完善。比如：1)影像學(xué)評估病灶的局限性。超聲檢查是評估PTMC主要的影像學(xué)方法，但是在決定PTMC是否使用主動(dòng)監(jiān)測以及之后的隨訪過程中，超聲檢查都有可能低估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。2)表明腫瘤生長的觀察指標(biāo)。目前應(yīng)用的有主動(dòng)監(jiān)測期間“腫瘤最大直徑增加≥3mm”[30]、腫瘤體積增加≥50% 等觀察指標(biāo)，后者作為觀察指標(biāo)可能過于敏感[31]。3)臨床隨訪觀察團(tuán)隊(duì)的建立[32]。臨床醫(yī)生必須在進(jìn)行PTMC的積極監(jiān)測前獲得患者的知情同意，接受主動(dòng)監(jiān)測的患者需要一個(gè)準(zhǔn)確評估原發(fā)性腫瘤和淋巴結(jié)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)以指導(dǎo)患者進(jìn)行治療，以實(shí)現(xiàn)良好的治療效果，并保持低成本生活質(zhì)量。4)患者焦慮心理的安撫和大眾在文化上的認(rèn)同。目前，患者傳統(tǒng)觀念上更傾向于盡早切除病灶，很難接受對PTMC進(jìn)行積極監(jiān)測，也有部分患者在主動(dòng)監(jiān)測期間抱有較大的心理負(fù)擔(dān)，未來需要在確保其臨床安全性的前提下對患者進(jìn)行更多的普及教育。

關(guān)于PTMC主動(dòng)監(jiān)測的研究樣本量仍不足夠大，是否存在種族和地域的差異尚未可知。目前研究提示我們合理的主動(dòng)監(jiān)測可以使得部分PTMC患者獲益，減少不必要的損傷和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但微小癌并不等同于低危癌，在此過程中選擇合適的監(jiān)測對象是避免漏診和過度治療的重中之重。不同國家的評估標(biāo)準(zhǔn)和衛(wèi)生政策差異較大，對于采取主動(dòng)監(jiān)測的PTMC的范圍界定尚未達(dá)成一致，醫(yī)療資源的差異導(dǎo)致隨訪過程中醫(yī)療質(zhì)量的差異。在不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，超聲檢查的準(zhǔn)確性也不完全統(tǒng)一，超聲表現(xiàn)可能也會(huì)存在差異性，存在不確定性，經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)和良好的醫(yī)患合作是推行該方案的關(guān)鍵。此外，帶癌生存產(chǎn)生的焦慮情緒及心理負(fù)擔(dān)使得仍有一部分患者在接受主動(dòng)監(jiān)測后對腫瘤采取了干預(yù)措施，這就要求臨床醫(yī)生在監(jiān)測過程中應(yīng)充分尊重患者意向，結(jié)合本國國情與證據(jù)，制定個(gè)體化的監(jiān)測方案。

4 小結(jié)與展望

盡管現(xiàn)階段出現(xiàn)了越來越多針對PTMC診療的共識和指南，但出于PTMC自身預(yù)后良好以及各種治療技術(shù)的發(fā)展新興的原因，PTMC的治療方法仍未達(dá)成統(tǒng)一，依然是目前研究的熱點(diǎn)。傳統(tǒng)的甲狀腺全切除術(shù)仍然占據(jù)PTMC治療方法的主流地位，但手術(shù)可能帶來的暫時(shí)甚至永久性并發(fā)癥，如喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減退等。醫(yī)學(xué)界逐漸轉(zhuǎn)向?qū)TMC腺葉切除術(shù)以及淋巴結(jié)清掃范圍的研究，并以此衍生出PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、主動(dòng)監(jiān)測等多個(gè)研究方向。主動(dòng)監(jiān)測的納入標(biāo)準(zhǔn)已擴(kuò)展到直徑≤15mm[33]和更年輕的患者，未來隨著各國臨床研究的深入，主動(dòng)監(jiān)測的納入標(biāo)準(zhǔn)會(huì)更加精準(zhǔn)規(guī)范。PTMC的熱消融治療在國內(nèi)爭議不斷，一方面面臨著過度治療的質(zhì)疑；另一方面，熱消融未遵循腫瘤根治性治療的原則，并且存在損傷甲狀腺，加大二次手術(shù)難度的問題，使其安全性和療效遭受到了質(zhì)疑。目前缺乏各方面長期隨訪管理的臨床數(shù)據(jù)來回答上述問題。

筆者認(rèn)為，一段時(shí)期內(nèi)傳統(tǒng)手術(shù)治療仍然是PTMC患者的首選。現(xiàn)有的PTMC熱消融治療研究僅證實(shí)了短期內(nèi)的治療效果，如在隨訪12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月內(nèi)的過程中，熱消融的治療效果并不遜色于傳統(tǒng)手術(shù)，但仍有待于去驗(yàn)證數(shù)十年后的治療效果。主動(dòng)監(jiān)測僅適用于部分低風(fēng)險(xiǎn)PTMC患者，但國內(nèi)缺乏這方面成熟經(jīng)驗(yàn)，且隨訪過程中各級醫(yī)院臨床多學(xué)科團(tuán)隊(duì)及超聲檢查的差異有可能對PTMC患者的預(yù)后帶來影響。未來仍需開展能為國人提供PTMC 主動(dòng)監(jiān)測循證證據(jù)的進(jìn)一步研究，以及對PTMC熱消融治療的大樣本、長期的前瞻性研究。

利益沖突：所有作者均申明不存在利益沖突。