強脈沖光聯(lián)合瞼板腺按摩治療瞼板腺功能障礙

肖 宇，殷鴻波，張又尹，鄧應平

?KEYWORDS:meibomian gland dysfunction; intense pulsed light; meibomian gland expression; dry eye disease; therapeutic effect

0引言

干眼在我國有龐大的患病群體，其患病率約21%～30%[1]。干眼的一個主要原因就是瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction，MGD)[2]。它是一類瞼板腺的慢性、彌漫性損害，特征是各種原因導致的瞼板腺終末腺管阻塞、分泌物性質和(或)數量的異常，從而引起淚膜穩(wěn)定性下降，進而導致眼部癥狀[3]。MGD的原因很多[4]。根據干眼臨床診療專家共識,干眼的首選治療不僅應包括藥物治療，還應包括物理治療[5]，它可以降低瞼脂黏稠度和增加其流動性，減少藥物依賴，縮短用藥時間，減輕主觀癥狀。強脈沖光(intense pulsed light,IPL)療法自從問世以來，最初廣泛應用于美容行業(yè)[6-8]。2002年，Toyos等[9]發(fā)現(xiàn)，紅斑痤瘡患者接受IPL治療后，干眼相關癥狀和體征也明顯改善。自此，人們開始嘗試用IPL來治療MGD。當今，IPL已經成為國際干眼協(xié)作組對于蒸發(fā)過強型干眼的推薦治療手段之一[10]。既往研究證實IPL有較好的安全性和有效性，但比較IPL聯(lián)合瞼板腺按摩和單純瞼板腺按摩療效的研究尚不多，本研究旨在觀察IPL聯(lián)合瞼板腺按摩對MGD治療的短期療效，比較聯(lián)合治療和單純瞼板腺按摩的療效差異。

1對象和方法

1.1對象本試驗為隨機、對照的前瞻性臨床試驗。選取2019-10/2020-01在四川大學華西醫(yī)院眼科就診的MGD患者共40例80眼。納入標準：(1)根據《干眼臨床診療專家共識》[5]，診斷MGD者；(2)年齡滿18歲；(3)受試者自愿加入并能完成之后的隨訪；(4)Fitzpatrick皮膚類型符合IPL治療條件[11](表1)。排除標準：(1)6mo內有眼部感染、炎癥；(2)既往眼部手術或嚴重外傷史；(3)眼瞼異常，如瞼內外翻、閉合障礙、眼瞼腫物等；(4)有影響眼部的系統(tǒng)性疾病或服用影響眼表的藥物者；(5)近期已接受過或即將接受暴曬者；(6)妊娠或哺乳者。本研究通過華西醫(yī)院倫理審查，所有患者已簽署試驗知情同意書和治療知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法將受試者隨機分為試驗組和對照組，每組共20例40眼(具體方法：將40張便簽紙編號，采用隨機數字表法隨機標注試驗組和對照組各20張，按順序裝入40個不透明信封并封口，將40個信封裝在盒子里，在門診若有患者符合入組條件，則按順序取出一個信封并打開，將患者納入該組進行干預)。兩組均接受3次治療，在每次治療中，試驗組雙眼接受能量為9～13J/cm2的IPL治療后立即進行瞼板腺按摩，對照組雙眼接受單純瞼板腺按摩。每組治療時間間隔均為2wk，在每次治療之前及最后一次治療2wk后進行指標評估，整個試驗過程中兩組患者每天雙眼局部應用1g/L玻璃酸鈉滴眼液4次。

表1 皮膚色素沉著等級

1.2.2 IPL治療試驗組采用E-eye光脈沖干眼治療儀進行IPL治療，輸出功率最高13J/cm2，由同一眼科醫(yī)師完成。治療步驟：(1)根據患者皮膚情況，選擇適宜的光能參數(表1)；(2)清潔治療區(qū)域，安放陶瓷眼罩；(3)在治療區(qū)域涂抹耦合劑，厚度以一個硬幣厚度適宜；(4)醫(yī)師配戴防護眼鏡，先以較低的能量試治，再調整能量；(5)分別在面部雙側下瞼下方皮膚和外眥顳側皮膚進行治療，治療時探頭恰好接觸皮膚為宜。治療結束后，觀察是否有治療區(qū)域皮膚燙傷、紅腫、睫毛、眉毛燒焦等[9,12-15]。

1.2.3瞼板腺按摩每次治療時，在試驗組IPL治療后，使用瞼板腺鑷對試驗組和對照組雙眼上下瞼進行擠壓。按摩由相同醫(yī)師進行。按摩前采用鹽酸奧布卡因點眼，按摩后無菌棉簽擦拭分泌物，并采用妥布霉素預防感染。

1.2.4觀測指標檢查順序按照從非侵入到侵入性檢查進行。

1.2.4.1裂隙燈觀察裂隙燈下觀察受試者瞼板腺口，是否有脂栓、瞼緣變形、瞼緣充血等，并觀察瞼脂質量、角結膜情況。

1.2.4.2主觀癥狀問卷眼表疾病指數量表問卷(ocular surface disease index，OSDI)總分100分，分數越高表明患者主觀癥狀越嚴重[16]。標準干眼評估問卷(Stand Patient Evaluation of Eye Dryness，SPEED)共計28分，分數越高提示癥狀越重[17]。所有問卷調查由同一醫(yī)師進行并統(tǒng)計分數。本研究中雙眼分別評分。

1.2.4.3 LipiView檢查使用LipiView眼表面干涉儀測量淚膜脂質層厚度(lipid layer thickness，LLT)。正常情況下LLT應大于100nm。若LLT介于60～100nm，有一半的概率存在MGD，若LLT低于60nm，則有90%的概率存在MGD。機器自動記錄患者眨眼次數，計算不完全眨眼比例[18]。然后翻轉上下眼瞼后進行瞼板腺圖像獲取，同一醫(yī)師進行評分：0分：未見瞼板腺丟失；1分：瞼板腺丟失小于1/3；2分：瞼板腺丟失為1/3～2/3；3分：瞼板腺丟失大于2/3。單側上下瞼總分最高6分。

1.2.4.4瞼板腺功能評估在裂隙燈下將瞼板腺功能評估(mebomian gland evaluation,MGE)置于下瞼瞼緣處，向垂直于瞼緣的方向用恒定力量按壓，并觀測瞼板腺腺口及瞼脂性狀。每條瞼板腺單獨計分：分泌液體透明瞼脂記3分；白色或黃白色濃厚瞼脂記2分；牙膏樣瞼脂記1分；未觀測到瞼脂排出記0分。一次按壓，MGE可覆蓋5個相鄰瞼板腺開口，按順序評估下瞼鼻側、中央及顳側腺體，共觀測15條瞼板腺，總分0～45分[19]。

1.2.4.5淚膜破裂時間淚膜破裂時間(tear break-up time,BUT)：在熒光素鈉角膜染色后，調節(jié)裂隙燈至藍光，讓患者眨眼幾次后，觀察淚膜出現(xiàn)破裂斑的時間，測3次計算平均值。

表2 試驗組和對照組患者基線資料

1.2.4.6角膜熒光素染色將角膜分為4個象限，每個象限單獨計算，無染色代表0分；染色點小于30個代表1分；大于30個但各點無融合代表2分；染色已融合、大片染色為3分。總分合計0～12分[5]。

1.2.4.7雙通道視覺質量分析系統(tǒng)雙通道視覺質量分析系統(tǒng)(optial quality analysis system，OQAS Ⅱ)能在非侵入的前提下綜合眼部光學信息，準確、客觀評估被檢查者的視覺質量[20-22]。該檢查需要在患者屈光不正全矯的前提下進行，獲取調制傳逆函數截止頻率(modulation transfer function cut off，MTF cut off)、斯特列爾比(strehl ratio，SR)與客觀散射指數(mean objective scatter index，OSI)。

1.2.4.8淚液分泌試驗無需進行表面麻醉，輕輕拉開下瞼，將淚液分泌試紙條放在中外1/3的位置上，5min后，取下試紙并讀取淚痕長度。

統(tǒng)計學分析：本研究獲取的數據采用SPSS17分析。對比基線時兩組數據有無統(tǒng)計學意義時，性別采用卡方檢驗，其余指標采用獨立樣本t檢驗。先總體判斷數據有無滿足正態(tài)分布，若滿足，則采用兩因素重復測量的方差分析，先得到每一觀察指標的F時間和P時間、F組間和P組間、F組間×時間和P組間×時間，若存在時間和組間的交互效應，則需要對時間和組別的作用進行單獨效應的檢驗，即采用獨立樣本t檢驗比較各時間點的組間差異，兩兩比較采用LSD-t檢驗比較每組內不同時間點的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1基線情況兩組受試者均完成隨訪，試驗組和對照組基線比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表2)。

2.2兩組主觀問卷評分情況兩組主觀問卷評分在治療后立即持續(xù)降低且具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)，試驗組OSDI從基線48.00±20.76分到第三次治療后33.25±14.22分，對照組OSDI從基線55.45±20.37分到第三次治療后36.80±14.70分；試驗組SPEED從基線15.00±5.32分到第三次治療后5.43±2.68分，對照組SPEED從基線16.40±5.58分到第三次治療后6.15±3.36分，但相同時間點兩組間比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

2.3兩組MGE情況兩組MGE均持續(xù)升高，試驗組第一次治療后就有統(tǒng)計學意義(P<0.05，從基線7.73±3.55分到第一次治療后8.83±3.65分，對照組第二次治療后差異才有統(tǒng)計學意義(P<0.05，從基線7.23±3.66分到第二次治療后7.78±3.39分)，且第二、三次治療后試驗組高于對照組(第二次治療后試驗組10.58±3.80分>對照組7.78±3.39分，第三次治療后試驗組13.48±3.81分>對照組8.20±3.76分)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3、4。

2.4兩組BUT情況兩組BUT經過治療后持續(xù)升高且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)。試驗組從基線3.00±0.96s到第三次治療后4.40±0.84s，對照組從基線2.95±0.81s到第三次治療后3.95±0.75s，在第二次治療后開始顯現(xiàn)出統(tǒng)計學意義，各時間點兩組無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3、4。

2.5兩組LLT情況試驗組LLT在第一次治療后即開始持續(xù)升高，從基線67.70±19.71nm到第三次治療后76.88±15.67nm，且每次治療升高都有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)。而對照組升高較緩慢，從基線68.10±20.03nm到第二次治療后70.25±19.95nm，經過兩次以上治療才與基線有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

2.6兩組角膜熒光素染色情況兩組經過治療后角膜染色均持續(xù)下降，試驗組第二次、對照組第三次治療后開始出現(xiàn)統(tǒng)計學意義(P<0.05，試驗組從基線1.65±1.33分到第二次治療后1.35±1.12分，對照組從基線1.48±1.13分到第三次治療后1.15±1.00分)，兩組相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3、4。

表3 每一觀察指標的F時間和P時間、F組間和P組間、F組間×時間和P組間×時間

表4 第1、2、3次治療前、末次治療后2wk各指標變化情況

續(xù)表4 第1、2、3次治療前、末次治療后2wk各指標變化情況

2.7兩組視覺質量情況兩組治療后MTF cut off(試驗組從基線27.68±2.99c/deg到第三次治療后31.25±3.01c/deg，對照組從基線28.40±3.13c/deg到第三次治療后30.91±3.13c/deg)、SR(試驗組從基線0.16±0.04到第三次治療后0.22±0.04，對照組從基線0.17±0.05到第三次治療后0.21±0.05)、OSI(試驗組從基線0.63±0.27到第三次治療后0.46±0.27，對照組從基線0.67±0.28到第三次治療后0.56±0.27)持續(xù)改善且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，試驗組SR、OSI經過一次治療改善差異就具有統(tǒng)計學意義，而對照組SR、OSI在第二次治療后改善才具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，同一隨訪點兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3、4。

2.8兩組淚液分泌、不完全眨眼比例、瞼板腺缺失率情況整個過程兩組淚液分泌試驗、不完全眨眼比例、瞼板腺缺失率無明顯變化(P>0.05)，且兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3、4。

2.9兩組安全性情況治療后兩組的視力都有小幅上升且有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，相同時間點兩組間比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組的眼壓各隨訪時間節(jié)點相比以及和基線相比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且組間差異也無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3、4。少數受試者在治療時感覺面部皮膚有灼熱刺痛等不適，我們予以降低能量，受試者都可堅持完成治療，少數患者出現(xiàn)面部治療區(qū)域皮膚稍紅，囑冷敷后好轉，治療后未觀察到皮膚損害以及葡萄膜炎、虹膜損害等嚴重不良反應。

3討論

MGD的發(fā)病機制為瞼板腺導管上皮過度角化和瞼脂流動能力降低，當腺管末端被濃稠的不透明瞼脂填滿時即產生障礙，包括瞼脂排出能力降低、瞼板腺腺管擴張、腺泡消失等，它們互相促進，呈惡性循環(huán)[23]。常用的物理治療方法包括清洗瞼緣、徒手按摩、濕毛巾熱敷、應用可加熱的蒸汽眼罩、在醫(yī)院用瞼板腺鑷子擠壓等,但都有相應的局限性。例如，在醫(yī)院進行瞼板腺按摩擠壓時，患者疼痛難忍，也有一定的感染風險[24]；在家熱敷時，濕毛巾治療溫度難以維持，且緩解作用短暫。

近年來，IPL療法自從應用于眼科之后，就顯示出了在治療MGD方面的快捷方便、安全有效的特點。它的核心部件是惰性氣體燈(通常是氙氣燈)，可發(fā)射波長400～1300nm，作用于治療載體上(主要包括水、血紅蛋白、黑色素等)，產生效應[12]。IPL治療MGD可能包含多種作用機制：(1)IPL可以制造熱效應，液化病理性瞼脂，有利于其排出[12-13]；(2)發(fā)出的脈沖光可以被血紅蛋白吸收，使瞼緣和結膜的非正常血管發(fā)生栓塞，減少局部炎癥因子的釋放[9]，緩解炎癥性疼痛和神經痛[25]；(3)部分學者支持IPL光誘導學說[26-27]；(4)可以減少瞼緣的細菌載量[12-13]；(5)可以減慢皮膚上皮細胞的更新脫落速度，避免堵塞瞼板腺開口；(6)可以降低淚液炎癥因子(例如IL-6、IL-17A、PEGE2等)的濃度，減輕炎癥反應[25]；(7)可以改善瞼板腺腺體微觀形態(tài)，防止腺體萎縮[26]。

圖1 試驗組1例患者隨著治療次數的增加，按摩出來的分泌物性狀持續(xù)改善 A：第一次IPL治療后瞼板腺按摩情況；B：第二次IPL治療后瞼板腺按摩情況；C：第三次IPL治療后瞼板腺按摩情況。

圖2 試驗組1例患者在基線時瞼板腺邊緣較模糊，腺體變形彎曲，試驗結束后，部分瞼板腺邊界模糊程度得到一定改善 A：基線時瞼板腺照相；B：最后一次隨訪時瞼板腺照相。

盡管目前利用IPL治療MGD的研究尚不多，但從已有的研究成果來看，IPL有較好的臨床有效性[28]。在本研究中，觀測到試驗組和對照組在治療后，OSDI、SPEED評分明顯降低，BUT明顯延長，MGE評分明顯增加，LLT明顯增厚，角膜熒光素染色明顯降低，MTF cut off、SR明顯升高，OSI明顯降低，由此可見，IPL聯(lián)合瞼板腺按摩與單純瞼板腺按摩，均可達到緩解患者癥狀、穩(wěn)定淚膜、改善瞼板腺分泌、減輕角膜損害、提高視覺質量的目的。經過2～3次治療后，試驗組某些指標(BUT、MGE、LLT等)改善明顯優(yōu)于對照組(MGE具有統(tǒng)計學意義)，提示IPL治療效果可能是一個累積的過程，要達到一定的治療次數后才會顯示出和單純瞼板腺按摩的效果差異。這也提示醫(yī)生在為患者行IPL治療時應盡量堅持2～3次以上。在本研究中，觀察到某些指標(MGE、SR、OSI、LLT)試驗組改善較對照組出現(xiàn)早，經過一次治療后即可出現(xiàn)改善，而對照組需要2～3次后才會有改善，提示IPL治療見效快，可以早期改善患者的某些癥狀。

本研究顯示，兩組經治療后SPEED和OSDI評分都有明顯下降，兩組相比無統(tǒng)計學意義，提示IPL聯(lián)合瞼板腺按摩治療和單純按摩都能明顯地緩解患者的癥狀。Vegunta等[14]進行的研究顯示治療后SPEED評分顯著降低(P<0.0001)。在35例患者中，8例(23%)患者的SPEED下降≥50%，23例(66%)患者的SPEED下降1%～49%，1例(3%)患者的SPEED沒有變化，3例(9%)患者的SPEED上升。既往研究發(fā)現(xiàn)，即使僅對1眼進行治療，患者雙眼評分都會有改善[13]，可能因為評分主要反映受試者主觀感受，受到精神、心理、暗示、滿意程度等很多因素影響[29]。

IPL治療熱效應優(yōu)于熱敷，能明顯軟化瞼脂，因此在IPL治療后立即進行按摩，能將瞼脂更徹底的排出。在試驗中，很多受試者感覺面部皮膚發(fā)熱明顯，我們感覺瞼脂更容易擠出，且量比單純瞼板腺按摩更多。隨著治療次數的增加，按摩出來的分泌物性狀持續(xù)改善(圖1)，這和MGE的評估結果相一致。

本研究采用LipiView眼表面干涉儀測得試驗組LLT在第一次治療后即開始升高，且每次治療都會持續(xù)升高，而對照組LLT升高較緩慢，經過2次以上治療才與基線有統(tǒng)計學意義，提示IPL可以早期提高LLT，穩(wěn)定淚膜。Craig等[15]設計的前瞻性對照研究，將入組患者雙眼中的1眼隨機分到治療組，另1眼分到對照組，經過1.5mo的治療，82%治療組眼LLT升高1個等級及以上，65%治療組眼升高2個等級及以上，而對照組無明顯變化，組間差異存在統(tǒng)計學意義。但在本研究中，IPL聯(lián)合按摩和單純瞼板腺按摩的組間差異無統(tǒng)計學意義，兩者均有效。兩組不完全眨眼比例并無明顯變化，提示IPL治療可能不能改變患者的眨眼習慣，這可能因為眨眼習慣是受到多種因素影響有關。

本研究LipiView瞼板腺照相沒有發(fā)現(xiàn)萎縮的腺體重新出現(xiàn)，提示瞼板腺一旦萎縮，要恢復會較為困難，所以MGD應早期診斷并治療。有5例受試者在基線時觀察到瞼板腺邊緣較模糊，腺體變形彎曲，試驗結束后，部分瞼板腺邊界模糊程度得到一定改善(圖2)，對照組中未出現(xiàn)此現(xiàn)象?？紤]這是因為瞼板腺分泌能力提升，且局部炎癥因子釋放減少，炎癥減輕，從而能得到更清晰的圖像。這與既往的研究結果類似[30]。

在本研究中我們采用OQASⅡ來客觀評價兩種治療方式的視覺質量。研究發(fā)現(xiàn)經過3次治療，兩組MTF cut off、SR均升高，OSI均降低，說明兩種治療方法都能改善視覺質量，這與既往的研究結果類似[31]。既往研究中，IPL組MTF cut off、SR均升高，OSI降低，且改變都有統(tǒng)計學意義,對照組也得到了相似的結果。但治療后IPL組與對照組指標具有統(tǒng)計學差異，說明治療組改善更為明顯[32]。本研究中相同時間點兩組間比較無統(tǒng)計學意義，提示IPL聯(lián)合按摩和單純瞼板腺按摩療效相似，均可以提高視覺質量。若淚膜不穩(wěn)定，會影響到淚膜的完整性和厚度，導致經過眼表的光線發(fā)生散射、衍射等，從而增加相差，降低視覺質量[33]。患者淚膜穩(wěn)定性增加，角膜上皮缺損修復，從而視覺質量得到改善。這也與兩組角膜染色評分降低相符。

淚液分泌試驗在兩組治療前后未見明顯變化，也提示IPL治療對水液缺乏型干眼患者無明顯效果，和既往研究結果類似[34]，即IPL并不能促進淚液分泌。雖然經3次治療，試驗組和對照組的主觀癥狀、客觀體征和檢查結果都有好轉，但是BUT、LLT仍未達到正常狀態(tài)，考慮可能是因為：(1)治療次數和隨訪時間不夠；(2)治療效果受例如內分泌因素、心理狀態(tài)、生活環(huán)境等影響；(3)患者依從性可能不高，不良生活習慣可能仍然存在。

安全性方面，少數受試者在治療時感覺面部皮膚有灼熱刺痛等不適，少數出現(xiàn)面部治療區(qū)域皮膚稍紅，治療后未觀察到皮膚、睫毛、眉毛損害。所有患者未出現(xiàn)視力下降，反而有所上升，這與患者的視覺質量改善相符。未觀察到眼壓上升、葡萄膜炎、虹膜損傷等嚴重不良反應。Toyos等[9]發(fā)現(xiàn)13%受試者出現(xiàn)水皰、臉紅、結膜水腫、飛蚊癥、眉毛或前額毛發(fā)脫落、光敏感等不良反應，最典型的是紅腫，沒有出現(xiàn)嚴重不良反應且不良反應緩解迅速(大多<1wk)。Guilloto等[34]報道，有2例患者在IPL治療后出現(xiàn)臉紅及光敏感，但未予處理，情況在7d內自行好轉。治療應對眼睛進行必要的保護，例如配戴眼罩，否則會明顯增加不良反應的風險。Pang等報道了1例患者，在接受IPL治療時未配戴眼罩，從而導致治療后患者發(fā)生了雙眼虹膜睫狀體炎[35]。

該研究也有一定局限：(1)本研究觀察指標為短期療效，隨訪距離最后一次治療為2wk，長期療效的觀察和療程時間安排的確立，還有待于繼續(xù)研究。(2)相比大樣本試驗，本試驗樣本量不大。(3)OSDI和SPEED問卷評分較為主觀，受患者心理狀態(tài)的影響。(4)本研究中各觀察指標均在每次治療前測得，距離上一次治療時間為2wk，不能觀察到2wk內的指標變化情況。(5)若對照組設計為雙眼熱敷或蒸汽熏蒸再加瞼板腺按摩會更客觀，今后會改進設計繼續(xù)進行相關研究。

綜上所述，IPL作為治療MGD的最新物理療法，具有相對簡單方便、安全有效的特點。研究結果顯示IPL聯(lián)合瞼板腺按摩與瞼板腺按摩均可改善MGD患者的主觀癥狀、體征，穩(wěn)定淚膜，提升瞼板腺功能，均具有安全性和有效性。IPL治療見效更快，效果可能有累積效應，在達到一定治療次數后療效可能超過單純瞼板腺按摩。