抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇激素治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的Meta分析

郝 壯，王 玨，冀帥飛，張 婕

?KEYWORDS:retinal vein occlusion; macular edema; anti-VEGF drugs; corticosteroids; random controlled trail; Meta-analysis

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的最常見的視網(wǎng)膜血管性疾病[1-2]。根據(jù)阻塞的靜脈不同，可以分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion, CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO),?？蓪?dǎo)致黃斑水腫(macular edema, ME)、視網(wǎng)膜出血等[2]。其中ME是導(dǎo)致視力下降的主要危險因素[3]。目前，抗VEGF藥物被認(rèn)為是治療RVO相關(guān)ME首選藥物，一項(xiàng)Meta分析顯示其療效要優(yōu)于激光和皮質(zhì)類固醇激素[4]。其藥理作用被認(rèn)為與VEGF結(jié)合，從而降低血管通透性以減輕ME。此類藥物有起效快、半衰期短，在玻璃體腔維持時間約2～3wk[5]，需要多次給藥等特點(diǎn)[6]。常用的抗VEGF藥物有：雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普、貝伐單抗等；而皮質(zhì)類固醇是在抗VEGF藥物問世以前針對RVO相關(guān)ME常用治療方法，其藥理作用被認(rèn)為是通過穩(wěn)定血管通透性、調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)而減輕ME[7]。目前常用的藥物有兩種：曲安奈德和地塞米松緩釋植入物。地塞米松緩釋植入物作為近年來應(yīng)用于RVO相關(guān)ME的新興用藥，具有作用時間長、注射間隔時間長的優(yōu)勢，但也存在并發(fā)性白內(nèi)障、高眼壓癥等并發(fā)癥發(fā)生率高的特點(diǎn)[8]。目前，單一藥物治療存在著不良反應(yīng)重、治療頻次多、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高等問題，聯(lián)合用藥的研究近年來逐漸增多，不僅能全面針對導(dǎo)致ME的因素，也能降低注射次數(shù)，具有一定應(yīng)用前景[7]。

目前，針對RVO相關(guān)ME聯(lián)合用藥的治療效果說法不一，有的研究認(rèn)為相比單一使用抗VEGF藥物，聯(lián)合用藥可以更顯著提高患者視力和減輕ME程度[9-10]，有的研究則認(rèn)為聯(lián)合用藥與單一用藥治療效果無明顯差異，且增加了并發(fā)癥的風(fēng)險[11-13]。本研究旨在通過Meta分析方法從功能(視力)、形態(tài)[中心凹黃斑厚度(central macular thickness，CMT)來評估聯(lián)合用藥的有效性，通過不良反應(yīng)、并發(fā)癥等評估安全性以及注射次數(shù)評估經(jīng)濟(jì)依從性。

1資料和方法

1.1資料檢索策略：2位研究人員根據(jù)相同的檢索策略獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。采用計算機(jī)全面檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang Database)、維普(VIP)數(shù)據(jù)庫6個數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫至2020-01，同時閱讀檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以期獲得補(bǔ)充。中文檢索詞包括：視網(wǎng)膜靜脈阻塞、黃斑水腫、抗VEGF、雷珠單抗、諾適得、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普、皮質(zhì)類固醇、曲安奈德、地塞米松；英文檢索詞包括：retinal vein occlusion，macular edema，Anti-VEGF，bevacizumab，Lucentis，ranibizumab，Conbercept，aflibercept，steroid，triamcinolone acetonide，dexamethasone。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價手冊》5.0.1版來制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。(1)研究類型:納入抗VEGF藥物(雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普)聯(lián)合皮質(zhì)類固醇激素(曲安奈德、地塞米松)治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的隨機(jī)對照試驗(yàn)，無論是否采用盲法。(2)研究對象:根據(jù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)所確診的RVO。(3)干預(yù)措施:納入試驗(yàn)組為抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇激素治療，對照組為單用抗VEGF藥物治療，不限制藥物劑量、給藥方法和療程。(4)不限制發(fā)表的語種。(5)為保證納入文獻(xiàn)質(zhì)量，納入英文均為SCI(science citation index)收錄以及中文文獻(xiàn)所在期刊均需在《中文核心期刊要目總覽》中；文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同一研究重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)數(shù)據(jù)類型不符合要求的文獻(xiàn)；(3)數(shù)據(jù)不詳、無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(4)所刊雜志不符合要求；(5)動物研究，病例報道和綜述等形式發(fā)表的論文。

1.2方法文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取和風(fēng)險質(zhì)量評價：對于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的提取以及質(zhì)量評價由兩人獨(dú)立完成，核對后遇到分歧協(xié)商或參考第三方意見。按照修改后Jadad量表評價納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量,具體包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、退出與失訪等方面。總分為7分,得分1～3分視為低質(zhì)量研究,4～7分視為高質(zhì)量研究。數(shù)據(jù)提取由以下條目組成：第一作者姓名，發(fā)表年份，國家，男女比，患者最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、CMT、注射次數(shù)、不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生種類及次數(shù)。若作者提供ETDRS視力或LogMAR視力，則分開進(jìn)行分析。

統(tǒng)計學(xué)分析：應(yīng)用Review Manager 5.3進(jìn)行統(tǒng)計分析，計算各比較組的合并效應(yīng)值及其相應(yīng)的95%可信區(qū)間(95%CI)，繪制效應(yīng)指標(biāo)的Meta分析森林圖。I2統(tǒng)計量表示各研究間異質(zhì)性，I2<50%，P>0.05，認(rèn)為不存在明顯的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。反之，I2>50%，P<0.05，可認(rèn)為納入研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析并尋找異質(zhì)性可能來源，并采用逐個剔除文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，以便判斷合并結(jié)果是否穩(wěn)健可靠。采用Stata 15.1進(jìn)行Egger檢驗(yàn)，以判斷文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩查結(jié)果及納入文獻(xiàn)的一般情況根據(jù)檢索策略，初步篩查出87篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)后，詳細(xì)閱讀題目、摘要、全文，篩選出5篇RCT研究(圖1)[9-13]，其中中文研究2篇，英文研究3篇，共212例患者(214眼)，其中男108例，女104例。1篇研究BRVO，3篇研究CRVO，1篇未明確區(qū)分。本研究所納入的研究試驗(yàn)組為抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)固醇類激素，對照組為單用抗VEGF藥物治療。具體的基本情況及兩組的干預(yù)措施見表1、2。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評分見表3。

2.2抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇治療RVO相關(guān)ME臨床療效的Meta分析結(jié)果

2.2.1 BCVA比較納入5篇文章中共有4篇研究[9-10,12-13]對比了抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇與單用抗VEGF藥物在第1mo和第3mo患者BCVA，納入研究全部對比了第6mo患者BCVA。結(jié)果顯示在第1mo(ETDRS)、3mo(LogMAR)兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，第1mo(LogMAR)、3mo(ETDRS)以及6mo兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即試驗(yàn)組與對照組治療效果無差異，見圖2。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況

表2 納入文獻(xiàn)的具體治療措施

圖2 抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇對比單用抗VEGF藥物BCVA有效率的Meta分析 A：第1mo(ETDRS)；B第1mo(LogMAR)；C：第3mo(ETDRS)；D：第3mo(LogMAR)；E：第6mo(ETDRS)；F：第6mo(LogMAR)。

表3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評分

2.2.2 CMT比較納入5篇文章中共有4篇研究[4-6,9]對比了抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇與單用抗VEGF藥物在第1mo和第3mo患者CMT，納入研究全部對比了第6mo患者CMT。結(jié)果顯示在第1mo和第3mo兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(1mo：MD=-20.89，95%CI：-34.65～-7.13，P=0.003；3mo：MD=-22.83，95%CI：-33.68～-11.97，P<0.0001)，即試驗(yàn)組治療效果要高于對照組(圖3A、B)。在第6mo兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-9.88，95%CI：-20.12～0.36，P=0.06，圖3C)。

2.2.3不良反應(yīng)及并發(fā)癥比較不良反應(yīng)及并發(fā)癥主要有眼壓升高及白內(nèi)障，發(fā)生的種類及發(fā)生率見表4。聯(lián)合使用抗VEGF藥物和皮質(zhì)類固醇不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生次數(shù)高于單用抗VEGF藥物，兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=6.28，95%CI：1.28～30.90，P=0.02),見圖4。

2.2.4注射次數(shù)比較納入文獻(xiàn)中有4個研究[9,11-13]對比了聯(lián)合使用抗VEFG藥物和皮質(zhì)類固醇與單用抗VEGF藥物的注射次數(shù)，根據(jù)Cochrane Q統(tǒng)計量檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.07，I2=57%，考慮各項(xiàng)研究之間存在中度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對其進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.91，95%CI：-1.29～-0.52，P<0.00001)，即試驗(yàn)組注射次數(shù)低于對照組(圖5)。

采用逐個剔出文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析(表5)，結(jié)果提示袁詩曼等[13](2015)為異質(zhì)性的主要來源，將此篇研究排除后重新將剩下的研究結(jié)果進(jìn)行合并量分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性明顯降低(Q統(tǒng)計量檢驗(yàn)P=0.58，I2=0%)，且兩組間的差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.76，95%CI：-0.97～-0.56，P<0.00001)，與之前結(jié)果相同。

圖3 抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇對比單用抗VEGF藥物CMT有效率的Meta分析 A：第1mo；B第3mo；C：第6mo。

圖4 抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇對比單用抗VEGF藥物不良反應(yīng)及并發(fā)癥的Meta分析。

圖5 抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇對比單用抗VEGF藥物注射次數(shù)的Meta分析。

表4 不良反應(yīng)和并發(fā)癥種類及發(fā)生率情況

表5 抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇對比單用抗VEGF藥物注射次數(shù)敏感性分析

表6 對納入文獻(xiàn)超過3篇的合并結(jié)果進(jìn)行Egger檢驗(yàn)結(jié)果

2.2.5發(fā)表偏倚分析采用Egger檢驗(yàn)進(jìn)行評價。對納入文獻(xiàn)超過3篇及以上的合并結(jié)果分別進(jìn)行Egger檢驗(yàn)，并設(shè)置P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義，即存在發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示除3mo CMT Egger檢驗(yàn)P=0.009，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚外，余均P>0.05，提示本研究中不存在明顯的發(fā)表偏倚(表6)。

3討論

RVO相關(guān)ME可能的主要發(fā)病機(jī)制為各種原因?qū)е碌囊暰W(wǎng)膜靜脈血栓形成，造成視網(wǎng)膜局部毛細(xì)血管壓力升高，VEGF及炎癥因子生成增多，導(dǎo)致血管通透性增加，血管內(nèi)液體滲漏至血管外，最終導(dǎo)致ME，視力下降[8]。目前對于RVO相關(guān)ME，傳統(tǒng)的治療方式為激光治療，但激光治療僅對BRVO有效，對CRVO無效[7]，且對于激光治療是否能提高視力的問題目前尚存爭議[8]。如今的主要治療措施已被抗VEGF藥物玻璃體腔注射或皮質(zhì)類固醇激素所取代。目前，臨床上的治療方案還是以單一藥物治療為主，但單一給藥存在一些弊端，如：抗VEGF藥物半衰期短，需要頻繁地給藥，給藥次數(shù)的增加不僅在客觀上增加了并發(fā)癥如玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等的發(fā)生率，也給患者帶來了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。美國的一項(xiàng)研究顯示，BRVO平均1a 的治療費(fèi)用約為10153美元[14]，CRVO平均1a的治療費(fèi)用為11587美元，且治療費(fèi)用尚不包括治療并發(fā)癥、不良反應(yīng)相關(guān)的費(fèi)用[15]。從藥理機(jī)制上來講，抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇藥物不僅能降低玻璃體腔內(nèi)VEGF濃度，還可以抑制多種促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，更能全面針對導(dǎo)致ME的因素[7]。因此，無論是從安全性、經(jīng)濟(jì)性和藥理機(jī)制上，探討聯(lián)合用藥都是有必要的。

目前，對于抗VEGF藥物與皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合用藥治療的藥物劑量、途徑及用藥頻率并沒有明確共識，且說法不一。李果等[7]認(rèn)為可以在初始治療時給予抗VEGF藥物，4wk內(nèi)給予皮質(zhì)類固醇激素；Nagpal等[16]認(rèn)為初始治療時同時給予兩類藥物玻璃體腔注射可以更快的提高視力和恢復(fù)黃斑形態(tài)。Moon等[9]認(rèn)為筋膜囊下注射皮質(zhì)類固醇激素可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。但評價治療效果的指標(biāo)基本一致，即BCVA、CMT、安全性以及注射次數(shù)等。本研究通過meta分析的方法，從以上幾個方面評估聯(lián)合治療是否為一種更加有效、安全、經(jīng)濟(jì)的治療方案。

我們的研究顯示聯(lián)合用藥與單獨(dú)使用抗VEGF藥物BCVA在第6mo無統(tǒng)計學(xué)意義，但對比初始BCVA都有顯著提高。聯(lián)合用藥并沒有展示出優(yōu)越性，我們考慮:(1)隨訪時間較短，最長為6mo，無法評估遠(yuǎn)期療效；(2)對于RVO相關(guān)ME，皮質(zhì)類固醇激素對于功能的提高即BCVA的提高是不明顯的。

研究顯示CMT在第1mo和第3mo兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，在第6mo兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明聯(lián)合用藥在早期減輕ME效果更明顯，到第6mo時兩組治療效果無明顯差異。但從注射次數(shù)上看，除李婷婷等[10]的研究未進(jìn)行再次注射，其他4篇研究試驗(yàn)組的注射次數(shù)均少于對照組，說明針對改善CMT，聯(lián)合用藥相比單一用藥是一種起效更快、更經(jīng)濟(jì)的治療方案。此外，更少的注射次數(shù)也意味著患者的依從性會更高。

需要指出的是，我們的研究表明ME的減輕和視力的提高并不是同步的，這與Lu等[17]研究得出的結(jié)論相同。我們考慮有以下原因：(1)目前對于BCVA提高和CMT下降的關(guān)系并沒有明確共識，也就是說，有可能兩者的關(guān)系本身不是同步的；(2)由于樣本量小且隨訪時間短，遠(yuǎn)期療效的數(shù)據(jù)并沒有納入研究中。

本研究顯示聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生次數(shù)高于單一藥物，且具有統(tǒng)計學(xué)意義。眼壓升高的6例患者皆對降眼壓藥物反應(yīng)良好，均未行抗青光眼手術(shù)治療；2例白內(nèi)障患者其中1例行手術(shù)治療，另1例未提及。由于使用皮質(zhì)類固醇激素治療RVO并發(fā)ME存在著眼壓升高、白內(nèi)障、玻璃體出血等不良反應(yīng)[18-19]，也有研究證實(shí)了抗VEGF藥物長期注射的安全性[20]，隨訪注射的藥物多為抗VEGF藥物，若要再次注射皮質(zhì)類固醇激素類藥物，嚴(yán)宏等建議與上一次注射同類藥物的時間間隔在3mo以上[7]。提示聯(lián)合用藥要關(guān)注患者眼壓及晶狀體情況，發(fā)現(xiàn)問題及時干預(yù)，往往預(yù)后是良好的。

本研究納入的5篇RCT研究，Meta分析結(jié)果顯示相比較單一使用抗VEGF藥物，抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇激素治療RVO相關(guān)ME具有起效快、注射次數(shù)少、更加經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，治療過程要嚴(yán)密隨訪患者眼壓及晶狀體情況，分析結(jié)果具有一定可靠性，解決了目前臨床上治療RVO相關(guān)ME的部分難題，值得嘗試。

本研究有以下局限性：(1)納入研究數(shù)量少，樣本量小、隨訪時間短，亟需多中心、高質(zhì)量的RCT研究；(2)由于文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及無法從公開發(fā)表的文章中提取數(shù)據(jù)的原因，一些抗VEGF藥物并未納入本研究，如阿柏西普、康柏西普等；(3)由于聯(lián)合用藥尚未有明確的用藥劑量、途徑及頻次的共識，納入研究的用藥劑量、頻次并不統(tǒng)一以及發(fā)表偏倚，帶來了不可控制的混雜因素，會給研究結(jié)論帶來一定誤差。

根據(jù)本次Meta分析結(jié)果，我們建議進(jìn)一步開展大樣本、多中心、長期隨訪的RCT研究，為臨床治療RVO相關(guān)ME提供更加科學(xué)、經(jīng)濟(jì)、安全的診療方案。