紅外及太赫茲輻照下細(xì)胞膜生物效應(yīng)的研究進(jìn)展

薄文斐 車嶸 孔磊 張明潔 張曉波

(國(guó)防科技大學(xué)信息通信學(xué)院，西安 710106)

太赫茲電磁波輻照，包括其短波段紅外波輻照，因具有無(wú)創(chuàng)和非電離特性在生物科學(xué)中展現(xiàn)出廣泛和重要的應(yīng)用前景.細(xì)胞膜是生物細(xì)胞保持完整性和內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要生物屏障，也是太赫茲輻照時(shí)電磁場(chǎng)首先作用到的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，細(xì)胞膜對(duì)電磁場(chǎng)的響應(yīng)是大部分太赫茲生物效應(yīng)產(chǎn)生的機(jī)理.本文首先論述了太赫茲輻照應(yīng)用的安全性及其在生命醫(yī)藥、神經(jīng)調(diào)節(jié)以及人工智能領(lǐng)域中應(yīng)用的新前景，然后從太赫茲電磁輻照下磷脂膜的介電響應(yīng)特性、細(xì)胞膜離子通道蛋白的離子跨膜輸運(yùn)、磷脂膜上大分子及離子的跨膜輸運(yùn)、以及太赫茲輻照下細(xì)胞膜生物效應(yīng)的潛在應(yīng)用和作用四方面，對(duì)太赫茲電磁輻照下細(xì)胞膜生物效應(yīng)領(lǐng)域的研究發(fā)展進(jìn)行系統(tǒng)論述，同時(shí)介紹了太赫茲電磁輻照時(shí)能夠開啟細(xì)胞膜上壓控鈣離子通道、壓控鉀離子通道和主動(dòng)運(yùn)輸?shù)拟}離子通道、以及在磷脂膜上產(chǎn)生親水孔等科學(xué)發(fā)現(xiàn).最后，總結(jié)并展望了太赫茲輻照下細(xì)胞膜生物效應(yīng)研究的努力方向.

1 引言

太赫茲(THz)科學(xué)與技術(shù)在通信、環(huán)境監(jiān)測(cè)、生物成像、新一代信息技術(shù)(information technology，IT)產(chǎn)業(yè)和國(guó)防等諸多領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值，被譽(yù)為“改變未來(lái)世界的十大技術(shù)之一”[1-7].太赫茲科學(xué)與技術(shù)得到廣泛應(yīng)用與研究的同時(shí)引發(fā)了人們對(duì)太赫茲電磁輻照的安全性思考[5，8]，太赫茲輻照的生物效應(yīng)研究應(yīng)運(yùn)而生[9，10].近些年，太赫茲生物效應(yīng)研究的深入發(fā)展已經(jīng)揭示出太赫茲電磁輻照能夠非接觸式地調(diào)節(jié)生物活動(dòng)及功能[11-20]，在生命醫(yī)藥[11-13，15，21]、神經(jīng)調(diào)節(jié)[14，19，20，22，23]、以及人工智能[24，25]等重要領(lǐng)域展現(xiàn)出新的重要科學(xué)和應(yīng)用價(jià)值.

太赫茲輻照的電磁波段介于微波與紅外波段之間，在長(zhǎng)波段與毫米波相重合，在短波段與紅外光相重合[1，2]，通常指0.1—10 THz 范圍的波段[1，2，26]，也有指0.3—10 THz 范圍的波段[27].生物神經(jīng)信號(hào)的物理場(chǎng)最可能的波段在THz 到百THz，在生物神經(jīng)系統(tǒng)物理機(jī)理的研究中，將0.5—100 THz的波段稱為廣義太赫茲波段[24，28]，相關(guān)的研究也稱為太赫茲生物學(xué)[28]，在基于量子理論的振動(dòng)模型研究說(shuō)明，蛋白質(zhì)等生物分子中一些原子基團(tuán)化學(xué)鍵的伸縮振動(dòng)頻率在1012—1014Hz[29]，這一波段范圍就在廣義太赫茲波段內(nèi).另外，在太赫茲輻射與檢測(cè)中，也有研究將亞太赫茲到100 THz 之間的電磁波稱為超寬帶太赫茲電磁波[30].因而，本文將傳統(tǒng)太赫茲波段(0.1—10 THz)和廣義太赫茲波段(0.5—100 THz)均作為太赫茲電磁波的波段范圍(0.1—100 THz).

太赫茲電磁輻照應(yīng)用的安全性體現(xiàn)在太赫茲電磁輻照的非電離特性，因?yàn)樘掌澒庾幽芰窟h(yuǎn)低于各種化學(xué)鍵的鍵能，所以不會(huì)對(duì)生物體、組織、細(xì)胞及生物分子產(chǎn)生有害電離[2].研究者們對(duì)生物體的眼睛和皮膚進(jìn)行太赫茲輻照的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)nW/cm2，μW/cm2甚至mW/cm2量級(jí)功率的太赫茲電磁場(chǎng)，在輻照較長(zhǎng)時(shí)間(幾分鐘到幾十分鐘)時(shí)不會(huì)對(duì)眼睛角膜組織、晶狀體細(xì)胞、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生有害的生物損傷.當(dāng)活兔的有破裂眼角膜在2.5—68.8 nW/cm2功率、0.1—1.8 THz 頻率的電磁場(chǎng)下輻照5 min時(shí)，兔眼的正常生物功能沒(méi)有受到影響，并且角膜組織的上皮細(xì)胞再生上皮化過(guò)程得到改善[31];人體角膜上皮細(xì)胞系和晶狀體細(xì)胞系在5 mW/cm2功率、0.12 THz 頻率的電磁場(chǎng)下輻照24 h，檢測(cè)這些細(xì)胞的基因毒性、形態(tài)學(xué)變化和熱應(yīng)激蛋白表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)采用的太赫茲電磁場(chǎng)本身沒(méi)有對(duì)人眼的細(xì)胞產(chǎn)生有害損傷[32];視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在μW/cm2量級(jí)輻照功率、0.1—2.0 THz 頻率的電磁場(chǎng)下輻照5—40 min，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的凋亡率在輻照后0—12 h 相比未輻照時(shí)顯著下降，說(shuō)明太赫茲電磁輻照沒(méi)有對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞產(chǎn)生有害損傷，反而會(huì)抑制神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在不利的環(huán)境下發(fā)生凋亡[10];當(dāng)成人的皮膚成纖維細(xì)胞在84.8 mW/cm2功率、2.52 THz 頻率的電磁場(chǎng)下輻照5—80 min 時(shí)，所有輻照組中超過(guò)95%的細(xì)胞在輻照后24 h 仍然存活，在脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)損傷通路相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活檢測(cè)中也沒(méi)有出現(xiàn)DNA 修復(fù)基因的轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，說(shuō)明太赫茲電磁輻照中沒(méi)有產(chǎn)生DNA 以及皮膚細(xì)胞的有害損傷[33，34].另外，53.53 THz 電磁波(5.6 μm 中紅外波)對(duì)斑馬魚和小鼠腦皮層的電磁輻照研究中也表現(xiàn)出無(wú)創(chuàng)的輻照特性[19，20].生物體的眼睛、皮膚和頭顱是與外界環(huán)境直接接觸的器官，太赫茲電磁輻照沒(méi)有對(duì)眼睛、皮膚和腦皮層產(chǎn)生有害的生物損傷從一個(gè)方面印證了太赫茲輻照應(yīng)用的安全性.

值得一提的是，當(dāng)太赫茲電磁強(qiáng)度或者輻照劑量增加到足夠大時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生一定的損傷.在成人皮膚成纖維細(xì)胞和人體Jurkat 細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)太赫茲輻照的功率增大到227 mW/cm2的高強(qiáng)度時(shí)，皮膚細(xì)胞的少數(shù)特定基因表達(dá)出現(xiàn)上調(diào)，同時(shí)Jurkat 懸浮細(xì)胞在輻照12 s 后出現(xiàn)細(xì)胞死亡跡象，細(xì)胞死亡率在輻照40 min 時(shí)接近80%，并且研究者們指出Jurkat 細(xì)胞的致死原因可能與高強(qiáng)度太赫茲輻照引起的高溫脫水干燥、或者炎癥細(xì)胞因子壞死及凋亡過(guò)程等有關(guān)[35].在大鼠膠質(zhì)細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)研究中，在平均功率為3.2 mW/cm2、頻率為0.12—0.18 THz 的連續(xù)波電磁輻照下，輻照1 min 時(shí)細(xì)胞凋亡數(shù)目增加1.5 倍，輻照3 min時(shí)細(xì)胞凋亡數(shù)目再次翻倍[36].在生物組織層面，研究者們將潮濕的仿羚羊皮布在0.1—1 THz 頻率的電磁場(chǎng)下輻照2 s，利用傳統(tǒng)損傷指數(shù)判定方法和概率分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)能夠引起生物組織損傷的最小輻照功率需高達(dá)7.16 W/cm2，這也從另一個(gè)方面說(shuō)明了太赫茲輻照應(yīng)用的安全性[8].

此外，近年來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)，太赫茲電磁輻照能夠調(diào)節(jié)生物活動(dòng)及功能，產(chǎn)生出促進(jìn)受損傷生物組織及生命功能的康復(fù)、利于心絞痛的治療等作為生命醫(yī)藥的功能作用.2005 年，Ostrovskiy 等[11]采用0.15 THz 的電磁場(chǎng)對(duì)病人受灼傷的部位進(jìn)行輻照，發(fā)現(xiàn)太赫茲電磁輻照可促使病人的局部灼傷皮膚組織康復(fù).2015 年，Chen 等[13]采用0.3—100 THz的電磁場(chǎng)對(duì)手術(shù)后大鼠的坐骨神經(jīng)組織進(jìn)行輻照，發(fā)現(xiàn)太赫茲電磁輻照加速了大鼠的受損傷坐骨神經(jīng)組織康復(fù).2018 年，Wei 等[15]采樣了患有精子活力不足病人的精子細(xì)胞，采用0.1—3 THz 的電磁場(chǎng)輻照，發(fā)現(xiàn)太赫茲電磁輻照5 min 以上能夠顯著提升精子活力.2008 年，Kirichuk 等[12]采樣了接受硝酸異山梨酯藥物治療的、患有不穩(wěn)定心絞痛病人的全血，采用0.24 THz 頻率、1 mW/cm2功率的太赫茲電磁場(chǎng)進(jìn)行輻照，發(fā)現(xiàn)輻照后血液的黏稠度下降，將太赫茲輻照后的硝酸異山梨酯藥物加入血液中，血液的黏稠度進(jìn)一步下降，同時(shí)血液中紅細(xì)胞的形變功能增強(qiáng)，但對(duì)紅細(xì)胞凝聚沒(méi)有影響，這無(wú)疑有利于不穩(wěn)定心絞痛疾病的治療.同年，Kirichuk 等[21]還采用束縛應(yīng)激的方法使雌性和雄性大鼠產(chǎn)生血小板凝聚功能的異常，采用0.15 THz的電磁場(chǎng)對(duì)大鼠輻照，發(fā)現(xiàn)輻照后大鼠的血小板凝聚功能得到完全康復(fù)，且雌性大鼠血小板功能的康復(fù)更加顯著.

太赫茲電磁輻照亦能夠產(chǎn)生非接觸式的、無(wú)損傷的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用.2021 年，Liu 等[19]采用52—85 THz 波段的電磁波(3.5—5.8 μm 中紅外波)在距離70—300 μm 處對(duì)小鼠前額皮層切片的神經(jīng)細(xì)胞以及幼體斑馬魚頭部進(jìn)行電磁輻照，發(fā)現(xiàn)太赫茲電磁波能夠?qū)ι窠?jīng)放電過(guò)程產(chǎn)生增益調(diào)制的效應(yīng)、調(diào)節(jié)動(dòng)作電位的波形、以及調(diào)節(jié)幼體斑馬魚的神經(jīng)活動(dòng)產(chǎn)生感覺運(yùn)動(dòng)反射行為，神經(jīng)調(diào)節(jié)中沒(méi)有生物損傷，調(diào)節(jié)的作用可逆且不受溫度增加的影響，說(shuō)明該頻段的太赫茲電磁輻照可以對(duì)神經(jīng)信號(hào)進(jìn)行非熱效應(yīng)的、非接觸式的、可逆的無(wú)損傷調(diào)節(jié).同年，Zhang 等[20]通過(guò)開顱方式，經(jīng)過(guò)完整薄顱骨以非創(chuàng)傷的方式，采用53.53 THz 的電磁波(5.6 μm中紅外波)對(duì)小鼠的腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行輻照，說(shuō)明了53.53 THz 的電磁輻照能夠引起腦內(nèi)的特定部位皮層區(qū)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生放電活動(dòng)，在腦聽覺皮層接受太赫茲輻照后，小鼠的聽覺相關(guān)學(xué)習(xí)行為學(xué)習(xí)速度加快了50%，證明了太赫茲電磁輻照對(duì)神經(jīng)活動(dòng)及功能的調(diào)節(jié)作用.

太赫茲電磁輻照還在腦機(jī)接口及人工智能領(lǐng)域展現(xiàn)出重要的科學(xué)和應(yīng)用價(jià)值.當(dāng)前，腦機(jī)接口成為未來(lái)人工智能研究的前沿發(fā)展方向[37]，2019 年，Liu 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，太赫茲電磁波能夠在神經(jīng)細(xì)胞軸突的細(xì)胞膜上髓鞘結(jié)構(gòu)中傳輸，并且在相鄰兩個(gè)髓鞘結(jié)構(gòu)之間的郎飛氏節(jié)上得到電磁能量的補(bǔ)充和放大，使得太赫茲電磁波能夠通過(guò)有髓神經(jīng)纖維進(jìn)行神經(jīng)傳輸，這在無(wú)創(chuàng)腦機(jī)接口中具有重要的科學(xué)和應(yīng)用價(jià)值.2021 年，王艷紅等[25]研究神經(jīng)微管蛋白不同振動(dòng)模式產(chǎn)生的電磁特性，說(shuō)明微管振動(dòng)可在相鄰微管間產(chǎn)生強(qiáng)于熱噪聲的電磁場(chǎng)，并且在太赫茲波段具有眾多振動(dòng)模式，有利于太赫茲波在腦機(jī)接口中的應(yīng)用.另外，太赫茲電磁輻照對(duì)腦神經(jīng)活動(dòng)及功能的調(diào)節(jié)作用[14，19，20]使得太赫茲生物效應(yīng)的研究在腦認(rèn)知科學(xué)探索及認(rèn)知機(jī)理的研究、以及類腦人工智能的發(fā)展中具有重要的科學(xué)價(jià)值和實(shí)踐應(yīng)用意義.

上述太赫茲電磁輻照在生命醫(yī)藥、神經(jīng)調(diào)節(jié)以及人工智能等重要領(lǐng)域中應(yīng)用的新前景，以及太赫茲輻照應(yīng)用的安全性，體現(xiàn)于太赫茲生物效應(yīng)的科學(xué)研究.太赫茲生物效應(yīng)科學(xué)研究的本質(zhì)是太赫茲電磁波經(jīng)過(guò)生物樣品(生物體系統(tǒng)、生物組織、細(xì)胞或分子)后對(duì)樣品的生物性能指標(biāo)變化的研究[3]，即是研究太赫茲電磁波與生物樣品介質(zhì)的電磁相互作用并揭示其內(nèi)在機(jī)理[3].生物細(xì)胞是組成生物組織、生物系統(tǒng)及生物體的基本生命單元，也是產(chǎn)生生物活動(dòng)和發(fā)揮生物功能的基本功能單元[38]，太赫茲輻照下感應(yīng)到電磁場(chǎng)作用的基本生命單元是生物細(xì)胞，根據(jù)細(xì)胞的組成結(jié)構(gòu)，太赫茲輻照生物細(xì)胞時(shí)電磁場(chǎng)首先作用到細(xì)胞膜上，細(xì)胞膜是保護(hù)細(xì)胞的生物屏障，它將細(xì)胞內(nèi)、外環(huán)境隔絕起來(lái)，細(xì)胞膜的物質(zhì)跨膜輸運(yùn)功能維持著細(xì)胞的基本新陳代謝、內(nèi)穩(wěn)態(tài)環(huán)境以及各種生物活動(dòng)功能[38]，太赫茲輻照的生物效應(yīng)大部分都是太赫茲電磁場(chǎng)與細(xì)胞膜相互作用的直接或者間接(次級(jí))效應(yīng)的結(jié)果[39-41]，因而太赫茲電磁場(chǎng)與細(xì)胞膜的電磁相互作用及內(nèi)在機(jī)理的研究對(duì)實(shí)現(xiàn)基于太赫茲生物效應(yīng)的應(yīng)用具有重要的意義.

近年來(lái)，太赫茲電磁輻照下細(xì)胞膜的生物效應(yīng)的研究成果不斷涌現(xiàn)，研究角度也從細(xì)胞層面不斷向微觀深入，達(dá)到分子及原子基團(tuán)層面，但是，現(xiàn)階段缺乏對(duì)該領(lǐng)域研究成果梳理介紹的綜述性論文.本文從太赫茲電磁輻照下細(xì)胞膜介電響應(yīng)的特性，細(xì)胞膜上離子通道蛋白的離子跨膜輸運(yùn)，細(xì)胞膜上磷脂膜的大分子和離子跨膜輸運(yùn)，以及細(xì)胞膜生物效應(yīng)在生命醫(yī)藥、神經(jīng)調(diào)節(jié)、人工智能等重要領(lǐng)域的潛在應(yīng)用和作用四方面，對(duì)太赫茲電磁輻照下細(xì)胞膜生物效應(yīng)的研究進(jìn)展及科學(xué)發(fā)現(xiàn)進(jìn)行介紹，并根據(jù)現(xiàn)階段的研究進(jìn)展，對(duì)太赫茲應(yīng)用中太赫茲輻照下細(xì)胞膜生物效應(yīng)的研究發(fā)展和今后努力的方向進(jìn)行了展望.

2 太赫茲輻照下細(xì)胞膜的介電響應(yīng)特性

神經(jīng)細(xì)胞表面固有振動(dòng)模式的頻率位于太赫茲到遠(yuǎn)紅外頻段范圍[42]，生物大分子的振動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)頻率以及分子間氫鍵、范德瓦耳斯力等弱相互作用的振動(dòng)頻率也都處于太赫茲頻段范圍[1，4].當(dāng)不同頻率的太赫茲電磁波通過(guò)細(xì)胞膜時(shí)，膜上的分子會(huì)產(chǎn)生不同的時(shí)間延遲以及振動(dòng)吸收，表現(xiàn)出細(xì)胞膜在太赫茲輻照時(shí)的介電響應(yīng)特性，通常也稱為細(xì)胞膜的太赫茲時(shí)域光譜特性.因?yàn)榧?xì)胞膜的主要組成成分是磷脂分子，基本架構(gòu)為磷脂雙分子層膜結(jié)構(gòu)，所以研究者們通常采用DOPC，DPPC，DMPC，DMPG 等磷脂分子對(duì)太赫茲輻照下細(xì)胞膜的介電響應(yīng)特性進(jìn)行研究.

2008—2009 年，Paparo 等[43，44]采用太赫茲時(shí)域光譜技術(shù)，在0.2—1.8 THz 的頻率范圍，對(duì)不同水合程度的DOPC 磷脂雙分子層膜以及純水的介電響應(yīng)特性進(jìn)行測(cè)量，采用二階Debye 弛豫模型對(duì)介電響應(yīng)的特性曲線進(jìn)行擬合，分析了介電響應(yīng)中一階和二階弛豫時(shí)間的參數(shù)值，發(fā)現(xiàn)水分子結(jié)合到磷脂膜上時(shí)介電響應(yīng)的一階弛豫時(shí)間比在體相水時(shí)顯著減小，因?yàn)樘掌潟r(shí)域光譜的測(cè)量方法對(duì)水分子的氫鍵網(wǎng)絡(luò)高度集體振動(dòng)模式很靈敏，一階弛豫時(shí)間與氫鍵網(wǎng)絡(luò)中水分子數(shù)目強(qiáng)相關(guān)，因而他們認(rèn)為束縛在雙層膜中的水分子對(duì)氫鍵網(wǎng)絡(luò)的高度集體振動(dòng)模式產(chǎn)生了抑制作用，從而加速了一階弛豫過(guò)程，導(dǎo)致振動(dòng)模式“藍(lán)移”，在時(shí)域上體現(xiàn)為一階弛豫時(shí)間的顯著減小，結(jié)果還指出水溶液環(huán)境中的水分子結(jié)合到磷脂膜上，在磷脂膜上形成稀疏分布的“水池”.

2011 年，Hishida 和Tanaka[45]采用太赫茲時(shí)域光譜技術(shù)，在0.4—2.7 THz 的頻率范圍，對(duì)不同水合程度的DMPC 多層磷脂膜囊的介電響應(yīng)特性進(jìn)行測(cè)量，并且結(jié)合X 射線輻照技術(shù)對(duì)磷脂薄層結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀測(cè)，說(shuō)明在磷脂膜上存在4—5 個(gè)水分子層的長(zhǎng)程水合效應(yīng)，并說(shuō)明單層膜上的大部分水分子為結(jié)合水，這些膜上的結(jié)合水形成聚合狀態(tài).

2017 年，潘亞濤和呂軍鴻[46]采用DOPG，DO PC 和DOPE 這3 種磷脂分子在水中形成磷脂膜囊(磷脂膜包覆水滴)，然后采用太赫茲時(shí)域光譜技術(shù)，在0.4—0.8 THz 的頻率范圍，對(duì)磷脂膜囊水溶液的介電響應(yīng)特性進(jìn)行測(cè)量，揭示出磷脂分子的極性頭部化學(xué)基團(tuán)的差異會(huì)影響膜-水界面的水合狀態(tài)、以及界面上結(jié)合水的分子動(dòng)力學(xué)行為.

研究者們對(duì)膜-水界面上結(jié)合水分子的特性進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)膜上的結(jié)合水可以分為3 類:一類為自由水，它與體相水中水分子的動(dòng)力學(xué)行為只有略微的不同;第二類為松束縛水，它比自由水的動(dòng)力學(xué)行為慢一個(gè)數(shù)量級(jí);第三類為緊束縛水，它的動(dòng)力學(xué)行為與磷脂分子的動(dòng)力學(xué)行為相當(dāng)[47].Guo等[48]采用時(shí)域有限差分法，研究了30—100 THz電磁波輻照時(shí)DOPC 的水合程度對(duì)磷脂膜反射的太赫茲電磁場(chǎng)的影響作用，圖1 給出了30 THz 高斯脈沖輻照時(shí)在垂直于磷脂膜的方向上的電場(chǎng)分布.Zhu 等[49]采用分子動(dòng)力學(xué)仿真的方法，發(fā)現(xiàn)相對(duì)較弱的太赫茲電磁輻照能夠促使膜上的水通道對(duì)結(jié)合水的通透性提高近一個(gè)數(shù)量級(jí)，表現(xiàn)出超通透的特性，同時(shí)有效地抑制了體相水的熱效應(yīng).此外，Zhu 等[50]還發(fā)現(xiàn)31.5 THz 的電磁輻照能夠引起結(jié)合水分子的共振模式，使得常溫下的結(jié)合水分子發(fā)生結(jié)構(gòu)相變，從“冰”態(tài)轉(zhuǎn)化為液態(tài)狀態(tài).

圖1 中心頻率為30 THz 的高斯脈沖垂直輻照DOPC 磷脂膜時(shí)電場(chǎng)的分布(DOPC 磷脂膜的水合程度分別為95%，83%，67%和47%) (a)不同水合程度的磷脂膜在太赫茲高斯脈沖垂直輻照時(shí)電場(chǎng)的分布;(b) 圖(a)中太赫茲輻照時(shí)磷脂膜產(chǎn)生的反射脈沖的電場(chǎng)波形放大圖[48]Fig.1.Electric field distribution in the case of DOPC phospholipid membrane irradiated perpendicularly by Gaussian pulse at center frequency of 30 THz.The hydration levels of the DOPC phospholipid membrane are 95%，83%，67% and 47%:(a) Electric field distribution in the case of different hydrated phospholipid membrane irradiated perpendicularly by terahertz Gauss pulse;(b) enlarged view of the reflected pulse electric field waveform in panel (a) due to phospholipid membrane under terahertz irradiation[48].

3 太赫茲輻照下細(xì)胞膜的物質(zhì)跨膜輸運(yùn)

細(xì)胞膜上分子和離子的跨膜輸運(yùn)維持著細(xì)胞的基本新陳代謝、內(nèi)穩(wěn)態(tài)環(huán)境以及各種生物活動(dòng)功能，也是細(xì)胞與細(xì)胞外環(huán)境發(fā)生物質(zhì)和能量交換的唯一途徑[38].對(duì)于葡萄糖、氨基酸、水、氧氣、二氧化碳等小分子，它們有些能夠直接通過(guò)擴(kuò)散作用實(shí)現(xiàn)跨膜輸運(yùn)，有些需要借助膜上的輸運(yùn)蛋白完成跨膜輸運(yùn)，將這些小分子從高濃度一側(cè)輸運(yùn)到低濃度一側(cè)，這些輸運(yùn)蛋白基本上始終處于開啟狀態(tài)，屬于非門控通道;而對(duì)于生命活動(dòng)必需的無(wú)機(jī)鹽離子，其跨膜輸運(yùn)通常需借助于細(xì)胞膜上的離子通道蛋白，并且離子通道蛋白通常處于關(guān)閉狀態(tài)，即對(duì)離子的輸運(yùn)電流幾乎為零(?fA)，只有在一些特定情況才開啟，產(chǎn)生對(duì)離子跨膜輸運(yùn)的電流(fA—pA)，屬于門控通道，當(dāng)與特定分子基團(tuán)結(jié)合時(shí)開啟的通道稱為配體門控通道，當(dāng)膜電位發(fā)生變化時(shí)開啟的通道稱為電壓門控通道[38].

太赫茲電磁輻照引起細(xì)胞區(qū)域中生物電場(chǎng)的分布變化，從而影響細(xì)胞膜上電壓門控離子通道的開啟和關(guān)閉狀態(tài)，引起離子的跨膜輸運(yùn)，離子的跨膜輸運(yùn)會(huì)引起細(xì)胞的離子濃度改變，從而可能開啟細(xì)胞膜主動(dòng)運(yùn)輸通道等其他種類的離子通道.另外，對(duì)于一些親水性的、細(xì)胞膜不通透的大分子，當(dāng)太赫茲電磁輻照能夠在細(xì)胞膜上形成親水性的輸運(yùn)通孔時(shí)，也能夠引起這些大分子以及各種離子的跨膜輸運(yùn).

3.1 太赫茲輻照下細(xì)胞膜上離子通道蛋白的離子跨膜輸運(yùn)

3.1.1 太赫茲輻照下細(xì)胞膜壓控鈣離子通道的離子跨膜輸運(yùn)

鈣離子在生命活動(dòng)中發(fā)揮著重要的作用，分布在細(xì)胞膜上的鈣離子電壓門控通道，也稱為細(xì)胞膜鈣離子壓控通道或者壓控鈣離子通道(voltagegated calcium channel/voltage-activated calcium channel，VGCC/VACC[51])，是神經(jīng)細(xì)胞、肌細(xì)胞等細(xì)胞中鈣離子跨膜輸運(yùn)的主要通道蛋白，壓控鈣離子通道將電信號(hào)與非電的生命活動(dòng)關(guān)聯(lián)起來(lái)，在遞質(zhì)釋放、激素分泌、心率調(diào)節(jié)、肌肉收縮和轉(zhuǎn)錄等重要的生物活動(dòng)和功能中發(fā)揮著重要的作用[52].

2017 年，Bo 等[14]在電動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)原理的基礎(chǔ)上，建立神經(jīng)細(xì)胞(rodent neuroblastoma ×glioma hybrid cell，NG108-15 cell)的單個(gè)細(xì)胞模型，通過(guò)對(duì)細(xì)胞膜上壓控鈣離子通道和主動(dòng)輸運(yùn)的鈣離子通道進(jìn)行全細(xì)胞建模，對(duì)2.5 THz 電場(chǎng)脈沖輻照下神經(jīng)細(xì)胞膜上壓控鈣離子通道的鈣離子流進(jìn)行數(shù)值仿真，結(jié)果如圖2 所示，發(fā)現(xiàn)太赫茲輻照能夠開啟壓控鈣離子通道，促進(jìn)鈣離子跨膜內(nèi)流.2020 年，Bo 等[53]提出了細(xì)胞層面的生理離子與太赫茲場(chǎng)之間的電磁互作用理論，指出在太赫茲電磁輻照下細(xì)胞離子跨膜輸運(yùn)研究中存在的準(zhǔn)靜磁問(wèn)題，以及磁場(chǎng)作用可以忽略的太赫茲頻率范圍，并針對(duì)準(zhǔn)靜磁問(wèn)題中低頻太赫茲正弦波輻照下，電磁輻照的頻率、持續(xù)時(shí)間以及電場(chǎng)強(qiáng)度對(duì)壓控鈣離子通道的鈣離子流及其引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加量的影響進(jìn)行研究，并通過(guò)對(duì)細(xì)胞系統(tǒng)的溫度變化數(shù)值仿真，說(shuō)明了太赫茲電磁輻照開啟壓控鈣離子通道、進(jìn)而增大細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的效應(yīng)為非熱效應(yīng)，同時(shí)也指出，隨著輻照時(shí)間的持續(xù)增大，細(xì)胞系統(tǒng)的溫度變化會(huì)增大到不可忽略，隨之熱效應(yīng)也會(huì)逐漸顯著.同年，Bo 等[18]針對(duì)低頻太赫茲正弦波輻照中壓控鈣離子通道開啟引起的鈣離子流會(huì)出現(xiàn)隨輻照電場(chǎng)的幅度增大而急劇減小的問(wèn)題，即太赫茲輻照對(duì)壓控鈣離子通道的抑制效應(yīng)，產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加量隨輻照電場(chǎng)的幅度增大而先增大后急劇減小的問(wèn)題，展開進(jìn)一步研究，提出了利用低頻太赫茲高斯脈沖對(duì)壓控鈣離子通道的鈣離子流進(jìn)行調(diào)控來(lái)減小抑制效應(yīng)的調(diào)節(jié)方式，并進(jìn)行了數(shù)值仿真驗(yàn)證，結(jié)果顯示，在低頻太赫茲高斯脈沖對(duì)鈣離子流的調(diào)控下(如圖3(a)所示)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加量隨電場(chǎng)幅度的變化曲線更加平緩，極大地減小了正弦波輻照時(shí)壓控鈣離子通道的抑制效應(yīng)，并且在引起相同的鈣離子濃度增加量的情況下(如圖3(b)所示)，太赫茲高斯脈沖輻照時(shí)的溫度增加量更小，故而在對(duì)壓控鈣離子通道的鈣離子流調(diào)控中更加不易引起附帶的熱效應(yīng).

圖2 太赫茲輻照開啟細(xì)胞膜壓控鈣離子通道，產(chǎn)生跨膜輸運(yùn)的鈣離子內(nèi)流 (a) 50 ps 脈沖時(shí)間、2.5 THz 頻率的太赫茲輻照下細(xì)胞膜壓控鈣離子通道模型C1，C2，···，C12 的鈣離子流;(b) 圖(a)中太赫茲輻照期間1 ps 時(shí)間內(nèi)的放大圖[14]Fig.2.Terahertz irradiation activates cell membrane voltage-gated calcium channels，inducing transmembrane transport calcium influx:(a) Calcium fluxes at voltage-gated calcium channel models C1，C2，···，C12 in cell membrane under the terahertz irradiation with pulse duration of 50 ps and frequency of 2.5 THz;(b) enlarged view in 1 ps during terahertz irradiation in panel (a)[14].

圖3 相比于低頻太赫茲正弦波輻照(圖中sine)時(shí)，低頻太赫茲高斯脈沖輻照(圖中Gauss)下減小對(duì)壓控鈣離子通道的抑制效應(yīng)且伴隨的系統(tǒng)溫度增加量更小，([Ca]i 表示太赫茲電磁輻照下，細(xì)胞膜壓控鈣離子通道開啟產(chǎn)生的跨膜輸運(yùn)的鈣離子流引起的濃度增加后的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，ΔT 表示太赫茲輻照下細(xì)胞系統(tǒng)中最大溫度升高值) (a) 太赫茲高斯脈沖輻照下相比于太赫茲正弦波輻照時(shí)[Ca]i 隨太赫茲輻照的電場(chǎng)幅值的變化曲線更加平緩，說(shuō)明減小了對(duì)壓控鈣離子通道的抑制效應(yīng);(b) 太赫茲高斯脈沖輻照下相比于太赫茲正弦波輻照時(shí)在引起相同[Ca]i 增加量時(shí)伴隨的ΔT 更小[18]Fig.3.The reduction in the inhibition effect on voltage-gated calcium channel and in the concurrent system temperature rise in the case of low-frequency terahertz Gauss pulse irradiation (‘Gauss’ in the figure) compared with low-frequency terahertz sine wave irradiation (‘sine’ in the figure).[Ca]i is the intracellular calcium concentration after increase induced by the transmembrane transport calcium flux due to the activation of voltage-gated calcium channel in cell membrane under terahertz electromagnetic irradiation，ΔT is the maximum temperature rise in the cell system under terahertz irradiation.(a) THz Gauss pulse flattens more the relation curve of [Ca]i with terahertz-irradiated electric field amplitude compared with THz sine wave irradiation，and it indicates the reduction in the inhibition effect on voltage-gated calcium channel.(b) To raise the [Ca]i to a same amount，terahertz Gauss pulse irradiation induces much less concurrent ΔT than terahertz sine wave irradiation[18].

2018 年，Wei 等[15]采用太赫茲電磁場(chǎng)對(duì)患有中度精子活力不足的病人的精子細(xì)胞進(jìn)行輻照，實(shí)驗(yàn)有關(guān)的詳細(xì)內(nèi)容列在表1 中，實(shí)驗(yàn)觀察到太赫茲輻照下精子細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增大、精子活力顯著增強(qiáng).當(dāng)在細(xì)胞外溶液中添加硝苯地平(Nifidipine)阻斷細(xì)胞膜壓控鈣離子通道，或者添加鈣離子螯合劑乙二醇二乙醚二胺四乙酸(ethylene glycol tetraacetic acid，EGTA)減小細(xì)胞外鈣離子濃度時(shí)(如圖4 所示)，精子活力增強(qiáng)的效應(yīng)減弱了，盡管他們沒(méi)有測(cè)量太赫茲輻照下阻斷壓控鈣離子通道時(shí)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度并與未阻斷時(shí)進(jìn)行比較分析，但是通過(guò)太赫茲輻照下壓控鈣離子通道對(duì)精子活力效應(yīng)的這一影響，側(cè)面印證了太赫茲輻照能夠開啟細(xì)胞膜壓控鈣離子通道，增大細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度.

圖4 硝苯地平阻斷壓控鈣離子通道或者EGTA 減小細(xì)胞外鈣離子濃度時(shí)太赫茲電磁輻照對(duì)精子活力的影響結(jié)果圖.100 μL 清洗過(guò)的精子細(xì)胞培養(yǎng)在磷酸緩沖鹽溶液中，不再添加任何溶液時(shí)為正常組(Normal 組)，在該溶液中添加30 mmol/L 硝苯地平溶液時(shí)為Nifidipine 組，添加1 mmol/L EGTA 溶液時(shí)為EGTA 組，添加1 mmol/L EGTA 且還添加鈣離子時(shí)為EGTA+Ca2+組.10 min 后實(shí)驗(yàn)組輻照60 min.太赫茲輻照后采用計(jì)算機(jī)輔助精子分析對(duì)精子活力進(jìn)行測(cè)量.精子樣本采樣自10 位中度精子活力不足的病人，每位的樣本均分給各組.*p ＜ 0.05 [15]Fig.4.Effect of terahertz electromagnetic irradiation on sperm motility in the case of blocking voltage-gated calcium channels with nifedipine or reducing the extracellular calcium concentration with EGTA.100 μL washed sperm cells were incubated with phosphate-buffered saline with nothing (Normal)，30 mmol/L nifedipine (Nifidipine)，1 mmol/L EGTA (EGTA)，or 1 mmol/L EGTA supplemented with calcium ions (EGTA+Ca2+).Then 10 minutes later，experimental groups were irradiated for 60 minutes.Sperm motility was measured using computer-assisted semen analysis after the terahertz irradiation.Sperm samples were taken from 10 mild asthenospermia patients and each sample was divided into all groups.*p ＜ 0.05 [15].

2020 年，薄文斐[54]推導(dǎo)了在通道蛋白分子層面的生理離子與太赫茲場(chǎng)之間的電磁互作用理論，在符合準(zhǔn)靜磁問(wèn)題的低頻太赫茲輻照下，結(jié)合壓控離子通道蛋白的簡(jiǎn)化空間結(jié)構(gòu)物理模型，根據(jù)麥克斯韋方程組電場(chǎng)邊界條件，推導(dǎo)出低頻太赫茲電磁輻照下通道蛋白內(nèi)側(cè)與溶液環(huán)境分界面的電極化響應(yīng)，然后采用布朗動(dòng)力學(xué)方法，對(duì)低頻太赫茲輻照下鈣離子在通道軸線上輸運(yùn)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程進(jìn)行數(shù)值仿真，揭示出太赫茲輻照能夠促使鈣離子跨越通道內(nèi)的能量勢(shì)壘，引起鈣離子跨膜輸運(yùn)的物理過(guò)程，也印證了太赫茲輻照能夠開啟壓控鈣離子通道.2021 年，Guo 等[55]采用空間結(jié)構(gòu)更為精細(xì)復(fù)雜的物理模型對(duì)壓控鈣離子通道蛋白進(jìn)行模擬，結(jié)果如圖5(a)所示.通過(guò)布朗動(dòng)力學(xué)方法對(duì)低頻太赫茲輻照下通道內(nèi)單個(gè)和多個(gè)鈣離子的運(yùn)動(dòng)及軌跡進(jìn)行數(shù)值仿真，圖5(b)中的結(jié)果說(shuō)明鈣離子輸運(yùn)的速率隨輻照電場(chǎng)的幅度和頻率增大而顯著增大，此外，結(jié)果還說(shuō)明鈣離子跨膜輸運(yùn)過(guò)程的時(shí)間尺度在皮秒量級(jí)，對(duì)應(yīng)的頻率處在太赫茲范圍.

圖5 低頻太赫茲輻照下壓控鈣離子通道內(nèi)鈣離子跨膜輸運(yùn)的布朗動(dòng)力學(xué)仿真 (a) 壓控鈣離子通道蛋白的布朗動(dòng)力學(xué)二維模型結(jié)構(gòu)，▲表示偶極子，◆表示負(fù)電荷殘基;(b) 不同電場(chǎng)幅值的1 THz 重頻脈沖串輻照下通道方向上鈣離子跨膜輸運(yùn)的運(yùn)動(dòng)軌跡線[55]Fig.5.Brownian dynamics simulation of calcium ion transmembrane transport in voltage-gated calcium channel under low-frequency terahertz irradiation:(a) Brownian dynamics two-dimensional structure model of a voltage-gated calcium channel protein.▲ denotes dipole，◆ denotes negative charge residues;(b) the motion trajectories of calcium ion transmembrane transport in the direction of the channel irradiated by 1 THz pulse train with different electric field amplitudes[55].

2021 年，Li 等[56]構(gòu)建了壓控鈣離子通道的分子動(dòng)力學(xué)物理模型，采用分子動(dòng)力學(xué)仿真的方法，對(duì)42.55 和52.61 THz 電磁輻照下的壓控鈣離子通道蛋白分子進(jìn)行仿真模擬，這兩個(gè)頻率分別為通道內(nèi)羧基原子基團(tuán)(—COO—)和羰基原子基團(tuán)(—C=O)的共振頻率，發(fā)現(xiàn)輻照能夠改變通道內(nèi)鈣離子的自由能分布、減小鈣離子跨膜輸運(yùn)的自由能，從而增強(qiáng)壓控鈣離子通道對(duì)鈣離子的通透性，該建模與仿真研究首次在蛋白分子的原子基團(tuán)層面，說(shuō)明通道內(nèi)羧基和羰基共振頻率的中紅外波輻照也能夠增強(qiáng)壓控鈣離子通道對(duì)鈣離子的通透性，從而增大鈣離子通道的電導(dǎo)、促進(jìn)鈣離子的跨膜輸運(yùn).

3.1.2 太赫茲輻照下細(xì)胞膜壓控鉀離子通道的離子跨膜輸運(yùn)

細(xì)胞膜壓控鉀離子通道是神經(jīng)細(xì)胞、肌細(xì)胞等細(xì)胞中鉀離子跨膜輸運(yùn)的重要離子通道，在產(chǎn)生和傳輸動(dòng)作電位的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[57].2021 年，Liu 等[19]采用膜片鉗技術(shù)記錄小鼠前額葉皮層切片中錐體細(xì)胞的動(dòng)作電位波形，實(shí)驗(yàn)有關(guān)的詳細(xì)內(nèi)容列在表1 中，研究發(fā)現(xiàn)在壓控鉀離子通道內(nèi)羰基共振頻率53.53 THz 的電磁波(5.6 μm中紅外波)輻照期間，能夠增大壓控鉀離子通道的鉀離子流、變窄錐體細(xì)胞的動(dòng)作電位波形，從而產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)信號(hào)的調(diào)節(jié)效應(yīng)(如圖6 所示)，當(dāng)撤去53.53 THz 電磁波輻照時(shí)調(diào)節(jié)效應(yīng)消失，當(dāng)再次輻照時(shí)調(diào)節(jié)效應(yīng)再次出現(xiàn)，因而調(diào)節(jié)效應(yīng)表現(xiàn)出可逆性和可重復(fù)產(chǎn)生的性質(zhì).

圖6 距離輻射源300 μm 處53.53 THz 電磁波(5.6 μm 中紅外波)輻照前以及輻照期間錐體細(xì)胞壓控鉀離子通道的電流-電壓曲線以及動(dòng)作電位波形圖(輻照前的曲線標(biāo)示為藍(lán)色，輻照期間的曲線標(biāo)示為橘黃色) (a)細(xì)胞膜壓控鉀離子通道對(duì)鉀離子跨膜輸運(yùn)的電流-電壓曲線;(b) 錐體細(xì)胞動(dòng)作電位波形和其相位圖[19]Fig.6.Current-voltage curves of voltage-gated potassium channel and action potential waveform in pyramidal cells before and during high-frequency terahertz electromagnetic irradiation in midinfrared frequency range at 300 μm away.The curves before the irradiation are shown in blue，and the curves during the irradiation are shown in orange.(a) Current-voltage curves of potassium ion transmembrane transport in voltage-gated potassium channel in cell membrane.(b) Action potential waveforms and their phase plots in pyramidal cells[19].

3.1.3 太赫茲輻照下細(xì)胞膜主動(dòng)運(yùn)輸通道的離子跨膜輸運(yùn)

細(xì)胞膜上主動(dòng)運(yùn)輸離子通道通過(guò)消耗細(xì)胞新陳代謝中產(chǎn)生的能量進(jìn)行主動(dòng)離子跨膜輸運(yùn)，維持著細(xì)胞膜兩側(cè)各種離子的平衡濃度[58，59].Bo 等[18，53]研究發(fā)現(xiàn)低頻太赫茲電磁輻照能夠引起細(xì)胞膜主動(dòng)運(yùn)輸?shù)拟}離子通道(也叫細(xì)胞膜鈣離子泵)開啟，對(duì)鈣離子進(jìn)行跨膜輸運(yùn).此外，低頻太赫茲輻照期間主動(dòng)運(yùn)輸?shù)拟}離子流相比于壓控鈣離子通道的鈣離子流很小，在輻照期間這部分鈣離子流及其對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度變化的影響可以忽略[18，53].

3.2 太赫茲輻照下細(xì)胞膜上磷脂膜的大分子和離子跨膜輸運(yùn)

近年來(lái)，Cherkasova 等[41]和Zapara 等[60]研究者們觀察到，太赫茲電磁輻照能夠引起染料分子和血紅蛋白分子等細(xì)胞膜不通透的大分子發(fā)生跨膜輸運(yùn)，因而猜想太赫茲輻照下細(xì)胞膜產(chǎn)生膜穿孔，又因?yàn)檫@些大分子均溶于水，故而認(rèn)為細(xì)胞膜穿孔中形成了親水孔，即細(xì)胞膜上形成了水溶液通透的穿孔，產(chǎn)生的親水孔在一段時(shí)間后能夠閉合，使細(xì)胞膜恢復(fù)到對(duì)大分子不通透的狀態(tài)，并且沒(méi)有伴隨溫度的顯著變化.相關(guān)實(shí)驗(yàn)的詳細(xì)內(nèi)容如表1所列.為了實(shí)現(xiàn)太赫茲生物效應(yīng)的應(yīng)用，需要明晰這一過(guò)程產(chǎn)生的機(jī)理.

表1 太赫茲輻照下細(xì)胞膜生物效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)詳細(xì)內(nèi)容Table 1. Experimental details about the biological effects of terahertz irradiation on cell membrane.

2018 年，Tang 等[61]采用分子動(dòng)力學(xué)仿真的方法，建立磷脂雙分子層膜的細(xì)胞膜片段模型體系，分別在太赫茲重復(fù)頻率的皮秒電場(chǎng)脈沖串和太赫茲頻率的正弦電場(chǎng)輻照下，通過(guò)觀察貫通膜兩側(cè)的水橋是否形成來(lái)判斷膜穿孔是否形成，仿真了磷脂膜界面水和系統(tǒng)中體相水的水分子偶極矩變化以及系統(tǒng)總勢(shì)能變化，結(jié)果表明在0.1—0.9 THz的低頻太赫茲輻照下，當(dāng)輻照電場(chǎng)的幅值不是特別大時(shí)，太赫茲重頻的電場(chǎng)脈沖串能夠引起膜穿孔，而太赫茲正弦電場(chǎng)卻沒(méi)有引起膜穿孔，這兩種輻照方式的區(qū)別在于正弦電場(chǎng)輻照中輻照電場(chǎng)的方向會(huì)隨著正弦函數(shù)周期不斷地反向，而電場(chǎng)脈沖串輻照中輻照電場(chǎng)的方向不會(huì)反向，故而正弦電場(chǎng)輻照只包含太赫茲頻率分量，而電場(chǎng)脈沖串包含太赫茲頻率以及直流分量.此外，2015 年，Vernier 等[62]也采用一種皮秒電脈沖對(duì)太赫茲輻照下磷脂雙分子層膜產(chǎn)生穿孔的過(guò)程進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)仿真，不過(guò)他們所采用的包含正負(fù)雙極性的單個(gè)320 ps 電脈沖的電磁頻率大多集中在MHz 及更低的頻率范圍，其GHz 及THz 分量相對(duì)較少.

2020 年，Tang 等[16]采用分子動(dòng)力學(xué)仿真的方法，對(duì)太赫茲重頻的包含正、負(fù)雙極性的皮秒脈沖串輻照下磷脂雙分子層膜的穿孔進(jìn)行深入研究，仿真結(jié)果說(shuō)明，雙極性皮秒太赫茲脈沖串輻照下不易發(fā)生膜穿孔的原因是膜界面水分子隨著雙極性皮秒脈沖串電場(chǎng)的反轉(zhuǎn)而持續(xù)地翻轉(zhuǎn)和重新取向，使得水分子不能夠朝著一個(gè)方向持續(xù)運(yùn)動(dòng)而脫離磷脂和水的分界面，雙極性皮秒脈沖串比單極性皮秒脈沖串更加不易發(fā)生膜穿孔的特性，說(shuō)明了太赫茲重頻的雙極性皮秒脈沖串輻照具有對(duì)穿孔效應(yīng)的雙極消除作用.同年，Tang 等[63]采用分子動(dòng)力學(xué)仿真的方法，進(jìn)一步研究了如圖7(a)所示的磷脂雙分子層膜上嵌有一個(gè)KcsA 鉀離子通道蛋白時(shí)對(duì)太赫茲重頻的皮秒脈沖串輻照下膜穿孔的影響，仿真結(jié)果顯示通道蛋白分子本身沒(méi)有發(fā)生穿孔，穿孔發(fā)生在磷脂雙分子層膜上，如圖7(b)所示.另外，通道蛋白能夠影響磷脂雙分子層膜的平均穿孔發(fā)生時(shí)間，且影響作用與分子動(dòng)力學(xué)仿真中包含鉀離子通道的磷脂膜的體系大小有關(guān)，仿真結(jié)果還說(shuō)明，蛋白質(zhì)在皮秒脈沖串輻照或者沒(méi)有電場(chǎng)輻照時(shí)相比在常數(shù)電場(chǎng)輻照時(shí)振蕩更加劇烈，并且隨重頻的增大蛋白質(zhì)振蕩增強(qiáng).

圖7 太赫茲重頻的皮秒脈沖串輻照下嵌有KcsA 鉀離子通道蛋白的磷脂雙層膜片段穿孔的分子動(dòng)力學(xué)仿真 (a) 嵌有KcsA 鉀離子通道蛋白的磷脂雙層膜片段的分子動(dòng)力學(xué)模型，黃色小球表示磷脂頭部基團(tuán)，淺藍(lán)色球珠鏈表示磷脂分子鏈，灰色螺旋結(jié)構(gòu)為KcsA 通道蛋白，水分子用透明色表示;(b) 0.9 THz 重頻的皮秒脈沖串輻照下4.24 ns 時(shí)刻水橋形成，產(chǎn)生膜穿孔[63]Fig.7.Molecular dynamics simulation of electroporation of phospholipid bilayer membrane inserted with a KcsA potassium channel protein irradiated by picosecond pulse trains (psPT) with terahertz repetition frequency.(a) Molecular dynamics simulation model of phospholipid bilayer membrane inserted with a KcsA potassium channel protein.The phospholipid headgroups are represented as yellow balls，the lipid chains are represented as light blue beaded chains，the KcsA channel is shown as gray helical structure，and water is shown as transparent.(b) Membrane electroporation forms by the formation of water bridge at 4.24 ns with the applied psPT with 0.9 THz[63].

2021 年，Bo 等[64]在細(xì)胞層面的生理離子與太赫茲場(chǎng)電磁互作用理論[53]的基礎(chǔ)上，充分考慮細(xì)胞膜容性離子電流、離子通道蛋白的凈離子電流和膜穿孔形成的親水孔對(duì)離子跨膜輸運(yùn)的離子電流，在整個(gè)細(xì)胞層面（如圖8(a)所示），研究了膜穿孔對(duì)離子跨膜輸運(yùn)中的細(xì)胞膜通透性電導(dǎo)的影響，數(shù)值結(jié)果如圖8(b)所示，結(jié)果顯示出太赫茲重頻的皮秒高斯脈沖串輻照下，細(xì)胞膜的電導(dǎo)首先在細(xì)胞中垂直于太赫茲電場(chǎng)的細(xì)胞膜處增大，然后膜電導(dǎo)增大的現(xiàn)象從垂直于太赫茲電場(chǎng)的細(xì)胞膜處朝著平行于太赫茲電場(chǎng)的細(xì)胞膜處逐漸出現(xiàn)，表明在太赫茲輻照下垂直于太赫茲電場(chǎng)的細(xì)胞膜區(qū)域比平行于太赫茲電場(chǎng)的膜區(qū)域更加易于產(chǎn)生膜穿孔.此外，數(shù)值結(jié)果還表明，在垂直于太赫茲電場(chǎng)的細(xì)胞膜區(qū)域中，當(dāng)太赫茲電場(chǎng)的方向與膜電位生物電場(chǎng)的方向相同時(shí)細(xì)胞膜更加容易產(chǎn)生穿孔，并且膜穿孔形成的時(shí)間隨太赫茲電場(chǎng)強(qiáng)度的增大而減小，而膜電導(dǎo)隨著太赫茲電場(chǎng)強(qiáng)度的增大而增大.

圖8 太赫茲重頻的皮秒高斯脈沖串輻照下細(xì)胞膜穿孔形成的親水孔對(duì)跨膜輸運(yùn)的離子的電導(dǎo)的影響 (a) 0.4 THz 重復(fù)頻率的2.5 ps 高斯脈沖串輻照單個(gè)細(xì)胞的模型示意圖，θ 表示球坐標(biāo)系中的極角，輻照的電場(chǎng)矢量表示為紅色箭頭;(b) 細(xì)胞膜親水孔形成引起的細(xì)胞不同θ 處細(xì)胞膜對(duì)跨膜輸運(yùn)的離子的電導(dǎo)密度隨時(shí)間的變化;電導(dǎo)密度的大小由右側(cè)顏色條表示，單位為S/m2[64]Fig.8.Effect of picosecond Gauss pulse train with terahertz repetition frequency on the conductance of transmembrane transport ions due to the formation of hydrophilic pores by membrane electroporation:(a) Schematic illustration of the model of a cell irradiated by 2.5 ps Gauss pulse train with repetition frequency of 0.4 THz.θ is the polar angle in spherical coordinate system，the electric field E-filed vector of irradiation is shown as red arrow.(b) Membrane conductance per area to the transmembrane transport ions at different θ of the cell versus time because of the formation of cell membrane hydrophilic pores.Conductance per area is shown by color bar on the right side in S/m2[64].

4 太赫茲輻照下細(xì)胞膜生物效應(yīng)的潛在應(yīng)用及其作用

4.1 太赫茲電磁波輻照作為生命醫(yī)藥的潛在應(yīng)用

細(xì)胞膜上離子的跨膜輸運(yùn)在生物活動(dòng)和功能中發(fā)揮著重要的作用，例如，鈣離子跨膜輸運(yùn)引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增大能夠促進(jìn)細(xì)胞的分裂以及增強(qiáng)精子的活力[65，66]，在無(wú)創(chuàng)的、非電離的太赫茲電磁輻照下鈣離子發(fā)生跨膜輸運(yùn)增大細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度[14，15，18，53]，從而促進(jìn)受損傷生物組織中細(xì)胞的分裂和新生細(xì)胞的生成，產(chǎn)生類似于生命醫(yī)藥的功能作用，有助于加速受損傷生物組織的康復(fù);此外，太赫茲電磁輻照增大細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度亦有助于精子活力不足的康復(fù)[15].故而太赫茲電磁輻照調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的離子跨膜輸運(yùn)，能夠?qū)崿F(xiàn)太赫茲輻照作為一種生命醫(yī)藥的應(yīng)用.

4.2 太赫茲電磁波輻照調(diào)節(jié)神經(jīng)生物活動(dòng)功能的潛在應(yīng)用

鈣離子、鈉離子和鉀離子的跨膜輸運(yùn)也是神經(jīng)活動(dòng)的基礎(chǔ)，鈣離子跨膜輸運(yùn)增大細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度能夠引起神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞之間的通信，而鈉離子和鉀離子的跨膜輸運(yùn)能夠產(chǎn)生和傳輸細(xì)胞膜的動(dòng)作電位，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)電信號(hào)的通信[57]，太赫茲電磁輻照調(diào)節(jié)細(xì)胞膜離子通道蛋白的開啟和關(guān)閉狀態(tài)[14，18，19，53，55，56]，能夠調(diào)節(jié)離子的跨膜輸運(yùn)產(chǎn)生對(duì)神經(jīng)電活動(dòng)的調(diào)節(jié)作用，例如調(diào)節(jié)細(xì)胞膜壓控鉀離子通道引起動(dòng)作電位波形的變化，實(shí)現(xiàn)太赫茲電磁輻照在腦功能及神經(jīng)調(diào)節(jié)中的應(yīng)用[19].

另外，太赫茲電磁輻照還能夠使細(xì)胞膜的磷脂膜部分產(chǎn)生親水孔[16，41，60，61，63，64]，不僅有助于藥物分子等物質(zhì)的跨膜輸運(yùn)，而且也會(huì)引起離子的跨膜輸運(yùn)[64]，因而太赫茲輻照調(diào)節(jié)磷脂膜產(chǎn)生可閉合的親水孔可以對(duì)神經(jīng)生物活動(dòng)等進(jìn)行輔助調(diào)節(jié).

4.3 太赫茲電磁波輻照在人工智能領(lǐng)域的潛在應(yīng)用

太赫茲波段的短波段(中紅外波段)能夠通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞軸突的髓鞘結(jié)構(gòu)、以及髓鞘間的郎飛氏節(jié)進(jìn)行傳輸，由于中紅外波對(duì)生物組織具有較好的穿透性，所以在人機(jī)/腦機(jī)通信中不需要植入電極或者其他設(shè)備[24]，而太赫茲波段作為潛在的第六代(sixth-generation，6G)通信的電磁波段，具有超寬帶通信的特性，其帶寬在理論上比毫米波波段的帶寬大3 個(gè)數(shù)量級(jí)[26，67]，因此，太赫茲電磁波為無(wú)創(chuàng)的人機(jī)/腦機(jī)接口提供了信息交互的超寬帶通信信道.

另外，細(xì)胞內(nèi)鈣離子、鈉離子和鉀離子等生命離子的濃度亦是腦記憶、腦信息處理以及信息計(jì)算等腦認(rèn)知功能中信息存儲(chǔ)的重要單元和信息參數(shù)[68-70]，太赫茲電磁輻照下離子的跨膜輸運(yùn)能夠引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)這些重要離子的濃度改變[14，18，19，53]，從而實(shí)現(xiàn)太赫茲電磁波以無(wú)創(chuàng)、非電離輻照的方式在腦認(rèn)知機(jī)理研究中的應(yīng)用，進(jìn)而在生物腦啟發(fā)的人工智能發(fā)展中發(fā)揮應(yīng)用.

5 總結(jié)和展望

太赫茲科學(xué)技術(shù)與生物科學(xué)相結(jié)合的深入發(fā)展不斷展現(xiàn)和說(shuō)明了太赫茲電磁波廣泛而重要的應(yīng)用價(jià)值，太赫茲生物效應(yīng)研究不但揭示出太赫茲電磁波輻照應(yīng)用具有安全性，而且說(shuō)明太赫茲電磁波在生命醫(yī)藥、神經(jīng)調(diào)節(jié)以及人工智能等重要領(lǐng)域也具有新的重要科學(xué)和應(yīng)用價(jià)值.太赫茲電磁輻照下細(xì)胞膜生物效應(yīng)是大部分太赫茲生物效應(yīng)產(chǎn)生的機(jī)理，而細(xì)胞膜也是太赫茲電磁輻照時(shí)首先感應(yīng)到太赫茲電磁場(chǎng)的細(xì)胞結(jié)構(gòu).

近年來(lái)研究者們對(duì)太赫茲電磁輻照下細(xì)胞膜生物效應(yīng)進(jìn)行了廣泛、深入的研究，揭示了太赫茲輻照下磷脂膜介電響應(yīng)特性受細(xì)胞膜與水溶液環(huán)境分界面上結(jié)合水的影響作用以及結(jié)合水的物理特性，發(fā)現(xiàn)了太赫茲電磁輻照時(shí)能夠開啟細(xì)胞膜上壓控鈣離子通道、壓控鉀離子通道、以及主動(dòng)運(yùn)輸?shù)拟}離子通道從而對(duì)生命離子進(jìn)行跨膜輸運(yùn)的科學(xué)現(xiàn)象，以及太赫茲電磁輻照能夠在細(xì)胞膜的磷脂膜部分產(chǎn)生親水孔從而對(duì)大分子和離子進(jìn)行跨膜輸運(yùn)的科學(xué)現(xiàn)象，引起的離子和大分子的跨膜輸運(yùn)能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)神經(jīng)活動(dòng)等生物活動(dòng)功能的調(diào)節(jié)作用，為太赫茲電磁波輻照在生命醫(yī)藥、以及在神經(jīng)調(diào)節(jié)和人工智能等重要領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了重要的基礎(chǔ).

盡管研究者們對(duì)太赫茲電磁輻照下細(xì)胞膜生物效應(yīng)開展了大量的研究，但是相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究較為缺乏，有待開展大量研究.現(xiàn)階段的實(shí)驗(yàn)研究能夠說(shuō)明2.3 THz 的電磁波輻照能產(chǎn)生可逆的神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜穿孔[41，60]，0.1—3 THz 的電磁波輻照能夠開啟細(xì)胞膜壓控鈣離子通道，引起精子細(xì)胞活力的增強(qiáng)[15]，53.53 THz 的電磁波能夠與壓控鉀離子通道內(nèi)的羰基發(fā)生共振，從而開啟神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜壓控鉀離子通道[19]，但是由于壓控鈣離子通道中負(fù)責(zé)門控作用的原子基團(tuán)在0.1—3 THz頻率范圍內(nèi)沒(méi)有顯著的共振頻率峰[56]，因此在這一頻率范圍內(nèi)壓控鈣離子通道的開啟不太可能由太赫茲波發(fā)生的頻率共振引起，對(duì)于非共振太赫茲頻率下壓控鈣離子通道開啟的機(jī)理需要進(jìn)一步研究，如壓控鈣離子通道的開啟是太赫茲輻照直接開啟、還是通過(guò)開啟壓控鈉離子通道而開啟、還是通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞膜穿孔而開啟等;進(jìn)而研究非共振太赫茲波，特別是0.1—10 THz 波段的非共振太赫茲波對(duì)細(xì)胞膜壓控鈉離子通道、壓控鉀離子通道、壓控鈣離子通道和膜穿孔的調(diào)節(jié)作用及規(guī)律，研究這些壓控離子通道開啟以及膜穿孔形成的太赫茲電磁輻照閾值條件等.在廣義太赫茲波段的短波段(中紅外波段)中，也需要進(jìn)一步研究太赫茲輻照的電磁頻率對(duì)細(xì)胞膜壓控離子通道的調(diào)節(jié)作用及規(guī)律，并且探索研究太赫茲輻照頻率沒(méi)處于壓控離子通道中負(fù)責(zé)門控作用的原子基團(tuán)的共振頻率時(shí)，短波段的太赫茲波與壓控離子通道蛋白及磷脂膜之間電磁相互作用的物理過(guò)程和機(jī)理.

在太赫茲輻照下細(xì)胞膜介電響應(yīng)特性的實(shí)驗(yàn)研究中，現(xiàn)階段均是采用類細(xì)胞膜磷脂成分的磷脂分子在水溶液中形成仿生物膜的磷脂膜對(duì)細(xì)胞膜的介電響應(yīng)特性進(jìn)行研究[43-46]，未來(lái)需要設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，對(duì)生物細(xì)胞的細(xì)胞膜進(jìn)行提取并且提純，在細(xì)胞膜兩側(cè)處于標(biāo)準(zhǔn)生理鹽溶液的環(huán)境下對(duì)細(xì)胞膜的介電響應(yīng)特性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測(cè)量和研究，并且對(duì)不同種類生物細(xì)胞的細(xì)胞膜介電響應(yīng)特性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)測(cè)量和相互對(duì)比研究.

由于細(xì)胞膜在生物活動(dòng)和功能中發(fā)揮著非常重要的作用，現(xiàn)階段太赫茲電磁輻照下細(xì)胞膜生物效應(yīng)研究的進(jìn)展成果和科學(xué)發(fā)現(xiàn)只可謂冰山一角，為了實(shí)現(xiàn)太赫茲電磁波輻照的廣泛應(yīng)用，大量未知的細(xì)胞膜生物效應(yīng)及相關(guān)機(jī)理有待進(jìn)一步研究和揭示，包括:揭示腦認(rèn)知過(guò)程微觀物理機(jī)理的理論和實(shí)驗(yàn)研究，如通過(guò)太赫茲輻照下量子生物學(xué)的發(fā)展，在原子層面揭示細(xì)胞及分子層面腦認(rèn)知產(chǎn)生及信息處理過(guò)程的微觀物理機(jī)理;太赫茲電磁波輻照在腦認(rèn)知機(jī)理探索及人機(jī)/腦機(jī)信息交互中應(yīng)用的細(xì)胞模型構(gòu)建與發(fā)展基礎(chǔ)研究;基于太赫茲的體域通信網(wǎng)構(gòu)建和人機(jī)/腦機(jī)交互應(yīng)用研究等.盡管太赫茲電磁波輻照應(yīng)用的道路上還存在諸多未知的研究需要探索，但是有充分理由相信，經(jīng)過(guò)我國(guó)科技工作者的不斷努力，相關(guān)具有國(guó)際領(lǐng)先水平的研究成果必將為我國(guó)建設(shè)科技強(qiáng)國(guó)做出重要貢獻(xiàn).由于作者自身水平有限，加之太赫茲輻照下細(xì)胞膜生物效應(yīng)的研究尚屬于新興的前沿交叉領(lǐng)域，發(fā)展時(shí)間短、涉及學(xué)科門類眾多，文中難免不當(dāng)之處或參考文獻(xiàn)的掛一漏萬(wàn)，如蒙專家和讀者諒解并指出，作者不勝感激.