矮身材患兒居家注射重組人生長(zhǎng)激素依從性的研究進(jìn)展

楊丹艷，陳 英，余艮珍

隨著人們對(duì)身高的重視，矮身材逐漸成為兒科內(nèi)分泌門(mén)診的常見(jiàn)疾病。矮身材是指身高低于生長(zhǎng)在相似環(huán)境下同種族、同性別、同年齡正常健康兒童生長(zhǎng)曲線第3百分位數(shù)或者低于正常均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[1]。世界衛(wèi)生組織(WHO)最近的1次調(diào)查數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2015年全球范圍內(nèi)共有1.56億的兒童出現(xiàn)身材矮小，雖然自1990年以來(lái)全球兒童矮身材的發(fā)生率已有顯著下降，但在亞洲和非洲等發(fā)展中國(guó)家的發(fā)生率相對(duì)處于較高水平[2]。在我國(guó)，矮身材發(fā)生率約為3.16%[3]，且地域差異性明顯。矮身材按發(fā)生原因大致可分為兩大類(lèi)，一類(lèi)是不明原因?qū)е掳聿?；另一?lèi)是可識(shí)別的某些因素導(dǎo)致矮身材，常見(jiàn)的有生長(zhǎng)激素缺乏癥(GHD)、小于胎齡兒(SGA)、慢性腎衰竭(CRF)、Turner綜合征[4]。矮身材患兒之所以會(huì)在國(guó)內(nèi)外備受關(guān)注，主要是因?yàn)榘聿牡臓顟B(tài)可能會(huì)給兒童自身乃至整個(gè)社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的短期或長(zhǎng)期的不良影響。有研究表明這些矮身材的兒童更容易發(fā)生表情淡漠、不愛(ài)動(dòng)、抑郁、孤僻等心理行為問(wèn)題，使其未來(lái)發(fā)生慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。

因此，早期臨床診斷和治療對(duì)矮身材患兒至關(guān)重要，重組人生長(zhǎng)激素(recombinant human growth hormone,rhGH)的問(wèn)世，為矮身材患兒帶來(lái)了福音。20世紀(jì)50年代，rhGH首次被用來(lái)治療嚴(yán)重生長(zhǎng)遲緩患兒[6]；1985年，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)rhGH用于治療GHD患兒，后又相繼用于治療慢性腎衰竭、小于胎齡兒和特發(fā)性身材矮小等患兒[7]。研究表明，皮下注射rhGH已成為目前矮身材患兒的主要治療方法，其臨床療效及安全性已得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛認(rèn)可[8]。但rhGH最常用的治療方法是長(zhǎng)期每晚睡前30 min進(jìn)行皮下注射，正如其他慢性病一樣，導(dǎo)致治療失敗的主要原因之一是低依從性。Haverkamp等[9]總結(jié)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，矮身材患兒居家皮下注射rhGH的依從性?xún)H達(dá)51%～64%，且治療效果與患兒依從性呈正相關(guān)。國(guó)內(nèi)外對(duì)矮身材患兒的研究多專(zhuān)注于rhGH的治療效果及患兒心理體驗(yàn)，對(duì)rhGH治療的依從性研究較少，因此迫切需要研究出影響rhGH治療依從性的相關(guān)因素?，F(xiàn)對(duì)影響矮身材患兒居家皮下注射rhGH依從性的相關(guān)因素和干預(yù)措施進(jìn)行綜述，以期為后期開(kāi)展針對(duì)性的護(hù)理干預(yù)以提高患兒依從性提供參考。

1 矮身材患兒居家注射rhGH依從性現(xiàn)狀

依從性一般指病人的治療行為如吃藥、飲食方式或改變?cè)胁涣忌罘绞降扰c醫(yī)囑的一致程度[10]。rhGH治療依從性是指矮身材患兒嚴(yán)格按照醫(yī)囑堅(jiān)持以正確的方法、劑量每晚進(jìn)行皮下注射的遵從程度。對(duì)慢性病而言，依從性差會(huì)導(dǎo)致治療效果減低、不良反應(yīng)增加甚至造成病情反復(fù)、再次住院；而良好的依從性可保證治療效果，最終提高生活質(zhì)量[11]。綜合國(guó)內(nèi)外研究，矮身材患兒皮下注射rhGH依從性并不理想。Pedro等[12]對(duì)158例行rhGH治療的患兒現(xiàn)狀進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)約21%患兒每周至少有1次遺漏注射；高達(dá)33.5%的患兒每月至少出現(xiàn)2次遺漏注射的現(xiàn)象，并進(jìn)一步分析得出患兒依從性對(duì)rhGH治療效果有顯著影響，依從性越差，治療效果越不理想。崔蕾等[13]將60例矮身材患兒分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上結(jié)合繪畫(huà)療法進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)未進(jìn)行干預(yù)的矮身材患兒rhGH治療依從性明顯低于干預(yù)組?？梢?jiàn)，矮身材患兒rhGH治療依從性不容樂(lè)觀，應(yīng)當(dāng)引起醫(yī)務(wù)人員的高度重視。

2 矮身材患兒居家注射rhGH依從性的影響因素

2.1 照護(hù)者因素

2.1.1 文化水平 矮身材患兒作為一個(gè)特殊的群體，rhGH注射幾乎全部由主要照護(hù)者完成，因此照護(hù)者的文化水平與rhGH治療依從性緊密相關(guān)。有研究對(duì)78例特發(fā)性身材矮小患兒父親受教育程度與患兒診斷年齡及rhGH治療情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)父親受教育程度與患兒治療依從性呈正相關(guān)[14]。2015年，Pedro等[12]對(duì)158例接受rhGH治療的矮身材患兒進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，結(jié)果表明母親受教育程度越高的患兒，其治療依從性越好。矮身材患兒的主要照護(hù)者是父母，父母的文化水平越高，理解能力越強(qiáng)，越能更好地與醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行交流，從而能更好地掌握疾病相關(guān)知識(shí)、注射相關(guān)知識(shí)，最終保證良好的依從性。

2.1.2 經(jīng)濟(jì)狀況 rhGH的治療費(fèi)用是一筆巨大的開(kāi)銷(xiāo)，對(duì)很多家庭來(lái)說(shuō)是沉重的負(fù)擔(dān)，經(jīng)濟(jì)狀況嚴(yán)重影響其治療依從性。Cutfield等[15]研究表明，家庭經(jīng)濟(jì)狀況與患兒rhGH治療依從性呈正相關(guān)，經(jīng)濟(jì)條件好的家庭患兒依從性高，反之則依從性較差。2016年，由 GRS、ESPE、美國(guó)兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(PES)共同組織的關(guān)于rhGH治療安全性研討會(huì)，會(huì)議共識(shí)指出應(yīng)用rhGH改善特發(fā)性矮小癥(ISS)最終身高的花費(fèi)平均為 1～2萬(wàn)美元/cm，價(jià)格昂貴，需衡量rhGH治療與高昂花費(fèi)之間的關(guān)系[16]。

2.2 注射因素

2.2.1 注射相關(guān)并發(fā)癥 rhGH主要的治療方法是每晚睡前進(jìn)行皮下注射，常見(jiàn)的注射相關(guān)并發(fā)癥有疼痛、注射部位液體潴留、注射部位不適感、皮下組織增生等[17]，嚴(yán)重影響治療依從性。在一項(xiàng)對(duì)606例矮身材患兒注射rhGH依從性的研究中發(fā)現(xiàn)，使用無(wú)針注射的患兒依從性高達(dá)85%，而使用一般注射器注射的患兒依從性只有76%[18]。無(wú)針注射是運(yùn)用強(qiáng)大的瞬間壓力形成液體筆的原理將藥液注入到皮下，其疼痛感明顯減低，注射相關(guān)并發(fā)癥也相應(yīng)減少，在矮身材患兒中應(yīng)用較廣。聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素(polyethylene glycol recombinant human growth hormone,PEG-rhGH)的誕生為懼怕注射帶來(lái)的疼痛的患兒帶來(lái)了極大福利，PEG-rhGH因其半衰期較長(zhǎng)，只需每周進(jìn)行1次皮下注射，極大地減少了穿刺帶來(lái)的疼痛和不適，從而增加了患兒治療依從性[19]。Luo等[20]評(píng)估了周劑量PEG-rhGH與日劑量rhGH對(duì)GHD兒童的療效和安全性，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)每周注射1次PEG-rhGH的患兒藥物治療依從性高于每日進(jìn)行rhGH注射的患兒。

2.2.2 注射裝置 目前rhGH注射裝置有常規(guī)注射器注射和電子筆無(wú)針注射，注射裝置可明顯影響rhGH治療依從性。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，自主注射和使用電子筆注射的矮身材患兒其治療依從性明顯高于那些使用傳統(tǒng)注射器進(jìn)行注射的患兒[21]。自主注射對(duì)兒童的發(fā)展至關(guān)重要，可明顯增加患兒自我認(rèn)同感，因此可維持良好的依從性。Bozzola等[22]對(duì)800多例使用電子注射筆進(jìn)行rhGH的矮身材患兒進(jìn)行為期3個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)使用電子注射筆后其治療依從性顯著提高。有研究發(fā)現(xiàn)，患兒疼痛感與注射方法及注射裝置有關(guān)，電子注射筆可減輕患兒疼痛感，增加舒適感，進(jìn)而保證良好的依從性[23]。此外，電子注射筆具有許多功能，如預(yù)設(shè)劑量、電子皮膚傳感器和可調(diào)注射設(shè)置，用于rhGH的日常管理更輕松、更舒適、更方便，還具備準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)治療依從性的功能。

2.3 疾病相關(guān)因素

2.3.1 藥物副作用 rhGH作為治療矮身材患兒的主要手段，其臨床效果及安全性已得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)可，但其藥物不良反應(yīng)也越來(lái)越引起大家的關(guān)注。研究表明，rhGH治療期間最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是一過(guò)性高血糖和暫時(shí)性的胰高血糖素血癥，但這些反應(yīng)會(huì)在治療停止后恢復(fù)正常[24]。Tao等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，在27例rhGH治療的患兒中，只有2例發(fā)生了注射部位液體潴留和疼痛，其他均無(wú)不良反應(yīng)。但研究發(fā)現(xiàn)，很多患兒家屬放棄rhGH治療的主要原因是擔(dān)心藥物副作用或不良反應(yīng)[26]。

2.3.2 病程 rhGH的治療是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，其病程長(zhǎng)短影響依從性。治療時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)對(duì)rhGH治療的依從性產(chǎn)生負(fù)面影響，正如先前報(bào)道的急性發(fā)作的疾病，其病人依從性顯著高于慢性病病人的依從性[27]。一項(xiàng)隨訪研究發(fā)現(xiàn)，患兒第1個(gè)月rhGH治療依從性達(dá)90.5%，第2個(gè)月依從性為87.1%[22]。Koledova等[28]對(duì)接受rhGH治療的矮身材患兒進(jìn)行為期4年前瞻性研究，也同樣證實(shí)這一觀點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，患兒注射rhGH的依從性前半年高達(dá)97.5%，1年后達(dá)93.2%，2年后為92.1%，3年后為91.7%，其依從性隨著病程的延長(zhǎng)，逐漸降低。原因可能是治療時(shí)間的延長(zhǎng)，伴隨治療費(fèi)用的增加，照護(hù)者付出的精力也會(huì)隨之增加，因此會(huì)對(duì)依從性產(chǎn)生負(fù)面影響。

2.4 醫(yī)務(wù)人員因素 病人與醫(yī)生之間一種牢固而又信任的關(guān)系，對(duì)保證病人良好依從性來(lái)說(shuō)至關(guān)重要[29]。維持病人良好的依從性不僅僅是病人的責(zé)任，醫(yī)生及內(nèi)分泌團(tuán)隊(duì)也責(zé)無(wú)旁貸[30]。Rosenfeld等[26]對(duì)326例接受治療的青少年以問(wèn)卷的形式研究影像其治療依從性的影響因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他們與醫(yī)生或者是專(zhuān)業(yè)保健人員之間有效的溝通可極大地影響其對(duì)rhGH治療的信心和態(tài)度，進(jìn)而影響其治療依從性。Kerse[18]的研究同樣表明，醫(yī)生與病人之間彼此信任及和諧的醫(yī)患關(guān)系，可明顯改善治療依從性和指標(biāo)過(guò)程中的治療依從性。醫(yī)務(wù)人員與病人保持長(zhǎng)久良好的溝通，可及時(shí)了解其依從性現(xiàn)狀和影響依從性的相關(guān)因素，并及時(shí)給予指導(dǎo)和幫助，最終達(dá)到提高治療依從性，保證治療效果的目的。

3 提高矮身材患兒居家注射rhGH依從性的相關(guān)措施

3.1 加強(qiáng)健康教育 強(qiáng)化健康教育對(duì)提高矮身材患兒治療依從性的作用已被研究所證實(shí)[31]。醫(yī)務(wù)人員及社區(qū)護(hù)理人員發(fā)現(xiàn)依從性差的患兒時(shí)，首先應(yīng)避免的就是責(zé)備，而應(yīng)該及時(shí)了解其影響依從性的因素，并對(duì)患兒、照護(hù)者及家庭成員進(jìn)行宣教。內(nèi)容應(yīng)包括堅(jiān)持rhGH治療的重要性、疾病相關(guān)知識(shí)及注射方法、并發(fā)癥、中斷治療的危害等。Smith等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，188名接受rhGH治療的患兒中，40%患兒或家屬對(duì)治療藥物、注射方法和注射劑量認(rèn)識(shí)不足；而高達(dá)30%對(duì)患兒或家屬這些知識(shí)完全不了解，從而影響其依從性。醫(yī)務(wù)人員的健康教育可幫助患兒及家屬認(rèn)識(shí)到治療的重要性，增加戰(zhàn)勝疾病的信心，最終達(dá)到改善患兒依從性的目的[33]。

3.2 更新注射裝置 多項(xiàng)研究已證實(shí)，電子注射筆在提高rhGH注射依從性中發(fā)揮著重要的作用。電子注射筆較傳統(tǒng)注射器而言，使用更加方便，注射相關(guān)并發(fā)癥較少，明顯減輕患兒疼痛感，從而易于接受[23]。此外，它還具有自動(dòng)記錄注入日志的功能，這些日志可以被下載供患兒家屬或者臨床醫(yī)生進(jìn)行參考，及時(shí)了解治療依從性[34]。

3.3 延續(xù)性護(hù)理 延續(xù)性護(hù)理是指在不同醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)之間轉(zhuǎn)運(yùn)病人時(shí)不出現(xiàn)紕漏，保證能夠連續(xù)性地照顧病人，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)與病人之間建立一個(gè)持續(xù)的聯(lián)系[35]。延續(xù)指的是病人信息、治療關(guān)系及護(hù)理服務(wù)的持續(xù)無(wú)間斷。其方式多種多樣，如家庭訪視、電話隨訪、開(kāi)設(shè)專(zhuān)家門(mén)診、成立延續(xù)護(hù)理中心、建立病人俱樂(lè)部、基于網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)的健康教育等，多項(xiàng)研究表明，延續(xù)性護(hù)理在提高慢性病病人依從性的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[36]。rhGH注射是一個(gè)漫長(zhǎng)而又艱難的過(guò)程，護(hù)理人員可通過(guò)電話隨訪、家庭探視、網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)等形式對(duì)患兒及家屬進(jìn)行關(guān)注，及時(shí)了解其治療情況并在線答疑，現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)，幫助患兒及家屬樹(shù)立戰(zhàn)勝疾病的信心，保證良好的治療依從性。

4 展望

矮身材患兒治療效果受到多種因素的影響，其中rhGH治療依從性是已知的最重要因素。已有的研究表明，國(guó)內(nèi)外矮身材患兒rhGH治療依從性不容樂(lè)觀，其依從性受到照護(hù)者文化水平、經(jīng)濟(jì)狀況、注射裝置、注射并發(fā)癥及醫(yī)患關(guān)系等多方面的影響。加強(qiáng)對(duì)患兒及家屬的健康教育，開(kāi)展延續(xù)性護(hù)理措施，保持良好的醫(yī)患溝通及運(yùn)用先進(jìn)的注射裝置如電子注射筆等，都可有效提高其依從性。目前國(guó)內(nèi)對(duì)這方面的研究甚少，期待今后進(jìn)行更多患兒rhGH治療依從性方面的研究，以提高整體依從性。