基于FARES數(shù)據(jù)庫的貝利尤單抗ADE風險信號挖掘

李莉 楊卓 蔡江暉 陳力 梁華

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）24-3024-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.14

摘 要 目的：挖掘貝利尤單抗相關不良事件（ADE）的風險信號，為該藥的安全合理使用提供參考。方法：收集美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）中2015年第1季度至2021年第1季度的貝利尤單抗相關ADE報告。利用報告比值比（ROR）法和英國藥品和保健品管理局的綜合標準法（以下簡稱“MHRA法”），設定閾值為報告數(shù)>3且ROR值的95%CI下限>1（ROR法）和比例報告比值（PRR）>2且χ 2>4（MHRA法），挖掘貝利尤單抗相關的ADE風險信號。采用《國際醫(yī)學用語詞典》的首選系統(tǒng)器官分類（SOC）和首選術語（PT）對ADE報告進行歸納、分析。結果與結論：共篩選出以貝利尤單抗單藥為首要懷疑藥物的ADE報告3 529份，其中女性患者（90.31%）遠遠多于男性（6.15%）;患者年齡集中于18～59歲（41.80%）;嚴重ADE報告有1 234份（34.97%），以住院或住院時間延長為主;報告者大部分為消費者或其他非醫(yī)療專業(yè)人員（81.84%）;上報地區(qū)主要為北美洲（70.39%），主要上報國家為美國（2 029份）。從3 529份報告中共挖掘出180個PT，除與原發(fā)疾病相關PT（系統(tǒng)性紅斑狼瘡、疼痛、關節(jié)痛、發(fā)熱、體質(zhì)量降低、腫脹、口咽疼痛等）外，報告數(shù)較多的為用藥錯誤相關PT（產(chǎn)品漏用/漏服、產(chǎn)品給予時間表不當、用藥劑量不足、產(chǎn)品可獲性問題等）和感染相關PT（流行性感冒、尿路感染、感染、鼻竇炎等）;涉及26個SOC，報告數(shù)排序前10位的SOC為各類損傷、中毒及手術并發(fā)癥（2 225份），感染及侵染類疾病（1 247份），全身性疾病及給藥部位各種反應（1 196份），各種肌肉骨骼及結締組織疾?。? 195份），各種手術及醫(yī)療操作（515份）等。ADE報告數(shù)排序第1位的SOC（各類損傷、中毒及手術并發(fā)癥）中的PT均與用藥錯誤相關，ADE報告數(shù)排序第2位的SOC（感染及侵染類疾病）中的帶狀皰疹、腎臟感染和蜂窩織炎均未被貝利尤單抗藥品說明書收錄，臨床關注的各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神疾病和良性、惡性及性質(zhì)不明（包括囊狀和息肉狀）的腫瘤等SOC中的大部分PT亦未被貝利尤單抗藥品說明書收錄。建議臨床在使用貝利尤單抗時應盡量避免用藥錯誤，警惕患者出現(xiàn)帶狀皰疹、腎臟感染、蜂窩織炎以及各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神疾病等相關不良反應;此外，惡性腫瘤或有相關病史的患者應謹慎使用貝利尤單抗。

關鍵詞 貝利尤單抗;美國FDA藥物不良事件報告系統(tǒng);風險信號挖掘;報告比值比法;英國藥品和保健品管理局的綜合標準法

ADE Risk Signal Mining Related to Belimumab Based on the FARES Database

LI Li1，YANG Zhuo1，CAI Jianghui1，CHEN Li2，LIANG Hua1（1. Dept. of Pharmacy， the Affiliated to Women’s and Children’s Hospital， University of Electronic Science and Technology of China/Chengdu Women’s and Children’s Central Hospital， Chengdu 611731， China; 2. Dept. of Pharmacy， West China Second University Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for clinical safe and rational use of belimumab by mining the risk signals of adverse drug event（ADE）. METHODS： ADE reports related to belimumab were collected from FDA adverse event reporting system （FAERS） from the first quarter of 2015 to the first quarter of 2021. The reporting odds ratio （ROR） method and the Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency （MHRA） method were adopted to mine the ADE risk signals related to belimumab， setting the threshold as the number of reports >3 and the lower limit of 95%CI >1 （ROR method） and the proportional reporting ratio （PRR） >2， and χ2 >4 （MHRA method）. ADEs were counted and classified by using the preferred system organ class （SOC） and preferred term （PT） of Medical Dictionary for Regulatory Activities（MedDRA）. RESULTS & CONCLUSIONS： A total of 3 529 ADE reports with belimumab as the primary suspicious drug were screened， in which female patients （90.31%） were much more than male patients （6.15%）; age distribution was concentrated in 18-59 years old （41.80%）. There were 1 234 cases（34.97%）of severe ADE reports，mainly involving hospital or prolonged hospital stay. Most of the reporters were consumers or other non-medical professionals （81.84%）. North America reported the most （70.39%） and the main reporting country was the United States （2 029 reports）. A total of 180 PTs were mined from 3 529 reports， in addition to PTs associated with primary disease （systemic lupus erythematosus， pain， arthralgia， pyrexia， weight decreased， swelling， oropharyngeal pain， etc.）， PTs related to medication error （product dose omission， inappropriate schedule of product administration， underdose， product availability issue， etc.） and PTs related to infection （influenza， urinary tract infection， infection， sinusitis， etc.） were reported in a large number of cases. Twenty-six SOCs were involved， the top 10 SOC in ADE reports were all kinds of injuries， poisoning and surgical complications（2 225 reports）， infections and infectious diseases（1 247 reports）， general disorders and administration site conditions（1 196 reports）， musculoskeletal and connective tissue disorders（1 195 reports）， surgical and medical procedures（515 reports）， etc. PTs in SOC in the first place （all kinds of injuries， poisoning and surgical complications） of ADE reports were all related to medication error; herpes zoster， kidney infection and cellulitis in SOC in the second place （infections and infectious diseases） of ADE reports were not included in the drug instruction of belimumab; most PTs in SOCs such as various nervous system diseases， immune system diseases， mental diseases， benign， malignant and unknown tumors （including cystic and polypoid） which were taken attention in clinic were not included in the drug instruction of belimumab. It is suggested to avoid medication errors as far as possible in clinical use of belimumab， and to guard against adverse reactions such as herpes zoster， kidney infection， cellulitis and various nervous system diseases， immune system diseases and mental diseases. In addition， the patients with malignant tumor or related history should use belizumab carefully.

KEYWORDS? ?Belimumab; FDA adverse drug event reporting system; Risk signal mining; Reporting odds ratio method; Medicines and Healtheare Products Regulatory Agency method

基金項目：四川省科學技術廳軟科學研究項目（No.2019JDR0163）

副主任藥師，碩士。研究方向：藥物不良反應監(jiān)測、醫(yī)院藥事管理。電話：028-61866000。E-mail：4488498@qq.com

通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥事管理。電話：028-61866000。E-mail：449019848@qq.com

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，以反復復發(fā)與緩解為主要臨床特點。SLE可影響全身多個系統(tǒng)和臟器，在發(fā)病早期即可造成廣泛的器官損害，嚴重影響患者生存質(zhì)量;如不及時治療，會造成受累臟器的不可逆損害，最終導致患者死亡。SLE的病因復雜，與遺傳、性激素、環(huán)境（如病毒與細菌感染）等多種因素有關[1]。有研究指出，SLE患病率的地域差異較大，目前全球SLE患病率為0～2.41‰;我國SLE患病率為0.3‰～0.7‰，男女患病比例為1 ∶ 12～1 ∶ 10[2]。我國SLE的患病率居世界第2位，患病人數(shù)超過100萬，且出現(xiàn)狼瘡腎炎的比例高達47.4%，另有神經(jīng)精神狼瘡、肺動脈高壓等臟器受累表現(xiàn)[3]。有研究顯示，我國30歲左右發(fā)病的SLE患者中有50%以上死于60歲之前，前期死因主要是感染、神經(jīng)精神狼瘡、狼瘡腎炎等，后期死因主要是腫瘤、心腦血管疾病等[4]。目前，SLE的治療主要依賴于糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等，但有相當一部分的患者對此治療的反應不佳，或者長期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等后出現(xiàn)庫欣綜合征、潰瘍、骨髓抑制、肝臟損傷等不良反應[5]。

貝利尤單抗是一種人源性單克隆抗體，也是一種可溶性B淋巴細胞刺激因子的特異性抑制劑，其可通過阻斷可溶性B淋巴細胞刺激因子與B細胞表面受體的結合來抑制B細胞的存活，讓更多的自身反應性B細胞發(fā)生凋亡，從而減少自身抗體，最終達到治療SLE的目的[6]。2011年3月，貝利尤單抗在美國獲批上市，成為自1955年以來美國FDA批準用于治療SLE的第1個藥物，以及全球首個治療SLE的生物靶向制劑。2019年4月，貝利尤單抗在美國獲批用于5歲及以上SLE兒童患者，成為唯一一種可同時治療成人和兒童SLE的藥物[7]。同年7月，貝利尤單抗在我國獲批上市。2020年12月，貝利尤單抗獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局批準，用于治療兒童SLE，并同月被國家醫(yī)療保障局納入2020年《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》。

有研究顯示，藥物不良事件（adverse drug event，ADE）自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫是挖掘藥物不良反應信號的主要數(shù)據(jù)來源[8]。因為美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)來源于美國境內(nèi)外的衛(wèi)生健康工作人員或患者，屬于自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，可在一定程度上反映真實世界中藥物ADE的發(fā)生情況;此外，由于各國患者均可直接在該數(shù)據(jù)庫中上報ADE，因此可有助于挖掘難以在上市前藥物臨床研究中發(fā)現(xiàn)的罕見不良反應[9]。貝利尤單抗自上市以來，其安全性問題一直是臨床關注的重點。貝利尤單抗最常見的不良反應為惡心、腹瀉、發(fā)熱、鼻咽炎、支氣管炎、失眠、肢體疼痛、抑郁、偏頭痛等[10]。加拿大衛(wèi)生部曾發(fā)文指出，使用貝利尤單抗治療可能會出現(xiàn)嚴重的超敏反應，甚至可能危及患者生命[11]。國內(nèi)也有研究顯示，使用貝利尤單抗治療有發(fā)生精神、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的風險[12]。因為貝利尤單抗在我國臨床上的使用時間較短，安全性研究數(shù)據(jù)較少，所以本研究擬利用FAERS數(shù)據(jù)庫中的相關數(shù)據(jù)挖掘貝利尤單抗在真實世界中的ADE風險信號，旨在為該藥的安全合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集FAERS數(shù)據(jù)庫（https：//fis.fda.gov/extensions/fpd-qde-faers/fpd-qde-faers.html）中2015年第1季度至2021年第1季度共25個季度的一般ADE報告，將其導入MySQL 5.7中，以貝利尤單抗的通用名“belimumab”和商品名“Benlysta”為檢索詞進行篩選，剔除重復報告，得到以貝利尤單抗單藥為首要懷疑藥物的ADE報告。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘

對納入ADE報告中的患者基本信息、嚴重ADE、報告者信息、上報國家/地區(qū)等信息進行描述性分析。采用報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和英國藥品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）的綜合標準法（以下簡稱“MHRA法”）挖掘貝利尤單抗相關的ADE風險信號?；诮?jīng)典的比值失衡測量法的四格表（表1），按下式分別計算ROR值及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）、比例報告比值（proportional reporting ratio，PRR）及其χ 2值。設定目標藥物相關風險信號的閾值如下：報告數(shù)（a）>3且ROR值的95%CI下限>1（ROR法）和PRR值>2且χ 2>4（MHRA法），符合上述條件者表明目標藥物與特定風險信號間可能存在因果關系;ROR值及PRR值越大，信號就越強，說明目標藥物與目標ADE之間的相關性越強[13]。

1.3 數(shù)據(jù)標準化處理

按照《國際醫(yī)學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）（23.0版）中藥品不良反應術語集的首選系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和首選術語（preferred terms，PT）對納入的貝利尤單抗相關ADE報告進行歸納、分析，其中SOC為風險信號的類別，PT為風險信號的標準名稱。

2 結果

2.1 ADE報告的基本情況與嚴重ADE的構成情況

FAERS數(shù)據(jù)庫中，2015年第1季度至2021年第1季度共25個季度的ADE報告共有25 813 158份，從中篩選出以貝利尤單抗單藥為首要懷疑藥物的ADE報告共3 529份。在3 529份ADE報告中，女性患者（90.31%）遠遠多于男性（6.15%）;年齡集中分布于18～59歲（41.80%）;體質(zhì)量不詳者占比（70.02%）較大;嚴重ADE報告有1 234份（34.97%），以住院或住院時間延長為主;報告者大部分為消費者或其他非醫(yī)療專業(yè)人員（81.84%）;上報地區(qū)主要為北美洲（70.39%），其次為拉丁美洲（19.16%）、歐洲（6.21%）等;主要上報國家為美國（2 029份）。結果見表2、表3。

2.2 ADE報告中風險信號的挖掘結果

2.2.1 PT 從3 529份貝利尤單抗相關ADE報告中挖掘出風險信號（PT）180個，報告數(shù)排序前20位的PT見表4（因同一ADE報告可能涉及多個PT，故合計值>3 529）。由表4可見，除與原發(fā)疾病相關的PT（SLE、疼痛、關節(jié)痛、發(fā)熱、體質(zhì)量降低、腫脹、口咽疼痛等）外，報告較多的為用藥錯誤相關的PT（產(chǎn)品漏用/漏服、產(chǎn)品給予時間表不當、用藥劑量不足、產(chǎn)品可獲性問題等）和感染相關的PT（流行性感冒、尿路感染、感染、鼻竇炎等），其中貝利尤單抗藥品說明書未收錄的風險信號有體質(zhì)量降低、口咽疼痛。

2.2.2 SOC 根據(jù)MedDRA對180個PT進行SOC分類排序，結果發(fā)現(xiàn)，3 529份貝利尤單抗相關ADE報告共涉及26個SOC，報告數(shù)排序前10位的SOC見圖1（因同一ADE報告可能涉及多個SOT，故合計值>3 529）。由圖1可見，貝利尤單抗相關ADE報告的主要SOC為各類損傷、中毒及手術并發(fā)癥（2 225份），其次為感染及侵染類疾?。? 247份）、全身性疾病及給藥部位各種反應（1 196份）、各種肌肉骨骼及結締組織疾?。? 195份）、各種手術及醫(yī)療操作（515份）等。

2.2.3 重點SOC的PT分布 因報告數(shù)排序第3、4位SOC的大部分風險信號與貝利尤單抗治療的原發(fā)疾病相關[14]，因此本研究選擇報告數(shù)排序第1、2位的SOC（各類損傷、中毒及手術并發(fā)癥，感染及侵染類疾?。┮约芭R床關注的各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神疾病和良性、惡性及性質(zhì)不明（包括囊狀和息肉狀）的腫瘤為重點SOC進行分析，其PT分布見表5（因同一ADE報告可能涉及多個SOC、PT，故合計值>3 529）。

3 討論

3.1 ADE報告基本情況

在3 529份ADE報告中，女性患者遠遠多于男性患者，這與貝利尤單抗治療的原發(fā)疾病多發(fā)于女性相關[14]。年齡集中分布于18～59歲的青壯年。主要上報地區(qū)為北美洲，這與貝利尤單抗上市地區(qū)相關。

3.2 嚴重ADE構成情況

在3 529份ADE報告中，嚴重ADE報告有1 234份（34.97%），以住院或住院時間延長為主，其次為死亡、殘疾、危及生命和先天畸形。

3.3 ADE風險信號挖掘結果分析

3.3.1 各類損傷、中毒及手術并發(fā)癥 在各類損傷、中毒及手術并發(fā)癥中，ADE報告數(shù)排序居前列的風險信號主要有產(chǎn)品漏用/漏服，可導致用藥錯誤的情況或信息、產(chǎn)品給予時間表不當、藥品漏用/漏服、用藥劑量不足、藥品給予時間表不當、用藥過量，均屬于用藥錯誤相關PT。這提示在貝利尤單抗相關ADE報告中，用藥錯誤的情況較多。貝利尤單抗藥品說明書推薦的給藥方案為10 mg/kg，前3次每2周給藥1次，隨后每4周給藥1次，給藥頻次隨著療程而變化。建議臨床醫(yī)務人員在選用此藥時，應嚴格遵循藥品說明書的使用要求，并做好用藥記錄，及時根據(jù)患者的反應和用藥療程調(diào)整給藥頻次，盡量避免此類錯誤的發(fā)生。

3.3.2 感染及侵襲類疾病 在感染及侵襲類疾病中，ADE報告數(shù)排序居前列的風險信號主要有流行性感冒、尿路感染、感染、鼻竇炎、支氣管炎、帶狀皰疹、腎臟感染等。該結果與貝利尤單抗Ⅲ期臨床試驗報告結果（該藥所致的較常見感染為上呼吸道感染、尿路感染和鼻竇炎）相似[15]。在基于亞洲人群的貝利尤單抗Ⅲ期試驗（BEL113750）中，有5.1%的接受安慰劑治療的患者發(fā)生了帶狀皰疹，有6.2%的接受10 mg/kg貝利尤單抗治療的患者發(fā)生了帶狀皰疹[16]。在貝利尤單抗Ⅲ期試驗（BLISS-SC）中，有3.2%的貝利尤單抗治療組患者發(fā)生了帶狀皰疹，有4.6%的安慰劑治療組患者發(fā)生了帶狀皰疹[17]。Ginzler等[18]曾報告在449例接受貝利尤單抗連續(xù)治療7年的SLE患者中，蜂窩織炎是常見的嚴重ADE。但在貝利尤單抗藥品說明書中，帶狀皰疹、腎臟感染和蜂窩織炎均未被收錄，建議臨床使用該藥時應注意類似風險信號。

3.3.3 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病 在各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，ADE報告數(shù)排序居前列的風險信號主要有偏頭痛、燒灼感、運動失調(diào)、精神損害、頭部不適、大腦疾病、感覺過敏、運動功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡、單癱等。除偏頭痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡外，其余風險信號均未被貝利尤單抗藥品說明書收錄，建議臨床使用該藥時應告知患者可能出現(xiàn)上述風險信號，并加強用藥監(jiān)護。

3.3.4 免疫系統(tǒng)疾病 在免疫系統(tǒng)疾病中，ADE報告數(shù)排序居前列的風險信號主要有免疫反應降低、免疫缺陷、免疫系統(tǒng)紊亂、免疫抑制、常見變異型免疫缺陷病、敏感化等。上述風險信號均未被貝利尤單抗藥品說明書收錄。貝利尤單抗Ⅱ期臨床試驗（BLISS-52和BLISS-76）結果顯示，接受貝利尤單抗治療的受試者的低丙種球蛋白血癥的發(fā)生率高于接受安慰劑治療的受試者[19]。在一項為期13年的研究中，大部分接受貝利尤單抗治療的患者的免疫球蛋白G水平正常，但有12例患者（4.1%）出現(xiàn)3級低丙種球蛋白血癥，7例患者（2.4%）出現(xiàn)4級低丙種球蛋白血癥[20]。一項為期8年的研究顯示，120例接受貝利尤單抗治療的患者（23.9%）出現(xiàn)了淋巴細胞減少癥[21]。這提示接受貝利尤單抗治療的患者可能會出現(xiàn)上述免疫系統(tǒng)紊亂等不良反應，建議臨床使用該藥時應關注類似風險信號。

3.3.5 精神疾病 在精神疾病中，ADE報告數(shù)排序居前列的風險信號主要有心境抑郁、挫折承受力降低、睡驚癥、驚恐障礙、一般性疾病引起的睡眠障礙、自我中心、執(zhí)行功能障礙等，其中自我中心的信號較強，且睡驚癥、自我中心、執(zhí)行功能障礙均未被貝利尤單抗藥品說明書收錄。在一項貝利尤單抗Ⅱ期臨床試驗中，貝利尤單抗1 mg/kg組患者中有一人自殺[22]。在BEL113750試驗中，安慰劑組和貝利尤單抗組中各有1例患者出現(xiàn)了自殺傾向[16]。在BLISS-SC試驗中，貝利尤單抗組中有2例患者產(chǎn)生了自殺意向[17]。BLISS-52和BLISS-76試驗的匯總數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組比較，貝利尤單抗組患者的精神障礙（包括自殺、抑郁、失眠和焦慮等）發(fā)生率更高[19]。在貝利尤單抗Ⅱ期臨床試驗開放標簽研究中，貝利尤單抗組患者的自殺/自傷發(fā)生率為每年2‰[20]。在為期6年的BLISS-52和BLISS-76試驗開放標簽研究中，有3起自傷事件和1起完全自殺事件[23]。在為期8年的BLISS-52和BLISS-76非美國患者開放標簽研究中，有86例患者（11.7%）出現(xiàn)了精神障礙[21]。這提示接受貝利尤單抗治療的患者可能會出現(xiàn)上述精神疾病類不良反應，建議臨床使用該藥時應注意類似風險信號。

3.3.6 良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤 在良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤中，ADE報告數(shù)排序居前列的風險信號主要有鼻腫瘤、皮膚腫瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤Ⅲ期、乳腺癌Ⅱ期等，其中鼻腫瘤和彌漫大B細胞淋巴瘤Ⅲ期的信號較強。上述風險信號均未被貝利尤單抗藥品說明書收錄。有研究顯示，SLE患者的惡性腫瘤發(fā)生率為每年0.53%[24]。在一項貝利尤單抗Ⅲ期臨床試驗中，有7例52～65歲的患者被診斷為惡性腫瘤，其中1例接受安慰劑治療的患者患胃類癌，4例接受1 mg/kg貝利尤單抗治療的患者分別患宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、皮膚鱗狀細胞癌，2例接受10 mg/kg貝利尤單抗治療的患者分別患皮膚基底細胞癌和鱗狀細胞癌[25]。在中國、日本和韓國開展的多中心Ⅲ期臨床試驗中，有1例接受貝利尤單抗治療的患者報告了惡性實體瘤（宮頸癌）[16]。一項貝利尤單抗Ⅱ期臨床試驗結果顯示，貝利尤單抗組患者患惡性腫瘤的比例為0.6%[20]。在為期6年的BLISS-52和BLISS-76試驗開放標簽研究中，貝利尤單抗組患者患惡性腫瘤的比例為2.6%[23]。為了安全起見，有惡性腫瘤病史的患者或發(fā)展為惡性腫瘤的患者應謹慎使用貝利尤單抗。

4 結語

本研究通過對FAERS數(shù)據(jù)庫的信號挖掘，共篩選出以貝利尤單抗單藥為首要懷疑藥物的ADE報告3 529份，涉及180個PT、26個SOC。ADE報告數(shù)排序第1位的SOC（各類損傷、中毒及手術并發(fā)癥）中的PT均與用藥錯誤相關，ADE報告數(shù)排序第2位的SOC（感染及侵染類疾?。┲袔畎捳?、腎臟感染和蜂窩織炎均未被貝利尤單抗藥品說明書收錄，臨床關注的各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神疾病和良性、惡性及性質(zhì)不明（包括囊狀和息肉狀）的腫瘤等SOC中大部分PT亦未被貝利尤單抗藥品說明書收錄。建議臨床在使用貝利尤單抗時應盡量避免用藥錯誤，警惕患者出現(xiàn)帶狀皰疹、腎臟感染、蜂窩織炎以及各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、精神疾病等相關不良反應;此外，惡性腫瘤或有相關病史的患者應謹慎使用貝利尤單抗。

FAERS作為被動監(jiān)測系統(tǒng)，自身存在許多局限性。首先，不能確定報告的事件與藥品是否真正相關，因為美國FDA沒有要求證明ADE與藥品的因果關系;同時，報告信息通常不充分，難以準確評價;另外，F(xiàn)AERS也不能用于計算人群ADE的發(fā)生率，因為存在重復報告、漏報等情形[26]。因此，本研究所挖掘出的貝利尤單抗ADE風險信號有待高質(zhì)量、多中心的臨床研究予以確證。

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（收稿日期：2021-08-28 修回日期：2021-11-13）