山東省EGFR-TKI致不良反應(yīng)報告分析

劉寶生 周秀麗 宮凱凱

中圖分類號 R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）24-3019-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.24.13

摘 要 目的：分析表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）致不良反應(yīng)（ADR）的臨床表現(xiàn)和特點，為臨床安全用藥提供參考。方法：匯總2018年1月-2020年12月山東省ADR監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)收集到的EGFR-TKI致ADR報告的相關(guān)數(shù)據(jù)，對報告涉及的患者年齡、性別、藥物品種、ADR分類、用法用量、ADR發(fā)生時間、累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸情況等進(jìn)行統(tǒng)計、分析。結(jié)果與結(jié)論：共納入EGFR-TKI致ADR報告120份，涉及患者120例。120例患者中，女性（60.83%）多于男性（39.17%），年齡以50～79歲（79.16%）為主。共涉及吉非替尼、奧希替尼、阿法替尼、?？颂婺岷投蚵逄婺岬?種藥物，分別有72、11、15、6、16例使用上述藥品的患者發(fā)生了ADR;ADR以一般的（70.83%）為主，其次為嚴(yán)重的（22.50%）、新的一般的（5.00%）和新的嚴(yán)重的（1.67%）。所有患者均為口服給藥，有2例使用埃克替尼的患者存在超說明書用藥情況，其余均符合藥品說明書用藥要求。有61例（50.83%）患者的ADR發(fā)生在用藥后1個月內(nèi)，34例（28.33%）發(fā)生在用藥后1～3個月，25例（20.83%）發(fā)生在用藥后4～12個月，用藥12個月以后未有ADR發(fā)生。ADR累及器官/系統(tǒng)以皮膚及其附件損害、胃腸系統(tǒng)損害和肝膽系統(tǒng)損害為主，主要臨床表現(xiàn)為皮疹、腹瀉和肝功能異常;此外，有患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎、骨髓抑制、舌腫脹和腦梗死等嚴(yán)重的或新的嚴(yán)重的ADR。102例患者經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后痊愈或好轉(zhuǎn)，12例轉(zhuǎn)歸情況不詳，6例未好轉(zhuǎn)。建議臨床應(yīng)加強對患者用藥后 1個月內(nèi)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，警惕新的、嚴(yán)重的ADR的發(fā)生，保障患者臨床用藥安全。

關(guān)鍵詞 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑;藥品不良反應(yīng);報告分析;用藥安全;山東省

Analysis of the Reports of Adverse Dug Reaction Induced by EGFR-TKI in Shandong Province

LIU Baosheng1，ZHOU Xiuli2，GONG Kaikai3（1. Dept. of Clinical Pharmacy， Weifang Hospital of TCM， Shandong Weifang 261000， China; 2. Dept. of Pharmacy， Sunshine Union Hospital， Shandong Weifang 261000， China; 3. Cancer Research Laboratory， Binzhou Medical University Hospital， Shandong Binzhou 256603， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To analyze the clinical manifestations and characteristics of adverse drug reactions （ADR） induced by EGFR-TKI， and to provide reference for safe use of drugs in clinic. METHODS： The relevant data of EGFR-TKI-induced ADR reports which were reported to Shandong ADR Monitoring Center from January 2018 to December 2020 were summarized， and analyzed statistically in respects of age， gender， drug variety， ADR classification， usage and dosage， occurrence time， involved organs/systems， clinical manifestations and prognosis of patients. RESULTS & CONCLUSIONS： A total of 120 ADR reports induced by EGFR-TKI were included， involving 120 patients. Among 120 patients， the female （60.83%） was more than the male （39.17%）， and the age was mainly 50-79 years old （79.16%）. A total of 5 drugs including gefitinib， ositinib， afatinib， ektinib and erlotinib were involved. ADR occurred in 72， 11， 15， 6 and 16 patients using the above drugs respectively; the main ADR was general ADR （70.83%）， followed by severe ADR （22.50%）， new general ADR （5.00%） and new severe ADR （1.67%）. All patients were given drugs orally， off-label use was found in 2 patients who used ektinib， and the rest met the medication requirements of the drug instructions. ADR occurred in 61 patients （50.83%） within 1 month after medication， 34 patients （28.33%） within 1-3 months after medication， 25 patients （20.83%） within 4-12 months after medication， and no ADR occurred after 12 months. ADR of organs/systems involved were mainly the lesion of skin and its appendant injury， gastrointestinal system injury and hepatobiliary system injury. The main clinical manifestations were rash， diarrhea and abnormal liver function; in addition， some patients developed severe or new severe ADR such as interstitial pneumonia， bone marrow suppression， tongue swelling and cerebral infarction. Totally 102 patients recovered or improved after drug withdrawal or symptomatic treatment， 12 patients had unknown outcome， and 6 patients did not improve. It is suggested that pharmaceutical care should be strengthened within 1 month after EGFR-TKI administration， so as to guard against the occurrence of new and serve ADR and ensure the safety of clinical medication.

KEYWORDS? ?EGFR-TKI; ADR; Report analysis; Safety of drug use; Shandong province

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目（No.81903537）

主管藥師，碩士。研究方向：藥事管理與臨床藥學(xué)。電話：0536-8060676。E-mail：1057080284@qq.com

通信作者：主管藥師，碩士。研究方向：藥事管理與臨床藥學(xué)。電話：0536-6960663。E-mail：xiulizhou1990@163.com

肺癌是我國發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤之一[1]，按組織病理學(xué)特征可分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌，其中NSCLC占80%～85%，多數(shù)患者在確診時已為晚期，且預(yù)后較差，5 年生存率僅為 16.6%，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者的5年生存率僅為3.9%[2]。近年來，NSCLC 的治療取得了重大突破，已由傳統(tǒng)的手術(shù)、化療和放療發(fā)展為精準(zhǔn)分子靶向治療和免疫治療。在NSCLC精準(zhǔn)分子靶向治療的研究領(lǐng)域中，以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）的研究較多，該類制劑已被廣泛應(yīng)用于EGFR突變患者[3]。有研究指出，不同EGFR-TKI的藥理作用機制略有不同，其中第一代EGFR-TKI可與表皮生長因子受體（EGFR）可逆性結(jié)合;第二代EGFR-TKI為多靶點小分子藥物，能與EGFR酪氨酸殘基以共價鍵連接，形成不可逆性結(jié)合，同時對酪氨酸激酶受體（ErbB）家族其他成員（如ErbB-2、ErbB-4）具有抑制活性[4];第三代EGFR-TKI為高度選擇性T790M突變小分子抑制劑[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，針對EGFR突變的NSCLC患者，EGFR-TKI的療效和安全性均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療方案[6-8]。

目前，我國國家藥品監(jiān)督管理局共批準(zhǔn)了7種EGFR-TKI上市，包括第一代藥物吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺幔诙幬锇⒎ㄌ婺岷瓦_(dá)可替尼，以及第三代藥物奧希替尼和阿美替尼。EGFR-TKI的藥品說明書中記載其常見的不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）主要為皮疹、甲溝炎、腹瀉等。由于該類藥物上市時間較短，有關(guān)的ADR報道僅為個案報道和文獻(xiàn)分析，尚缺乏基于真實世界數(shù)據(jù)的藥品上市后安全性評價，加之ADR的發(fā)生可能會影響患者的用藥依從性，若預(yù)防或處理不當(dāng)可能會影響藥物的療效。基于此，本研究對山東省EGFR-TKI致ADR報告進(jìn)行匯總分析，旨在評價EGFR-TKI致ADR的發(fā)生特點，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

匯總2018年1月-2020年12月山東省ADR監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)收集到的EGFR-TKI致ADR報告的相關(guān)數(shù)據(jù)，篩選ADR關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”“很可能”“可能”的ADR報告。

1.2 方法

參照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》對ADR進(jìn)行分類，分為一般的、新的一般的、新的嚴(yán)重的和嚴(yán)重的等4類，其中新的ADR指藥品說明書中未載明的ADR或藥品說明書中已有描述，但ADR發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果、頻率與藥品說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的;一般的ADR指嚴(yán)重程度為輕、中度的ADR;嚴(yán)重的ADR指可引起以下?lián)p害之一的ADR，包括（1）死亡，（2）危及生命，（3）致癌、致畸、致出生缺陷，（4）導(dǎo)致嚴(yán)重的或者永久的人體傷殘或器官損害，（5）導(dǎo)致住院或者住院時間延長，（6）導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的ADR[9]。

提取所納ADR報告的相關(guān)信息，主要包括患者的年齡、性別、藥物品種、ADR分類、用法用量、ADR發(fā)生時間、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸情況等。采用Excel 2010軟件進(jìn)行統(tǒng)計、分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的年齡與性別分布

本研究共納入EGFR-TKI致ADR報告120份，涉及患者120例。120例患者中，女性73例（60.83%）高于男性47例（39.17%）;年齡為25～92歲，平均年齡為（63.32±12.04）歲;以50～79歲（79.16%）的患者居多。患者年齡與性別分布見表1。

2.2 EGFR-TKI品種及ADR分類

120份ADR報告中，共涉及5種EGFR-TKI，分別為吉非替尼、奧希替尼、阿法替尼、埃克替尼和厄洛替尼，各有72、11、15、6、16例用藥者發(fā)生了ADR。ADR分類以一般的為主（85/120，70.83%），其次為嚴(yán)重的（27/120，22.50%）、新的一般的（6/120，5.00%）和新的嚴(yán)重的（2/120，1.67%）。EGFR-TKI致ADR分類見表2。

2.3 用法用量

120例患者均為口服給藥。有72例患者使用吉非替尼，用量為每天1次，每次250 mg，均符合藥品說明書用藥要求。有11例患者使用奧希替尼，用量為每天1次，每次80 mg，均符合藥品說明書用藥要求。有15例患者使用阿法替尼，用量為每天1次，每次40 mg，若無法耐受則減量至每次30 mg，均符合藥品說明書用藥要求。有16例患者使用厄洛替尼，用量為每天1次，每次150 mg，均符合藥品說明書用藥要求。有6例患者使用?？颂婺?，其中4例用量為每天3次，每次125 mg，均符合藥品說明書用藥要求;2例為超說明書用藥，包括1例每天3次、每次250 mg，1例每天1次、每次125 mg。

2.4 ADR發(fā)生時間

120例患者中，有61例（50.83%）的ADR發(fā)生在用藥后1個月內(nèi)，其中有3例（2.50%）發(fā)生在用藥后10 min內(nèi);34例（28.33%）的ADR發(fā)生在用藥后1～3個月;25例（20.83%）的ADR發(fā)生在用藥后4～12個月;用藥12個月以后未有患者發(fā)生ADR。EGFR-TKI致ADR的發(fā)生時間分布見表3。

2.5 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

吉非替尼累及器官/系統(tǒng)主要為皮膚及其附件損害、胃腸系統(tǒng)損害、肝膽系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害、全身性損害等，臨床主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、甲溝炎、腹瀉、口腔潰瘍、惡心、肝功能異常、肝損傷、間質(zhì)性肺炎、舌腫脹、血壓升高、血小板升高等。奧希替尼累及器官/系統(tǒng)主要為血液系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、肝膽系統(tǒng)損害等，臨床主要表現(xiàn)為骨髓抑制、皮疹、血小板減少、甲溝炎、肝功能異常。阿法替尼累及器官/系統(tǒng)主要為胃腸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、呼吸系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)損害等，臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、口腔潰瘍、甲溝炎、皮疹、間質(zhì)性肺炎、白細(xì)胞減少等。?？颂婺崂奂捌鞴?系統(tǒng)主要為肝膽系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、血液系統(tǒng)損害、胃腸系統(tǒng)損害等，臨床主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹、銀屑病、骨髓抑制、惡心等。厄洛替尼累及器官/系統(tǒng)主要為皮膚及其附件損害、胃腸系統(tǒng)損害、肝膽系統(tǒng)損害等，臨床主要表現(xiàn)為皮疹、皮膚感染、膿皰疹、腹瀉、肝損傷等。EGFR-TKI致ADR的主要臨床表現(xiàn)見表4（當(dāng)同一報告涉及多種臨床表現(xiàn)時只統(tǒng)計其主要臨床表現(xiàn)）。

2.6 轉(zhuǎn)歸情況

120例患者中，102例（85.00%）經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后痊愈或好轉(zhuǎn);12例（10.00%）因出院后隨訪失聯(lián)，具體轉(zhuǎn)歸情況不詳;6例（5.00%）因ADR情況較為嚴(yán)重，經(jīng)對癥處理后未見好轉(zhuǎn)。EGFR-TKI致ADR患者的轉(zhuǎn)歸情況見表5。

3 討論

3.1 患者基本情況分析

120例患者的年齡為25～92歲，均符合EGFR-TKI藥品說明書對用藥人群年齡（≥18歲）的要求。其中，50～79歲患者（占79.16%）為ADR高發(fā)人群，這可能與該年齡段人群罹患EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的比例較高有關(guān)[10];女性發(fā)生ADR的占比高于男性，這可能與我國女性EGFR突變率高于男性有關(guān)[11]。本研究納入的ADR報告所涉及的吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼和奧希替尼等5種藥物，均被我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于EGFR突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療，其中奧希替尼還被批準(zhǔn)用于EGFR T790M突變陽性晚期NSCLC患者的二線治療，這5種藥物的臨床應(yīng)用較為廣泛，可能是其引發(fā)ADR較多的主要原因。在120例患者中，有2例使用?？颂婺岬幕颊叽嬖诔f明書用藥情況，其中1例為減少給藥頻次，這可能與患者無法耐受ADR有關(guān)（ADR無法耐受者應(yīng)暫停用藥直至癥狀緩解）;1例為增加單次給藥劑量，其藥品說明書記載，根據(jù)該藥的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果，患者ADR的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可隨劑量的增加而增加，故不推薦調(diào)整劑量。因此，建議醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格把握用藥人群、用藥適應(yīng)證及用藥品種，按照藥品說明書要求規(guī)范用藥，以保障臨床用藥的安全性。

3.2 ADR發(fā)生時間

在納入的ADR報告中，ADR的發(fā)生時間主要為用藥后3個月內(nèi)，以用藥后1個月內(nèi)的占比（50.83%）較高，而用藥12個月以后未見ADR發(fā)生;此外，有3例患者在用藥后10 min內(nèi)發(fā)生了ADR。因此，建議臨床應(yīng)從患者用藥開始密切監(jiān)測其ADR的發(fā)生情況，尤其應(yīng)加強用藥后3個月內(nèi)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)以及用藥后12個月內(nèi)的隨訪工作，而對于長期使用EGFR-TKI發(fā)生 ADR 的情況尚需進(jìn)一步的臨床觀察予以確認(rèn)。

3.3 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

3.3.1 皮膚及其附件損害 EGFR-TKI藥品說明書中記載皮膚相關(guān)ADR為其常見的ADR。本研究結(jié)果顯示，吉非替尼、奧希替尼、阿法替尼、埃克替尼和厄洛替尼均會引起皮膚及其附件損害，尤以吉非替尼和厄洛替尼所致的皮膚及其附件損害ADR較多;皮膚相關(guān)ADR以一般的ADR為主，主要臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、甲溝炎等。此外，厄洛替尼導(dǎo)致了2例嚴(yán)重的ADR，表現(xiàn)為膿皰疹和口唇腫脹，與以往研究報道的該藥可導(dǎo)致嚴(yán)重的皮膚相關(guān)ADR一致[12-13]。EGFR 對上皮細(xì)胞的增殖和分化具有重要作用，包括刺激表皮細(xì)胞生長并抑制其分化、保護(hù)皮膚免受紫外線傷害、抑制炎癥反應(yīng)并加速傷口愈合等[14]。若EGFR的活性被抑制，就會導(dǎo)致皮膚濾泡和濾泡間質(zhì)細(xì)胞的表皮生長因子信號通路受到干擾，從而誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，并對其增殖和分化產(chǎn)生抑制作用，激活炎癥反應(yīng)，最終引起皮膚相關(guān)ADR[15]。由于所有正常上皮和部分間葉來源的細(xì)胞均存在EGFR，因此EGFR-TKI對皮膚及其附件具有特殊的毒副反應(yīng)[16]。EGFR-TKI所致皮膚相關(guān)ADR與藥物的品種和治療時間有關(guān)，同時也與患者自身因素（如免疫狀態(tài)、吸煙、遺傳變異等）相關(guān)[17]。此外，導(dǎo)致EGFR-TKI致皮膚及其附件損害加重的因素較多，如患者年齡≥65歲、同期進(jìn)行放射治療、陽光暴曬、皮膚保濕不充分、曾接受細(xì)胞毒性藥物治療而導(dǎo)致皮膚屏障改變等[16]。因此在使用EGFR-TKI時，醫(yī)護(hù)人員要加強對患者的宣教，指導(dǎo)其采取正確的預(yù)防措施，比如使用防曬霜，保持皮膚的清潔與濕潤，治療過程中穿著寬松、透氣的衣服、鞋子等[15]。

3.3.2 胃腸系統(tǒng)損害 有研究指出，EGFR-TKI導(dǎo)致胃腸系統(tǒng)損害的發(fā)生率較高，主要臨床表現(xiàn)為腹瀉、口腔潰瘍，其中腹瀉發(fā)生率約為55%[18]。本研究結(jié)果顯示，吉非替尼、阿法替尼、?？颂婺岷投蚵逄婺峋鶗鹞改c系統(tǒng)損害，其中以吉非替尼和阿法替尼所致的胃腸系統(tǒng)損害較多，主要臨床表現(xiàn)為腹瀉、惡心和口腔潰瘍等。有文獻(xiàn)報道，阿法替尼致胃腸系統(tǒng)損害的發(fā)生率較第一代EGFR-TKI更高[19]，這與本研究結(jié)果基本一致。奧希替尼說明書中記載其常見ADR包含腹瀉、惡心等，而本研究未發(fā)現(xiàn)該藥致胃腸系統(tǒng)損害的相關(guān)報告，可能與所收集的奧希替尼致ADR報告數(shù)較少有關(guān)。EGFR-TKI導(dǎo)致腹瀉的機制尚不明確，有研究認(rèn)為可能與氯離子的過度分泌有關(guān)[20]。在本研究中，腹瀉以一般的ADR為主，但也要警惕嚴(yán)重的腹瀉的發(fā)生，如各有1例使用阿法替尼和吉非替尼的患者發(fā)生嚴(yán)重腹瀉，表現(xiàn)為稀便、水樣便，同時還出現(xiàn)口渴、皮膚黏膜彈性變差等脫水癥狀，并伴有煩躁、嗜睡、面色蒼白、精神萎靡等癥狀。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強對患者用藥后可能出現(xiàn)腹瀉的相關(guān)教育，收集患者的用藥信息，對可能導(dǎo)致胃腸系統(tǒng)損害的藥物進(jìn)行評估，并在治療期間給予低脂低纖維飲食，忌用含有咖啡因、酒精的食物/飲料以及辛辣食物等，禁用瀉藥（除在醫(yī)師指導(dǎo)下使用）等?？谇粷兪抢奂拔改c系統(tǒng)的常見ADR，好發(fā)于唇、舌、口底、軟腭等部位，臨床以疼痛、吞咽困難、味覺異常為主要癥狀[21]。本研究結(jié)果顯示，吉非替尼和阿法替尼所致口腔潰瘍均為一般的ADR。有研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼致口腔潰瘍的發(fā)生率約為8%～13%[22]，奧希替尼致口腔潰瘍的發(fā)生率約為15%～29%[23]。在本研究中，未有厄洛替尼和奧希替尼致口腔潰瘍的報告，可能與納入的樣本量較小有關(guān)。因此，應(yīng)加強對患者的預(yù)防教育，指導(dǎo)其日?？谇恍l(wèi)生的維護(hù)，若發(fā)現(xiàn)ADR應(yīng)及時干預(yù)[24]，同時還應(yīng)加強患者的隨訪工作。

3.3.3 肝膽系統(tǒng)損害 EGFR-TKI導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)主要為肝功能異常。本研究結(jié)果顯示，吉非替尼、奧希替尼、厄洛替尼和?？颂婺峋鶎?dǎo)致患者出現(xiàn)肝功能異常，以嚴(yán)重的ADR為主，僅使用吉非替尼的患者出現(xiàn)一般的ADR，該結(jié)果與相關(guān)研究結(jié)果一致[25]。除阿法替尼外，其他EGFR-TKI主要通過肝臟細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系代謝，其代謝產(chǎn)物可能會導(dǎo)致肝毒性[26];也有研究認(rèn)為，EGFR-TKI誘導(dǎo)的自身免疫性損傷是導(dǎo)致肝毒性的另一種機制[27]。由于肝功能損傷的潛伏期差異較大，可短至數(shù)日或長達(dá)數(shù)月，因此藥物和肝損傷的相關(guān)性難以判斷;加之腫瘤患者除需服用EGFR-TKI外，可能還會服用其他抗腫瘤藥、中藥、鎮(zhèn)痛藥等，這些藥物也可能會導(dǎo)致肝功能損傷，因此應(yīng)注意鑒別肝功能損傷是否與EGFR-TKI直接相關(guān)。由于本研究納入了嚴(yán)重的肝功能異常，故臨床需特別注意肝損傷的預(yù)防工作，嚴(yán)格遵循藥品說明書和臨床指南用藥，用藥后應(yīng)定期監(jiān)測患者的肝功能，聯(lián)合應(yīng)用CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑時需及時調(diào)整EGFR-TKI的劑量，同時加強對患者的用藥教育。

3.3.4 其他 本研究結(jié)果顯示，在使用吉非替尼的患者中，有2例出現(xiàn)嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎，分別有1例出現(xiàn)新的嚴(yán)重的舌腫脹、新的一般的排尿困難、新的一般的血小板升高、新的一般的血壓升高。在使用厄洛替尼的患者中，有1例出現(xiàn)新的嚴(yán)重的腦梗死。EGFR-TKI所致新的ADR的發(fā)生率雖然較低，但一旦發(fā)生若處理不當(dāng)可能會危及患者的生命，因此臨床需加強用藥后的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。EGFR-TKI導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎是一種發(fā)生率很低但嚴(yán)重的ADR，其發(fā)生機制可能為肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞表達(dá)EGFR，EGFR參與肺泡壁的修復(fù)，而EGFR-TKI在抑制腫瘤生長的同時，也抑制了氣管上皮細(xì)胞的生長和損傷修復(fù)，從而加重肺損害[28]。因此，臨床在EGFR-TKI使用前和使用時都要做好間質(zhì)性肺炎的預(yù)防工作，用藥前評估患者的間質(zhì)性肺炎危險因素，用藥時避免與胸部放療同步進(jìn)行，避免與免疫檢查點抑制劑同時使用，加強對患者相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測和隨訪，若出現(xiàn)新發(fā)呼吸道癥狀或發(fā)熱時應(yīng)及時行胸部影像學(xué)檢查。

綜上所述，隨著EGFR-TKI的廣泛應(yīng)用，其ADR也逐漸顯現(xiàn)，臨床應(yīng)用時需注意監(jiān)測患者皮膚及其附件損害、胃腸系統(tǒng)損害、肝膽系統(tǒng)損害等，同時還要警惕新的ADR的發(fā)生。多數(shù)EGFR-TKI所致ADR是可預(yù)防、控制的，經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后大多患者均可痊愈或好轉(zhuǎn)，因此加強患者宣教、盡早識別和有效干預(yù)治療，可提高患者治療依從性和用藥安全性，從而提高臨床療效。

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（收稿日期：2021-08-11 修回日期：2021-11-08）