新型炎性反應(yīng)指標(biāo)CRP/Alb與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度的相關(guān)性

王麗霞，韓 拓，惠增騫，王怡雯，李 盈，王聰霞，胡艷超

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種累及全身多處關(guān)節(jié)的滑膜炎性疾病，伴有全身炎性反應(yīng)和自身抗體異常[1]。目前RA診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)改變。其中，實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括自身抗體，如類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體及炎性反應(yīng)指標(biāo)，如C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、紅細(xì)胞沉降率等[2]。然而，CRP和紅細(xì)胞沉降率僅能反映機(jī)體短期內(nèi)炎性反應(yīng)，且無法區(qū)別于其他機(jī)體炎性反應(yīng)狀態(tài)，因此對(duì)評(píng)估RA活動(dòng)度存在一定限制性[3]。

血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet/lymphocyte ratio, PLR)、中性粒/淋巴細(xì)胞比值(neutrophils/lymphocytes ratio, NLR)及血小板/單核細(xì)胞比值(platelet/monocyte ratio, LMR)能夠反映全身系統(tǒng)炎性反應(yīng)水平，與多種腫瘤、心血管疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)[4-8]。此外，PLR和NLR等還可作為風(fēng)濕類疾病炎性反應(yīng)指標(biāo)，為臨床決策提供更多參考信息[9]。最新研究發(fā)現(xiàn)，血清CRP/白蛋白(CRP/Alb)比值作為新型炎性反應(yīng)指標(biāo)，與機(jī)體炎性反應(yīng)狀態(tài)密切相關(guān)，在多種腫瘤及RA患者中顯著升高[2,10]。然而，CRP/Alb與RA疾病活動(dòng)度相關(guān)性目前尚不清楚。本研究通過收集RA患者的一般人口學(xué)資料、常規(guī)生化檢測(cè)結(jié)果及疾病活動(dòng)性(disease activity score 28, DAS28-ESR)評(píng)分，探究CRP/Alb與RA疾病活動(dòng)度的相關(guān)性及預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性納入2018-06至2021-04西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的RA患者，排除患有嚴(yán)重感染性疾病、惡性腫瘤病史、妊娠期或哺乳期婦女、合并其他風(fēng)濕免疫性疾病及臨床資料不完整者，最終納入150例RA患者。

1.2 方法 收集患者年齡、性別等人口學(xué)資料與DAS28-ESR評(píng)分、CRP、紅細(xì)胞沉降率、風(fēng)濕系列，血常規(guī)、生化及用藥情況。DAS28-ESR評(píng)分由壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫痛關(guān)節(jié)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率及疼痛總體評(píng)分組成[11]，根據(jù)評(píng)分將患者分為疾病緩解期(DAS28≤3.2)組42例和疾病活動(dòng)期(DAS28>3.2)組108例[12]。本研究經(jīng)過西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合臨床研究倫理規(guī)范要求。

2 結(jié) 果

2.1 組間臨床資料比較 研究共納入150例RA患者，其中女108例(72.0%)，平均(55.1±14.7)歲，平均病程(7.1±10.2)年，平均DAS28評(píng)分為4.20±1.26。根據(jù)DAS28評(píng)分將RA患者分為RA緩解期(DSA28≤3.2)組和RA活動(dòng)期(DSA28>3.2)組。兩組在性別、年齡、吸煙飲酒史及病程時(shí)間上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，風(fēng)濕系列類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體及ANA抗體亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。RA活動(dòng)期組患者平均DAS28評(píng)分、血清CRP、紅細(xì)胞沉降率、補(bǔ)體C3均顯著高于疾病緩解期組(均P<0.05)。兩組在補(bǔ)體C4、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及肝功能、腎功能方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。藥物使用方面，兩組患者幾乎都使用了DMARDs藥物，近半數(shù)患者使用NSAIDs藥物治療，RA活動(dòng)期組患者使用激素類的比例更高，但兩組間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 RA患者緩解期與活動(dòng)期臨床資料比較

2.2 RA患者組間PLR、NLR、LMR及CAR/Alb比較 不同疾病活動(dòng)期的RA患者，紅細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞及中性粒、單核、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，表2)。DSA28>3.2組患者PLR、NLR及CRP/Alb比值均較DSA28≤3.2組顯著升高(均P<0.05)，而LMR有降低趨勢(shì)但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表2 緩解期與活動(dòng)期RA患者血常規(guī)比較

2.3 CRP/Alb與RA疾病活動(dòng)相關(guān)性 Spearman相關(guān)性分析顯示，CRP/Alb與RA患者DAS28評(píng)分呈顯著正相關(guān)性(r=0.319，P=0.005)。此外，CRP/Alb還與RA炎性反應(yīng)指標(biāo)ESR(r=0.668，P<0.001)、PLR(r=0.559，P<0.001)及NLR(r=0.426，P<0.001)顯著正相關(guān)(圖1)。

圖1 新型炎性反應(yīng)指標(biāo)CRP/Alb與DAS28 (a)、ESR (b)、PLR (c)及NLR (d)間相關(guān)性DAS28.疾病活動(dòng)性；ESR.紅細(xì)胞沉降率；PLR.血小板/淋巴細(xì)胞比值；CRP.C-反應(yīng)蛋白；NLR.中性粒/淋巴細(xì)胞比值

2.4 CRP/Alb在RA活動(dòng)度中預(yù)測(cè)價(jià)值 以中-重活動(dòng)度RA作為疾病狀態(tài)，分別建立PLR、NLR與CRP/Alb的受試者工作曲線，結(jié)果顯示三者曲線下面積分別為0.635、0.650與0.748，CRP/Alb最佳截?cái)嘀禐?.0951，其診斷中-重度活動(dòng)RA患者的敏感性為90.5%，特異性為57.1%(圖2)。

圖2 新型炎性反應(yīng)指標(biāo)PLR (a)、NLR (b)與CRP/Alb (c)在RA患者疾病活動(dòng)度ROC曲線PLR.血小板/淋巴細(xì)胞比值；CRP.C-反應(yīng)蛋白；NLR.中性粒/淋巴細(xì)胞比值

3 討 論

RA是一種常見的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為以女性為主的慢性炎性多關(guān)節(jié)炎[13]，伴有全身炎性反應(yīng)和自身抗體產(chǎn)生，成年人患病率在0.5%～1.0%[1]。DAS28評(píng)分系統(tǒng)是歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟推薦的測(cè)量RA疾病活動(dòng)度的方法，已在臨床中廣泛應(yīng)用。在本病活動(dòng)期，除了關(guān)節(jié)侵蝕與關(guān)節(jié)變形，常出現(xiàn)炎性反應(yīng)標(biāo)志物升高[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，PLR、NLR與CRP/Alb等炎性反應(yīng)指標(biāo)在疾病活動(dòng)期的RA患者中顯著升高，其中NLR升高可能的機(jī)制是，中性粒細(xì)胞和活化淋巴細(xì)胞與疾病活動(dòng)時(shí)致病細(xì)胞因子水平升高有關(guān)，這些細(xì)胞因子可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞增多和反應(yīng)性淋巴細(xì)胞減少[15]。CRP/Alb與DAS28評(píng)分、紅細(xì)胞沉降率及PLR、NLR之間存在顯著正相關(guān)性，提示CRP/Alb升高可能是RA疾病活動(dòng)性的危險(xiǎn)因素。此外， ROC曲線下面積為0.748，最佳截?cái)嘀禐?.0951，其敏感性為90.5%，特異性為57.1%，提示CRP/Alb具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

C-反應(yīng)蛋白和血清Alb均是由體內(nèi)肝臟合成并分泌入血，前者屬于急性期反應(yīng)蛋白，與機(jī)體急性感染、組織損傷及全身炎性反應(yīng)密切相關(guān)[16]，后者則主要參與血漿中多種內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的結(jié)合與轉(zhuǎn)運(yùn)，增加其生物相容性[17]。在機(jī)體感染或損傷急性期，局部組織中CPR含量可迅速升高1000倍以上，參與補(bǔ)體系統(tǒng)激活、細(xì)胞凋亡及炎性反應(yīng)因子釋放[16]。而在炎性反應(yīng)性疾病或慢性惡液質(zhì)晚期患者中，常可出現(xiàn)血清Alb水平降低，并且與疾病不良預(yù)后密切相關(guān)[18，19]。許多炎性反應(yīng)性疾病會(huì)出現(xiàn)CRP的升高與血清Alb減低，二者間具有顯著相關(guān)性[18,20]。然而，CRP主要反映機(jī)體急性炎性反應(yīng)，且與體內(nèi)多種炎性反應(yīng)狀態(tài)及藥物治療有關(guān)[21]，用于評(píng)估RA疾病活動(dòng)性的敏感性和特異性有限[22]。而PLR、NLR等作為系統(tǒng)炎性反應(yīng)指標(biāo)，已被包括本研究在內(nèi)的許多研究證實(shí)與RA疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，有望成為反映RA患者炎性反應(yīng)與疾病活動(dòng)性的潛在指標(biāo)[9]。目前僅有較少研究探究CRP/Alb與RA之間相關(guān)性[23]。文獻(xiàn)[2]報(bào)道，RA患者中CRP/Alb較系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和健康對(duì)照組均顯著升高，并與肌肉骨骼超聲所檢出的關(guān)節(jié)滑膜炎性反應(yīng)和損傷相關(guān)[23]。

本研究尚存在一定不足：首先，本研究屬于單中心、回顧性研究，可能存在一定選擇偏倚，且研究樣本量較少；其次，不同階段血常規(guī)結(jié)果存在波動(dòng)，僅根據(jù)患者入院?jiǎn)未窝Ｒ?guī)檢查，可能對(duì)研究結(jié)果造成一定影響；此外，由于RA患者檢測(cè)細(xì)胞因子者較少，未能進(jìn)一步探究CRP/Alb等與白介素-6、腫瘤壞死因子α等炎性反應(yīng)因子之間相關(guān)性。

總之，本研究回顧性分析發(fā)現(xiàn)RA患者活動(dòng)期PLR、NLR與CRP/Alb顯著升高，CRP/Alb與DAS28評(píng)分、紅細(xì)胞沉降率、PLR及NLR等疾病活動(dòng)性指標(biāo)顯著正相關(guān)，具有較好的活動(dòng)性RA診斷預(yù)測(cè)價(jià)值。