藥品生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證方法研究

吳窮

摘要：顧名思義，藥物生產(chǎn)設(shè)備清潔通常指在某一特定情況下，采取1種或1系列清理技術(shù)、手法，實(shí)現(xiàn)在藥品生產(chǎn)設(shè)備上實(shí)現(xiàn)除污去雜的過(guò)程，以降低后續(xù)藥品生產(chǎn)的受污染幾率。而藥品生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證則是藥企對(duì)設(shè)備清潔成效、清潔方法的有效性、清理草案的可靠性予以驗(yàn)證（是否與清潔標(biāo)準(zhǔn)保持一致）及確認(rèn)的過(guò)程。本文從實(shí)際出發(fā)，著重對(duì)藥品生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證方法研究予以深入探究，以供參考。

關(guān)鍵詞：藥品生產(chǎn);生產(chǎn)設(shè)備;清潔驗(yàn)證;驗(yàn)證方法

醫(yī)學(xué)藥品企業(yè)以及醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)廠家在進(jìn)行藥品制造以生產(chǎn)環(huán)節(jié)中，不可避免地會(huì)直接或間接地接觸到藥物生產(chǎn)設(shè)備，并在生產(chǎn)設(shè)備留有殘余。此后，如果不及時(shí)有效地對(duì)藥品生產(chǎn)加工設(shè)備予清潔處理，極有可能會(huì)使其受到污染，對(duì)后續(xù)醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)與制造帶來(lái)極大的負(fù)面影響。由此可見(jiàn)，針對(duì)藥企開(kāi)展藥品生產(chǎn)設(shè)備的清理方法、清潔步驟以及清潔驗(yàn)證方法展開(kāi)的深入探究很有必要。

1.標(biāo)記物、清潔溶劑的合理選用

標(biāo)記物、清潔溶劑的選用應(yīng)該立足于藥物產(chǎn)品本身的物理與化學(xué)性質(zhì)，并在此基礎(chǔ)之上，有針對(duì)地選取科學(xué)合理的標(biāo)記物、清潔溶劑

1. 1清潔標(biāo)記物的選擇

一般情況下，因?yàn)樵O(shè)備在產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)節(jié)，可能接觸各個(gè)種類，因此，首先應(yīng)對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品所具有的活性成分的理化性質(zhì)予以分析，如目標(biāo)產(chǎn)品的溶解度大小、毒性強(qiáng)烈程度、黏性大小、濃度多少等。其次，若藥企生產(chǎn)藥品的種類繁雜，則必須根據(jù)性質(zhì)將藥物進(jìn)行分組區(qū)別，如水油針共用的配液罐，水溶脂溶性提取物共用的濃縮罐等。普遍來(lái)說(shuō)，溶解度小、毒性大的產(chǎn)品作為清潔標(biāo)記物比較適宜。

1.2清潔溶劑的選擇

清潔溶劑必須嚴(yán)格按照產(chǎn)品組的實(shí)際情況，并結(jié)合標(biāo)記物的綜合性質(zhì)予以有效選擇。其一，原則上應(yīng)該禁止使用市面上所出售的清洗劑，這是因?yàn)榍逑磩┦褂弥笏鶐?lái)的剩余雜質(zhì)還需進(jìn)行清潔驗(yàn)證，可能帶來(lái)一些潛在隱患。其二，具有良好水溶性的產(chǎn)品組應(yīng)該選用熱水、酸堿性水最為適宜。其三，對(duì)于水溶性較低的產(chǎn)品組，C2H5OH為最優(yōu)選擇;CH3CHOHCH3、CH3COCH3等溶劑為次優(yōu)選。此外，需要特別注意的是：某一些溶劑諸如CH3CN、CHCl3等均不可以作為清潔劑，另外，還應(yīng)該在藥品生產(chǎn)企業(yè)中安置防爆與防污染的裝置，以防萬(wàn)一。

2.清洗方法的合理選擇

在針對(duì)藥物生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行設(shè)備清理方式的選擇的時(shí)候，必須考慮設(shè)備自身情況，并對(duì)生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行分析評(píng)定之后，方可選擇適宜的清理方式。一般來(lái)說(shuō)，藥企在生產(chǎn)特定藥品過(guò)程中所用的專用設(shè)備無(wú)須對(duì)其進(jìn)行殘余檢驗(yàn)，只需對(duì)微生物進(jìn)行清潔驗(yàn)證。然而，對(duì)于共用設(shè)備而言，應(yīng)該結(jié)合設(shè)備自身的原料、形態(tài)及結(jié)構(gòu)的具體情況，將其進(jìn)行初步分類;隨后，選擇擦洗法清潔方法對(duì)容易拆卸且能夠擦洗的裝置予以清潔;若設(shè)備整體性較強(qiáng)且無(wú)法擦拭清理，則需要運(yùn)用沖洗法予以清理。

3.藥品生產(chǎn)設(shè)備清洗草案的確定

在對(duì)藥品生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清潔之前，首先必須明確清洗內(nèi)容。清洗草案所涵蓋的具體內(nèi)容如下所示：一、了解設(shè)備并明確清洗目標(biāo)，二、選擇清洗工具，三、選擇清理材料（如什么品類的清洗劑、消毒劑等），四、明確藥品生產(chǎn)設(shè)備的拆卸情況，五、制定潔后消毒策略的制定及其操作流程，六、潔后進(jìn)行檢測(cè)，七、保存方式的確定。除此之外，清潔草案還必須對(duì)影響藥品生產(chǎn)設(shè)備清洗效果穩(wěn)定的條件予以注明。舉個(gè)簡(jiǎn)單的例子，在選取沖洗法清理懸浮劑的時(shí)候，必須明確藥物生產(chǎn)與清潔之間的周期間隔，這是由于長(zhǎng)時(shí)間的干燥條件使得殘余物對(duì)后續(xù)設(shè)備的清潔效果會(huì)造成一定程度的影響。對(duì)于清理長(zhǎng)距離管道時(shí)，必須確定沖洗液流速及其時(shí)間;假使采用手動(dòng)清潔結(jié)晶罐時(shí)，對(duì)還必須溶煤量與藥液之間的高度關(guān)系予以說(shuō)明。

4.藥品生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證清洗草案

4.1采集樣本

4.1.1擦拭取樣點(diǎn)的合理選擇

搽拭取樣點(diǎn)主要由：與醫(yī)學(xué)藥品接觸頻率較高、接觸次數(shù)較多的攪拌槳，因結(jié)構(gòu)特點(diǎn)造成清理障礙的閥門(mén)、管接處以及難以實(shí)現(xiàn)沖洗操作的投料口等。此外，對(duì)于藥物生產(chǎn)的設(shè)備均應(yīng)選擇2個(gè)及以上的取樣點(diǎn)，并予以圖示以便于后續(xù)操作。

4.1.2 擦拭取樣法

一般情況下，擦拭取樣法應(yīng)該嚴(yán)格按照新版GMP所規(guī)定的操作標(biāo)準(zhǔn)予以執(zhí)行，并通過(guò)棉簽進(jìn)行樣品取樣。利用擦拭取樣法進(jìn)行樣本采集的時(shí)候，所挑選的取樣點(diǎn)面積是隨即變化的，它會(huì)根據(jù)藥品生產(chǎn)設(shè)備的復(fù)雜性大小與規(guī)格差異發(fā)生改變。擦拭取樣法在觀察、選定待檢設(shè)備的清洗位置時(shí)具有高效、準(zhǔn)確的特點(diǎn)，在清潔一些比較難清潔的設(shè)備區(qū)域，尤其對(duì)于具有干燥、溶劑性較差的殘余物的設(shè)備的清洗具有十分顯著的優(yōu)勢(shì)。

4.1.3沖洗取樣法

該方法作為間接取樣方式，操作極其便利，只需選取合適的取樣瓶對(duì)洗出液予以收納便可。該種方式的缺陷明顯，受制于取樣方式的原因，設(shè)備中原本殘留的不易處理容易積留在藥品生產(chǎn)設(shè)備的縫隙，有可能使得該過(guò)程所收納的殘余物的濃度與其真實(shí)濃度有所偏差，致使沖洗取樣的信息不具有代表性。基于此，可以在沖洗取樣法的基礎(chǔ)之上輔之以擦拭取樣法，進(jìn)而對(duì)難清洗的位置予以拆卸取樣并加以確認(rèn)。若藥品生產(chǎn)設(shè)備的剩余物仍與清洗標(biāo)準(zhǔn)不符，則需要在之后的沖洗過(guò)程中，對(duì)該藥品生產(chǎn)設(shè)備的零部件予以拆卸擦拭，進(jìn)而保障藥品生產(chǎn)設(shè)備的清潔效果。

4.2取樣方法驗(yàn)證

普遍來(lái)說(shuō)，取樣方法驗(yàn)證需要將取樣回收率試驗(yàn)來(lái)對(duì)取樣方式的合理性、可行性予以驗(yàn)證。首先，需要選擇和藥品生產(chǎn)設(shè)備一致的板材、區(qū)域，分別均勻噴灑已知濃度、不同體積的標(biāo)記物對(duì)照樣品液，并保障標(biāo)記物對(duì)照品的表面濃度范圍能涵蓋真實(shí)殘留濃度。其次，待其干燥后選用適宜的清潔溶劑予以擦拭，并回收標(biāo)記物對(duì)照品。比如說(shuō)：量取一定量的活性物質(zhì)1，添入醫(yī)用酒精形成一定濃度的溶液，在此基礎(chǔ)上上，分別加入上述溶液2.5ml、3.0ml、3.5ml，均勻噴至于12塊干凈無(wú)菌的鋼板，待其干燥之后再讓棉簽沾濕50%的酒精予以擦拭，隨后進(jìn)行回收轉(zhuǎn)移、驗(yàn)證。

5.藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證

第一、專屬性。專屬性具體指在雜物、輔料等物質(zhì)存在的條件下，針對(duì)藥品生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行檢測(cè)所選擇的檢驗(yàn)方法可以對(duì)待檢物質(zhì)予以審驗(yàn)評(píng)定，具有準(zhǔn)確性和有效性的特點(diǎn)。第二、靈敏度。檢驗(yàn)儀器在測(cè)定標(biāo)記物的過(guò)程中必須保障高靈敏性。高效液相色譜便是高靈敏性檢測(cè)儀器的代表之一，此外，總有機(jī)碳測(cè)定法的靈敏性強(qiáng)、反應(yīng)快捷，將其運(yùn)用至藥品生產(chǎn)設(shè)備的清潔可以獲得極佳的效果。第三、線性及范圍。必須事先配備6個(gè)及其以上可以完全覆蓋中間濃度的標(biāo)準(zhǔn)液，一般在分析方法濃度的0.5-1.5倍濃度區(qū)間最為適宜。第四、精密度測(cè)定。在進(jìn)行精密度的測(cè)定環(huán)節(jié)中，必須至少取標(biāo)準(zhǔn)液予以嚴(yán)格檢測(cè)，測(cè)定次數(shù)至少為5次，且相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差必須小于等于0.1，回收率的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差必須小于等于0.15。第五、檢測(cè)限與定量限測(cè)試。普遍采用信噪比法，并要求檢測(cè)限為噪音3倍左右，而定量限為噪音的10倍左右。第六、保持標(biāo)記物溶液的穩(wěn)定性，此過(guò)程需要在適宜條件下，對(duì)標(biāo)記物溶液予以為期兩天內(nèi)的穩(wěn)定性檢測(cè)與評(píng)定，進(jìn)而保障數(shù)據(jù)的真實(shí)性。第七、在清潔有效期內(nèi)對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)予以分析考察，并對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果予以精準(zhǔn)有效的審驗(yàn)評(píng)定。

結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，設(shè)備清理作為藥企制藥過(guò)程中不可或缺的核心一環(huán)，其重要性不言而喻。我國(guó)藥企應(yīng)該在了解藥物特性以及生產(chǎn)設(shè)備的基礎(chǔ)之上，有針對(duì)性地建立一套行之有效、切實(shí)可行的清潔流程，并結(jié)合實(shí)際情況對(duì)清潔驗(yàn)證方法予以策略優(yōu)化，進(jìn)而保障檢測(cè)結(jié)果的真實(shí)有效性，以保障藥物生產(chǎn)質(zhì)量，促進(jìn)藥企的長(zhǎng)效發(fā)展。

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