我國已注冊改善睡眠保健食品的現(xiàn)狀分析△

童鈺琴，王松濤，江南，廖逸茹，鄭蕾，劉光錢，孫琴

1.瀘州品創(chuàng)科技有限公司，四川 瀘州 646000；

2.國家固態(tài)釀造工程技術(shù)研究中心，四川 瀘州 646000；

3.四川省中醫(yī)藥科學(xué)院 菌類藥材研究所，四川 成都 610041；

4.眉山市中醫(yī)醫(yī)院，四川 眉山 620000；

5.西南醫(yī)科大學(xué) 附屬中醫(yī)醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合藥物研究中心，四川 瀘州 646000

失眠（insomnia disorder）指個體出現(xiàn)入睡和（或）睡眠維持的困難，造成睡眠品質(zhì)變差或睡眠時間減少，難以滿足個體生理需求并影響日間社會功能的一種主觀體驗[1-2]。相關(guān)研究表明，失眠不僅會影響人們的身心健康和社會活動功能，還與抑郁癥、高血壓、糖尿病、阿爾茨海默病等的發(fā)生與發(fā)展存在關(guān)聯(lián)[3]。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展、生活節(jié)奏的不斷加快，成年人生存壓力增加，失眠的發(fā)病率呈上升趨勢，給醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來沉重負擔(dān)[4]。失眠的治療以改善睡眠質(zhì)量、消除失眠癥狀對日間活動的不良影響為目標(biāo)，最終目的是消除失眠造成的不良體驗、恢復(fù)社會功能、提高生活質(zhì)量[5]。目前，藥物是治療失眠的主要手段，但長期服用藥物易產(chǎn)生依賴性[6]。保健食品指聲稱并具有特定保健功能或者以補充維生素、礦物質(zhì)為目的的食品，即適用于特定人群食用，具有調(diào)節(jié)機體功能，不以治療疾病為目的，且對人體不產(chǎn)生任何急性、亞急性或慢性危害的食品[7]，調(diào)節(jié)機能作用溫和持久、不良反應(yīng)小[8]。本文對1996—2019 年我國通過審批的改善睡眠保健食品的數(shù)量、各年度注冊情況、地區(qū)分布、主要原料使用情況、功效成分/標(biāo)志性成分、劑型分類進行了分析，為改善睡眠保健食品研究開發(fā)提供參考。

1 方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

研究數(shù)據(jù)來源于國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）保健食品系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫（http://app1.sfda.gov.cn/），包含了1996—2019 年經(jīng)原衛(wèi)生部和CFDA 審批通過的具有改善睡眠功能的562 個保健食品的批件信息。統(tǒng)計內(nèi)容包括產(chǎn)品名稱、批號、申報廠家、原料、功效成分/標(biāo)志性成分等信息。

1.2 分析方法

對1996—2019 年已注冊的改善睡眠保健食品總數(shù)逐年分別進行匯總、統(tǒng)計、分析，得出各年度產(chǎn)品的注冊情況。產(chǎn)品的地區(qū)分布按照2020 年中華人民共和國行政區(qū)劃代碼將我國劃分為34 個省、自治區(qū)、直轄市和特別行政區(qū)；當(dāng)有多家企業(yè)或單位共同申報產(chǎn)品時，產(chǎn)品的地址以首家申報單位的地址為準(zhǔn)[9]。保健食品可用原料主要來源于《衛(wèi)生部關(guān)于進一步規(guī)范保健食品原料管理的通知》（衛(wèi)法監(jiān)發(fā)〔2002〕51 號）附件1 及附件2 名單中的原料及其他保健食品可用原料，統(tǒng)計使用頻次后，篩選出排名前20 的原料進行綜合分析。對于同一原料使用其粉劑或提取物時，均計入該原料的使用頻次。產(chǎn)品功效成分/標(biāo)志性成分以改善睡眠保健食品批件信息及原衛(wèi)生部頒布的《保健食品檢驗與評價技術(shù)規(guī)范》2003年版中列出的功效成分/標(biāo)志性成分進行統(tǒng)計分析[10]。產(chǎn)品的劑型分布以保健食品中廣泛使用的硬膠囊、片劑、口服液、顆粒劑、粉劑、飲料、酒劑、丸劑等進行統(tǒng)計分析。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計

運用使用Excel 2010 自動篩選功能進行數(shù)據(jù)分類和統(tǒng)計整理。

2 結(jié)果

2.1 產(chǎn)品各年度注冊情況

根據(jù)CFDA 官網(wǎng)上查詢到的數(shù)據(jù)，截至2020 年1 月15 日，我國批準(zhǔn)的保健食品總數(shù)為17 947 個。其中，國產(chǎn)保健食品17 164 個（占比95.64%）、進口保健食品783 個（占比4.36%）。1996—2019 年，我國共批準(zhǔn)通過改善睡眠保健食品562 個，在同期已注冊保健食品中占比3.13%。其中，國產(chǎn)保健食品共計523 個（占比93.05%）。改善睡眠保健食品各年度注冊情況見表1。

由表1 結(jié)果可知，2004 年是改善睡眠保健食品批準(zhǔn)產(chǎn)品最多的一年（69 個），而2017—2018 年注冊通過的產(chǎn)品數(shù)量最少（每年1個）。1997年是進口保健食品批準(zhǔn)通過最多的一年，往后批準(zhǔn)的數(shù)量不斷減少。這可能是由于進口保健食品在注冊過程中存在原料在中國無應(yīng)用歷史、聲稱的保健功能超出中國核準(zhǔn)的27 種功能、主要成分用量不符合中國規(guī)定及其他證明材料缺失等問題[11]。

表1 1996—2019年改善睡眠保健食品注冊情況個

2.2 產(chǎn)品的地區(qū)分布

由表2可知，我國批準(zhǔn)注冊的改善睡眠保健食品分布地區(qū)較廣，覆蓋了我國除澳門外的其他省、自治區(qū)、直轄市、特別行政區(qū)。注冊產(chǎn)品數(shù)量最多地區(qū)分別為北京市（96個，占比17.65%）、廣東?。?7個，占比14.15%）、陜西省（40個，占比7.35%）、浙江省（34 個，占比6.25%）和山東省（27 個，占比4.96%）。這5 個地區(qū)申報通過的產(chǎn)品數(shù)量總和占全國批準(zhǔn)產(chǎn)品總量的50%。北京市產(chǎn)品數(shù)量超過新疆、西藏、青海等19個省份的產(chǎn)品總數(shù)（83個）。

表2 部分地區(qū)改善睡眠保健食品注冊情況

2.3 產(chǎn)品主要原料的使用情況

我國保健食品原料來源主要有普通食品、中藥、菌藻類、營養(yǎng)物質(zhì)原料、新食品原料及其他功能原料。得益于這些豐富的材料，我國的保健食品的種類和功能得到了極大豐富[12]。在查詢到的562個改善睡眠保健食品中，有377 款產(chǎn)品使用了中藥原料，占比67.08%；褪黑素類產(chǎn)品的數(shù)量為167 個，占比29.72%。其中，有少數(shù)幾款產(chǎn)品使用了咔哇提取物、氨基酸、大豆異黃酮等原料（5 款早期的產(chǎn)品通過查詢相關(guān)公告等信息無法獲得原料使用信息）。通過對數(shù)據(jù)整理統(tǒng)計得出，改善睡眠保健食品使用頻次較高的原料依次是酸棗仁（276 次）、褪黑素（167 次）、五味子（105 次）、茯苓（99 次）、靈芝（81 次）、刺五加（74 次）、天麻（68 次）、珍珠（54 次）、人參（52 次）、遠志（51 次）、百合（50 次）、枸杞子（39 次）、柏子仁（34 次）、當(dāng)歸（32 次）、黃芪（30 次）、蜂蜜（29 次）、大棗（28 次）、首烏藤（26 次）、靈芝孢子粉（23 次）、白芍（21 次）。

2.4 產(chǎn)品功效成分/標(biāo)志性成分使用情況

在查詢到的改善睡眠保健食品中，產(chǎn)品功效成分/標(biāo)志性成分多為一類化合物，單體的化學(xué)成分相對較少。如表3所示，出現(xiàn)頻次較高的成分依次為總皂苷、褪黑素、粗多糖、總黃酮。一方面，保健食品多為復(fù)方產(chǎn)品，單一的化學(xué)成分無法反映產(chǎn)品有效成分情況；另一方面，皂苷、黃酮、多糖這幾類成分是中藥中常見的化學(xué)成分，因此出現(xiàn)的頻次較高。

表3 改善睡眠保健食品功效成分/標(biāo)志性成分與對應(yīng)原料

2.5 產(chǎn)品劑型分布

我國保健食品以片劑、硬膠囊、軟膠囊、口服液為主[16]，這也是改善睡眠保健食品使用頻次較高的4種劑型。改善睡眠保健食品中，排名前5的劑型占到了產(chǎn)品總數(shù)的92.3%，而茶劑、丸劑等劑型占比不足8%（有9 款產(chǎn)品依據(jù)批件及相關(guān)公告信息無法獲知其劑型）（表4）。

表4 改善睡眠保健食品劑型情況

3 討論

3.1 產(chǎn)品各年度注冊情況

1996 年6 月1 日，原衛(wèi)生部頒布了《保健食品管理辦法》，開啟了我國保健食品的審批工作，自此我國保健食品的評審監(jiān)管逐步走向科學(xué)化、規(guī)范化。30 余年來，整個行業(yè)的發(fā)展呈螺旋上升趨勢，注冊政策變化和國家機構(gòu)改革對整個行業(yè)的發(fā)展產(chǎn)生了較大影響[17]。

2003 年，由于保健食品的審批職能由原衛(wèi)生部移交至食品藥品監(jiān)督管理部門，期間保健食品的注冊審批工作暫停，批準(zhǔn)的保健食品數(shù)量較少。2004 年，許多單位為了搶在《保健食品注冊管理辦法》頒布前獲得批準(zhǔn)，盲目搶注產(chǎn)品，加上2003 年一些遺留產(chǎn)品需要在2004年通過審批，因此2004年獲批產(chǎn)品較多，全年累計通過保健食品1516 個。其中，改善睡眠保健食品69 個，是批準(zhǔn)量最多的一年[18-19]。

2006 年以來，隨著《保健食品注冊管理辦法（試行）》等規(guī)范性文件的出臺，政府加大了對保健食品的監(jiān)管力度，保健品行業(yè)進入產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整的新時期。2013 年，保健食品的監(jiān)管職能由原衛(wèi)生部歸屬至新組建的CFDA，許多積壓的產(chǎn)品在2014—2015 年陸續(xù)得以審批通過，因此這2 年獲批產(chǎn)品數(shù)量較多。2016 年7 月1 日，《保健食品注冊與備案管理辦法》正式實施；國家衛(wèi)生健康委員會于2018 年7 月宣布《保健食品檢驗與評價技術(shù)規(guī)范（2003 年版）》（以下簡稱《規(guī)范》）文件失效，但新的替代文件暫未出臺；同年，CFDA 進行機構(gòu)改革并入國家市場監(jiān)督管理總局。新政策的發(fā)布與實施、新舊法規(guī)的銜接導(dǎo)致部分積壓產(chǎn)品需根據(jù)新法規(guī)的要求進行調(diào)整完善。國家機構(gòu)改革等諸多因素影響了2017—2018 年的審批工作，因此這2 年審批通過的改善睡眠保健食品數(shù)量較少。2019 年，隨著機構(gòu)職能的調(diào)整完成，2017—2018 年的遺留產(chǎn)品仍舊按照《規(guī)范》進行審批得以通過。因此，2019 年通過注冊的改善睡眠保健食品數(shù)量趨于正常，表明保健食品注冊審批工作已穩(wěn)步展開。

3.2 產(chǎn)品地區(qū)分布

我國改善睡眠保健食品的注冊申報覆蓋了全國除澳門特別行政區(qū)外的其他省份，但地區(qū)間發(fā)展極不均衡。產(chǎn)品主要集中在經(jīng)濟發(fā)達的北京、廣東等地區(qū)；其次是中藥資源較豐富、藥品生產(chǎn)企業(yè)較多的四川、吉林、黑龍江、陜西等地區(qū)；而地廣人稀的新疆、青海、西藏等地區(qū)注冊數(shù)量只占15.29%。一方面，經(jīng)濟發(fā)展水平不同導(dǎo)致這種地區(qū)分布的不平衡；另一方面，這也反映出在人口密集、經(jīng)濟發(fā)達的城市，快節(jié)奏的生活帶來睡眠不足等健康問題，使人民對健康類產(chǎn)品的關(guān)注程度和需求量均高于不發(fā)達地區(qū)。

3.3 產(chǎn)品主要原料的使用頻次

在使用頻次排名前20 的原料中，除褪黑素外均是中藥或其提取物，表明中藥仍是我國改善睡眠保健食品最主要的組成原料。這與我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)多元的養(yǎng)生理論及豐富的中藥原料資源密不可分[13]。在可應(yīng)用于保健食品的具有安神作用的中藥中，使用頻次最高的是安神藥（如酸棗仁、柏子仁），其次是補益藥（如人參、當(dāng)歸、麥冬）。此外，利水滲濕藥（如茯苓）、活血化瘀藥（如川芎、三七）、清熱藥（如菊花、梔子）也可同安神藥進行配伍使用，增強安神促眠的作用[20]。在現(xiàn)有產(chǎn)品中，原料的選擇比較集中，約50%的產(chǎn)品使用了酸棗仁、約1/3的產(chǎn)品使用了褪黑素，產(chǎn)品間同質(zhì)化嚴重。褪黑素是一種由松果體產(chǎn)生的內(nèi)源性激素，參與人類睡眠的調(diào)節(jié)，喚醒周期和晝夜節(jié)律，可用于改善因褪黑素分泌不足或晝夜節(jié)律失調(diào)引起的睡眠障礙[21]。但褪黑素對由壓力等心理因素造成的繼發(fā)性睡眠障礙療效不明顯；且褪黑素為機體內(nèi)分泌激素，長期補充外源性褪黑素可能會反射性引起體內(nèi)褪黑素合成分泌功能紊亂，使其晝夜節(jié)律性消失而導(dǎo)致睡眠功能紊亂[22]。

3.4 產(chǎn)品功效成分/標(biāo)志性成分使用頻次

功效成分/標(biāo)志性成分是保健食品特有的用以控制產(chǎn)品質(zhì)量并區(qū)別于普通食品的一項重要檢測指標(biāo)。在已注冊改善睡眠保健食品中，中藥類產(chǎn)品的功效成分/標(biāo)志性成分仍以組分為主，存在同質(zhì)化趨勢、含量差異大、功能因子不明確、同一成分對應(yīng)多種功能而與聲稱的功能關(guān)聯(lián)性差等問題[23]。一方面，不僅是因為酸棗仁、人參等富含皂苷類化學(xué)成分中藥的使用頻次較高，也與多數(shù)植物都含有皂苷、黃酮、粗多糖類成分有關(guān)[24]。另一方面，中藥在保健食品中多以復(fù)方形式使用，因此較難選擇出一個單體化合物來作為功效/標(biāo)志性成分，這也帶來了難以控制質(zhì)量，部分企業(yè)可能存在使用劣質(zhì)、假冒原料等問題[25]。

近年來，中藥中含有的生物堿、揮發(fā)油、香豆素等活性成分也相繼被報道出具有鎮(zhèn)靜催眠的作用。隨著相關(guān)研究的深入，許多中藥改善睡眠成分的作用機制也被闡明。例如，五味子乙素可顯著提高小鼠外周血及大鼠大腦皮質(zhì)、海馬、下丘腦中γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的水平，降低谷氨酸（glutamic acid，Glu）的水平并通過上調(diào)GABAA受體的表達來發(fā)揮鎮(zhèn)靜和催眠作用[26-27]。因此，在進行以中藥為主要原料的改善睡眠保健食品研究開發(fā)過程中，可在結(jié)合現(xiàn)有研究成果的基礎(chǔ)上，通過進一步明確原料發(fā)揮改善睡眠作用的具體有效成分、制定多個功效成分/標(biāo)志性成分等方法實現(xiàn)對產(chǎn)品的質(zhì)量監(jiān)督。

3.5 產(chǎn)品劑型分布

中藥提取物存在吸濕性較強，流動性較差，苦味、澀味較明顯等缺點。膠囊具有掩蓋藥物不良氣味、提高藥物穩(wěn)定性、便于攜帶和服用、生物利用度高等優(yōu)點，是改善睡眠保健食品最主要的劑型[28]。片劑具有穩(wěn)定性好，攜帶、運輸、服用方便等優(yōu)點，因此也成為改善睡眠保健食品中排名第二的劑型?？诜壕哂蟹梅奖?、服用劑量小、吸收較快等優(yōu)點，也是改善睡眠產(chǎn)品的一個重要劑型，出現(xiàn)頻次在所有劑型中排名第三[24]。顆粒劑加工工藝最為簡單，在應(yīng)用時具有服用、攜帶、運輸均較方便，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，吸收起效較快等優(yōu)點，但其往往存在口感不佳的問題，需要在注重溶解度的同時調(diào)整好口感，提高消費者的接受度。

4 結(jié)論

經(jīng)過30 余年的發(fā)展，我國保健食品行業(yè)已經(jīng)取得了一些成就，行業(yè)的監(jiān)管日趨規(guī)范化，但也存在著地區(qū)發(fā)展不平衡等問題?，F(xiàn)有改善睡眠保健食品中，中藥原料仍是產(chǎn)品的主要原料，原料的選擇較為集中，反映出我國改善睡眠保健產(chǎn)品存在同質(zhì)化嚴重的問題；產(chǎn)品多以總皂苷、多糖或總黃酮等作為功效成分/標(biāo)志性成分，存在功能性成分不明確、成分與聲稱功能的關(guān)聯(lián)性差等問題。在今后的改善睡眠保健食品開發(fā)過程中，如何結(jié)合中藥原料已知的藥理藥效機制開發(fā)具有中醫(yī)藥理論特色、功能因子明確、作用機制清楚的改善睡眠產(chǎn)品還需要進行更廣泛深入的研究。