光動力療法在牙周炎治療領(lǐng)域的應(yīng)用研究進(jìn)展

尹馨， 任秀云

山西醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院·口腔醫(yī)院，山西 太原（030001）

牙周炎是以牙支持組織喪失為特征的慢性炎癥性疾病，高危致病菌及其毒力因子可改變局部組織細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)影響正常的代謝活動［1］。齦上潔治術(shù)+齦下刮治術(shù)+根面平整術(shù)（scal-ing and root planing，SRP）是臨床中牙周基礎(chǔ)治療的核心［2］。由于潔治器和刮治器的作用效果會隨著袋深的增加受到根分叉、根面凹陷等解剖結(jié)構(gòu)的限制，所以常對C 級或Ⅲ/Ⅳ期牙周炎患者的局部及全身應(yīng)用抗菌藥物作為SRP 的補充［3］。但是抗生素難以在牙周袋內(nèi)達(dá)到預(yù)期濃度，全身應(yīng)用后極易引起菌株耐藥性，所以學(xué)者們都致力于尋找一種更為理想的輔助療法。

光動力療法（photodynamic therapy，PDT）是醫(yī)藥學(xué)、光物理學(xué)和光化學(xué)等學(xué)科共同發(fā)展的產(chǎn)物，由光源、無毒光敏劑和氧氣三個要素組成，其作用機(jī)制是：在氧氣存在的條件下，用特定波長的光激活光敏劑，使其從低能量基態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楦吣芰咳€態(tài)，隨后與氧氣反應(yīng)，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的單線態(tài)氧和其他活性氧物質(zhì)，引起靶細(xì)胞的凋亡或壞死［4］。1900 年，Oscar Raab 偶然發(fā)現(xiàn)吖啶橙染色的草履蟲受到光照時死亡的現(xiàn)象。1904 年，Jodlbaner和Von Tappeiner 通過實驗證明了氧氣是這種光介導(dǎo)的殺菌效應(yīng)所必需的物質(zhì)之一，并首次將這種反應(yīng)用“photodynamic”一詞定義。20 世紀(jì)中期隨著抗生素產(chǎn)業(yè)的飛速發(fā)展，有關(guān)PDT 的研究停滯不前［5］。直到1978 年，Dougherty 等［6］用PDT 治愈了上百例腫瘤才將其重新帶入人們的視野，后來PDT 逐漸應(yīng)用到皮膚病和婦科病的臨床治療中［7］。作為一種冷光化學(xué)反應(yīng)，PDT 在發(fā)揮良好抗菌效能的同時不會引起耐藥性，是一種較為理想的牙周輔助治療方法。

1 PDT 的三要素

1.1 光源

光源是PDT 的重要組成部分，激光具有單色性好、方向性高等特點，一般將其作為PDT 的激發(fā)光源。人體軟組織會吸收光能，降低光敏劑的激發(fā)程度，但是它在近紅外光譜區(qū)域具有低吸收特性，因此臨床中多采用630～700 nm 的紅色光進(jìn)行照射，傳導(dǎo)深度達(dá)軟組織表面下方0.5～1.5 cm［8］。二極管激光的波長介于630～980 nm，能夠在牙周袋內(nèi)高效激活光敏劑，達(dá)到消滅牙周致病菌的目的，是臨床中較為常用的光源。近年來，發(fā)光二極管（light-emitting diodes，LED）因儀器便于攜帶、使用成本較低和性能穩(wěn)定等特點，也被用作新的光源裝置［9］。

1.2 光敏劑

光敏劑是一種在光化學(xué)反應(yīng)中吸收能量但不被消耗的介質(zhì)，早期研發(fā)的第一代光敏劑為血卟啉衍生物，由于它對紅光的吸收能力弱，作用深度有限，單線態(tài)氧產(chǎn)量低，易引起皮膚的光過敏反應(yīng)，在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用受到了限制。改進(jìn)后的第二代光敏劑（5-氨基酮戊酸、二氫卟吩E6、亞甲基藍(lán)和甲苯胺藍(lán)）在純度、活性、組織選擇性和產(chǎn)生單線態(tài)氧的能力方面均優(yōu)于第一代，較符合對理想光敏劑的要求。亞甲基藍(lán)和甲苯胺藍(lán)屬于吩噻嗪類染料，表面帶有正電荷，在進(jìn)行牙周治療時，可優(yōu)先選擇與表面帶有負(fù)電荷的牙周致病菌相結(jié)合［10］，有效增強滅菌效果。第三代光敏劑由第二代光敏劑與低密度脂蛋白、單克隆抗體和生長因子受體等生物活性物質(zhì)交聯(lián)后獲得，主要用于增強與腫瘤組織的親和力［11］，在牙周治療中很少應(yīng)用。

1.3 氧氣

氧氣是PDT 反應(yīng)中生成單線態(tài)氧和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的底物，這兩類氧產(chǎn)物的細(xì)胞毒性體現(xiàn)在不僅能損傷細(xì)菌的細(xì)胞壁和細(xì)胞膜，還可快速氧化內(nèi)部的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等生物大分子。單線態(tài)氧在殺菌效應(yīng)中發(fā)揮主導(dǎo)作用［7］，其生命周期短，不超過0.3 μs，有效作用范圍局限，不超過0.05 μm，對周圍正常組織幾乎無影響［12］。ROS 可誘導(dǎo)牙周炎癥組織中廣泛浸潤的巨噬細(xì)胞凋亡，減少牙槽骨吸收［13］。但炎癥部位的巨噬細(xì)胞有促炎型和抗炎型兩種［14］，ROS 引起凋亡的巨噬細(xì)胞表型尚不清楚。

2 PDT 應(yīng)用于牙周的基礎(chǔ)研究

1992 年，Wilson 等［15-16］首次證實了在亞甲基藍(lán)、甲苯胺藍(lán)等光敏劑的配合下，低能量氦氖激光能夠有效殺滅以游離態(tài)和生物膜形式存在的牙齦卟啉單胞菌、伴放線聚集桿菌和福賽坦氏菌等牙周致病菌，提示PDT 可能是一種適用于臨床中牙周局部治療且能替代抗生素的療法。Alvarenga等［17］用亞甲基藍(lán)處理伴放線聚集桿菌的生物膜，660 nm 的二極管激光照射5 min 后用掃描電鏡觀察，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌量減少了99.85%，原有的生物膜結(jié)構(gòu)松解。Decker 等［18］將6 種混合厭氧菌群用亞甲基藍(lán)/甲苯胺藍(lán)+LED/二極管激光組成的PDT 進(jìn)行處理，對生物膜中細(xì)菌的殺滅效果也很好。Su 等［19］對牙周炎大鼠局部應(yīng)用甲苯胺藍(lán)-635 nm 二極管激光介導(dǎo)的PDT 后，不僅組織局部浸潤的中性粒細(xì)胞數(shù)目減少，核因子-κB 受體活化因子配體（recep-tor activator of NF-κB ligand，RANKL）的表達(dá)和牙槽骨吸收量也顯著低于對照組，同時骨保護(hù)素（osteo-protegerin，OPG）的表達(dá)高于對照組，此研究中PDT在減輕局部免疫炎癥反應(yīng)的同時，還起到了抑制破骨細(xì)胞活動、加速骨形成的功能，在臨床中對改善C 級或Ⅲ/Ⅳ期牙周炎患者的預(yù)后具有重要意義。

稀土摻雜上轉(zhuǎn)換納米粒子（upconverting nanoparticles，UCNPs）是目前最具代表性的光轉(zhuǎn)換材料，其光學(xué)特性穩(wěn)定，激發(fā)光源是PDT 常用的近紅外光［3］。UCNPs 可有效地將近紅外光轉(zhuǎn)換為紫外光，激發(fā)組織深處的氧化鈦顆粒產(chǎn)生ROS，發(fā)揮殺菌作用。因此對于C 級或III、IV 期牙周炎的微環(huán)境來說，UCNPs 負(fù)載光敏劑可到達(dá)更深、更為復(fù)雜的區(qū)域，較長時間發(fā)揮作用，持續(xù)產(chǎn)生ROS 殺滅致病菌。

3 PDT 用于牙周的臨床治療

PDT 輔助應(yīng)用于牙周臨床治療療效頗佳，特別對牙周炎病情嚴(yán)重復(fù)雜的患者具有較高的使用價值［20-24］。Cadore 等［25］在對Ⅲ期牙周炎患者行常規(guī)SRP 后2 周內(nèi)行4 次PDT，術(shù)后3 個月檢查 發(fā)現(xiàn)：PDT 組的牙周袋探診深度和附著喪失均顯著改善（P＜0.05），袋內(nèi)紅色復(fù)合體的比例下降，一些益于牙周健康的菌群數(shù)目增多，但是橙色復(fù)合體的數(shù)目不降反升，說明了齦下菌群開始重新定植，提示牙周炎患者應(yīng)該定期進(jìn)行牙周的維護(hù)治療。由于維護(hù)階段對深牙周袋多次刮治極易導(dǎo)致根面敏感、牙齦退縮等問題，輔助應(yīng)用PDT 是一種好的選擇［26］。

對于伴有系統(tǒng)性疾病（肥胖、2 型糖尿病等代謝綜合征）的牙周炎患者，由于他們?nèi)硖幱谘装Y狀態(tài)，牙周癥狀通常較單純牙周炎患者更嚴(yán)重，牙周治療的預(yù)后也會受到影響。對這些患者輔助應(yīng)用PDT 后，不僅能降低深牙周袋的探診深度和附著喪失、減輕出血情況［27］，還可改善全身腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6［28］、糖化血紅蛋白［29］等的水平，阻止胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展，降低患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險，維護(hù)全身的穩(wěn)態(tài)。

種植體周圍炎是導(dǎo)致種植失敗的主要原因之一，以種植體周圍黏膜炎癥和進(jìn)行性支持骨組織喪失為特征，其病因和病程與牙周炎相似，但種植體表面的復(fù)雜特性導(dǎo)致臨床中使用傳統(tǒng)的機(jī)械和藥物治療方式仍難以有效控制菌斑［30］。Wang等［31］對種植體周圍炎患者輔助應(yīng)用PDT，術(shù)后半年實驗組在探診深度、附著喪失等方面的改善均優(yōu)于對照組。在種植過程對種植體上部結(jié)構(gòu)的內(nèi)表面多次應(yīng)用PDT，能夠有效殺滅內(nèi)部的致病菌，防止種植體周圍炎的發(fā)生［32］。而當(dāng)植體周圍炎發(fā)生時，PDT 的配合能在提高臨床療效的同時避免引起細(xì)菌耐藥性，對種植體周圍炎的防治具有重要意義。

也有研究報告并未發(fā)現(xiàn)PDT 對C 級和Ⅲ/Ⅳ期牙周炎患者的病情有改善作用。Pourabbas 等［33］對22 例病情較重的患者進(jìn)行徹底SRP 后在實驗組中局部應(yīng)用PDT，3 個月后對比實驗組與對照組的復(fù)查結(jié)果未出現(xiàn)明顯的差異。有循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)也因PDT 的臨床療效尚不顯而對其持懷疑態(tài)度［34］。

綜上所述，研究者不能否定PDT 可能帶來的益處，但還應(yīng)考慮患者自身牙周炎癥程度、免疫系統(tǒng)功能改變、應(yīng)用PDT 次數(shù)、激光照射時間和觀察期較短等因素造成的影響。

4 總結(jié)與展望

PDT 被多數(shù)研究證實具有殺菌性能好、安全性能高、避免抗生素不良反應(yīng)、利于牙周組織愈合等優(yōu)點，但是目前尚無與不同分期、分級的牙周炎病情相匹配的PDT 參數(shù)供臨床中使用，未來需進(jìn)行長期、大樣本的深入研究。PDT 的受用人群及使用時機(jī)需結(jié)合患者的牙周炎癥程度及全身情況進(jìn)行考量，C 級及Ⅲ/Ⅳ期的牙周炎患者病情復(fù)雜，PDT仍難以替代機(jī)械治療和手術(shù)治療來控制炎癥進(jìn)程，但作為牙周輔助療法其能夠強化傳統(tǒng)治療方式的效果。牙周維護(hù)治療階段不失為應(yīng)用PDT 的良好時機(jī)，相較于超聲器械，它能在不引起患者牙根面敏感癥狀的同時達(dá)到較好的菌斑控制效果。尤其是對伴發(fā)心腦血管疾病的患者而言，PDT 能降低牙周干預(yù)時全身炎癥標(biāo)記物的濃度，維持血管內(nèi)斑塊的穩(wěn)定性，在牙周治療及維護(hù)治療階段均可應(yīng)用。在未來的研究中，提高光敏劑與牙周致病菌的靶向結(jié)合性，發(fā)展可控的光敏化技術(shù)，評估并改善光敏劑的效能對于增加氧產(chǎn)物釋放效率、放大PDT 的殺菌效能具有深遠(yuǎn)意義。

【Author contributions】 Yin X wrote the article. Ren XY revised the article. All authors contributed to the article and approved the sub-mitted version.