序貫法測(cè)定氫嗎啡酮用于潛伏期硬膜外分娩鎮(zhèn)痛羅哌卡因最低有效濃度

王克功 汪海金 張 振 羅輝宇

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院麻醉科，湖北襄陽(yáng) 441000

硬膜外分娩鎮(zhèn)痛是臨床應(yīng)用最廣泛、鎮(zhèn)痛效果最顯著、對(duì)母嬰影響最小的分娩鎮(zhèn)痛方式[1]。國(guó)內(nèi)硬膜外分娩鎮(zhèn)痛常用藥物為羅哌卡因聯(lián)合舒芬太尼或芬太尼[2]，但臨床上通常會(huì)導(dǎo)致惡心嘔吐、瘙癢、頭暈、呼吸抑制等不良反應(yīng)。氫嗎啡酮是單純的μ 阿片受體激動(dòng)劑，對(duì)κ 受體親和力低，其起效快，鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)，鎮(zhèn)痛作用無(wú)“天花板效應(yīng)”，不良反應(yīng)少。臨床研究顯示氫嗎啡酮能有效用于分娩鎮(zhèn)痛，較舒芬太尼或芬太尼具有更好的疼痛控制，同時(shí)可降低局麻藥濃度[3-4]。近年來(lái)考慮到局麻藥濃度可能對(duì)產(chǎn)婦宮縮及下肢活動(dòng)的影響，越來(lái)越多臨床醫(yī)生主張選用低濃度局麻藥復(fù)合小劑量脂溶性阿片類藥物進(jìn)行分娩鎮(zhèn)痛。目前關(guān)于氫嗎啡酮用于分娩鎮(zhèn)痛時(shí)羅哌卡因的最低有效濃度（minimum local analgesic concentration，MLAC）研究尚少，本研究擬通過改良序貫法測(cè)定氫嗎啡酮用于潛伏期硬膜外分娩鎮(zhèn)痛羅哌卡因MLAC 及90%有效濃度（90% effective concentration，EC90），為臨床應(yīng)用提供更多循證醫(yī)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月至2020 年1 月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽(yáng)市第一人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）自愿接受硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的單胎初產(chǎn)婦，年齡20～35 歲，體重55～85 kg，孕齡37～41 周，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，宮口擴(kuò)張＜6 cm，宮縮時(shí)視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)分＞5 分。研究對(duì)象或家屬簽署知情同意書。排除溝通困難、不能配合穿刺及疼痛評(píng)估；嚴(yán)重內(nèi)科合并癥及病理產(chǎn)科；有椎管內(nèi)穿刺禁忌證；對(duì)所研究藥物有耐受史或過敏史；麻醉前6 h 使用安定類藥物或其他鎮(zhèn)痛藥；有精神病史或認(rèn)知功能障礙；近3 個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床研究。剔除標(biāo)準(zhǔn)：椎管內(nèi)穿刺困難或穿刺失??；分娩鎮(zhèn)痛后半小時(shí)宮口開全；分娩鎮(zhèn)痛過程中硬膜外導(dǎo)管堵塞、脫落等非藥物原因?qū)е骆?zhèn)痛失?。唤o藥30 min 后VAS 評(píng)分＞3 分且經(jīng)補(bǔ)救仍鎮(zhèn)痛無(wú)效；研究期間出現(xiàn)產(chǎn)科并發(fā)癥或藥物不良反應(yīng)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2019KYLL00701）。

1.2 麻醉方法

所有納入產(chǎn)婦選取L2～3行硬膜外穿刺，使用鹽水阻力消失法[5-6]確認(rèn)穿刺針進(jìn)入硬膜外腔，生理鹽水容量＜2 ml 以減少藥物稀釋，向頭側(cè)置入硬膜外導(dǎo)管4 cm，回抽無(wú)血無(wú)腦脊液后妥善固定，經(jīng)導(dǎo)管給予1%利多卡因3 ml，觀察5 min，無(wú)全脊麻、局麻藥中毒與過敏，以10 ml/min 速度給予羅哌卡因（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，產(chǎn)品批號(hào)：03B04051）與15 μg/ml 氫嗎啡酮（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，產(chǎn)品批號(hào)：93A04011）混合液10 ml。參考文獻(xiàn)[2,7]推薦分娩鎮(zhèn)痛羅哌卡因濃度，設(shè)定潛伏期硬膜外分娩鎮(zhèn)痛羅哌卡因初始濃度為0.07%，濃度梯度為0.01%。采用改良序貫法[6,8]，下一患者依據(jù)上一患者鎮(zhèn)痛效果決定增加或降低一個(gè)梯度。采用VAS 評(píng)分作為鎮(zhèn)痛是否有效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用一條長(zhǎng)10 cm 的標(biāo)尺，0 端表示“不痛”，10 端表示“極痛”，由產(chǎn)婦根據(jù)疼痛強(qiáng)度標(biāo)定相應(yīng)位置，由研究者記錄[9]。首次給藥后5 min（T1）、15 min（T2）、30 min（T3）評(píng)定鎮(zhèn)痛效果。有效：給藥30 min 后VAS 評(píng)分≤3 分，下一患者降低一個(gè)濃度梯度；無(wú)效：給藥30 min 后VAS 評(píng)分＞3 分，給予0.1%羅哌卡因+0.5 μg/ml 舒芬太尼混合液6 ml 補(bǔ)救后VAS 評(píng)分≤3 分，則下一患者升高一個(gè)濃度梯度；剔除：給藥30 min 后VAS評(píng)分＞3 分且給予補(bǔ)救藥物后VAS 評(píng)分＞3 分，則本例剔除，下一患者重復(fù)本濃度。以第1 例出現(xiàn)鎮(zhèn)痛無(wú)效到有效的轉(zhuǎn)折計(jì)算，出現(xiàn)8 個(gè)轉(zhuǎn)折后研究結(jié)束。之后常規(guī)以0.1%羅哌卡因+0.5 μg/ml 舒芬太尼進(jìn)行連續(xù)硬膜外自控鎮(zhèn)痛（持續(xù)劑量6 ml/h，單次劑量6 ml，鎖定時(shí)間15 min，極量20 ml/h）。本研究中產(chǎn)婦及行硬膜外穿刺和評(píng)估的醫(yī)生均不清楚羅哌卡因的濃度，且操作由同一有經(jīng)驗(yàn)麻醉醫(yī)師進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄產(chǎn)婦年齡、身高、體重、孕齡、宮口擴(kuò)張情況；記錄注藥前（T0）、T1、T2、T3時(shí)無(wú)創(chuàng)血壓、心率、呼吸、血氧飽和度、胎心率及宮縮時(shí)VAS 評(píng)分；記錄鎮(zhèn)痛起效時(shí)間；給藥后30 min 乙醇測(cè)試法[3]測(cè)定麻醉平面及評(píng)估改良Bromage 運(yùn)動(dòng)阻滯評(píng)分[10]；記錄第一和第二產(chǎn)程時(shí)長(zhǎng)、分娩方式、催產(chǎn)素使用情況（催產(chǎn)素使用增加病例定義為鎮(zhèn)痛后催產(chǎn)素使用量增加一倍以上或原來(lái)沒有使用催產(chǎn)素的產(chǎn)婦開始使用[4]）；評(píng)定并記錄胎心減速病例數(shù)及新生兒出生后1、5 min Apgar 評(píng)分；記錄惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、寒戰(zhàn)、呼吸抑制、低血壓、尿潴留等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用概率單位回歸分析方法計(jì)算羅哌卡因MLAC 和EC90 值；正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（M）和四分位間距（Q）表示，采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

羅哌卡因的濃度降至0.04%時(shí)開始出現(xiàn)鎮(zhèn)痛無(wú)效，以其作為第一個(gè)轉(zhuǎn)折，出現(xiàn)8 個(gè)轉(zhuǎn)折時(shí)共納入病例30 例，其中17 例鎮(zhèn)痛有效，13 例鎮(zhèn)痛無(wú)效，據(jù)此分為鎮(zhèn)痛有效組與鎮(zhèn)痛無(wú)效組。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較（）

表1 兩組一般資料比較（）

2.2 產(chǎn)婦硬膜外羅哌卡因濃度序貫圖

30 例產(chǎn)婦硬膜外羅哌卡因濃度序貫圖，見圖1。概率單位回歸分析方法計(jì)算氫嗎啡酮用于潛伏期硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時(shí)羅哌卡因的MLAC 為0.035%，EC90為0.049%。

圖1 產(chǎn)婦硬膜外羅哌卡因濃度序貫圖

2.3 分娩方式、產(chǎn)程時(shí)長(zhǎng)及新生兒情況

2 例（6.67%）產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛過程中追加催產(chǎn)素，均轉(zhuǎn)為剖宮產(chǎn)。3 例（10.00%）產(chǎn)婦改為剖宮產(chǎn)，1 例（3.33%）由于宮口開全慢，胎頭下降緩慢；1 例（3.33%）產(chǎn)婦由于頭盆不稱，胎膜早破；1 例（3.33%）產(chǎn)婦由于羊水糞染，胎兒窘迫可能。2 例（6.67%）產(chǎn)婦行會(huì)陰側(cè)切助產(chǎn)，1 例（3.33%）由于羊水過少，胎兒窘迫可能；1 例（3.33%）巨大胎兒可能。第一產(chǎn)程時(shí)長(zhǎng)（462.2±176.6）min，第二產(chǎn)程時(shí)長(zhǎng)（82.3±45.1）min。新生兒體重（3213.0±341.1）g，新生兒身長(zhǎng)（49.6±1.7）cm；新生兒1、5 min 時(shí)Apgar 評(píng)分9（0）、10（0）分。鎮(zhèn)痛過程中無(wú)胎心減速情況，1 例（3.33%）新生兒1 min Apgar 評(píng)分為7 分，5 min Apgar 評(píng)分為9 分；其他均在9 分以上。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

1 例（3.33%）產(chǎn)婦出現(xiàn)下肢麻木感，無(wú)運(yùn)動(dòng)阻滯。鎮(zhèn)痛過程中無(wú)低血壓、呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、寒戰(zhàn)、尿潴留等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

氫嗎啡酮高選擇性作用于μ 阿片受體，較小作用于δ 受體，對(duì)κ 受體親和力低[11]，起效快，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)內(nèi)臟急性疼痛、軀體局部疼痛以及神經(jīng)性疼痛均有療效，引起皮膚瘙癢、惡心嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)少[12-13]。氫嗎啡酮藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)介于嗎啡和芬太尼或舒芬太尼之間，由于其高親水性疏脂性的藥理特性，更容易通過硬膜外腔進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，容易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，快速到達(dá)脊髓背角神經(jīng)元，在腦脊液中停留時(shí)間長(zhǎng)[14]；氫嗎啡酮通過局部或全身吸收作用于μ 受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用；因此其鎮(zhèn)痛起效時(shí)間大大縮短，經(jīng)硬膜外給藥后起效時(shí)間比嗎啡短，鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間比芬太尼或舒芬太尼長(zhǎng)[14-16]，且副作用較少[17]。氫嗎啡酮與羅哌卡因配伍物理兼容性較好[12,18-19]，能提供快速有效的神經(jīng)軸索鎮(zhèn)痛[3]，延長(zhǎng)羅哌卡因的鎮(zhèn)痛時(shí)效[20]。羅哌卡因濃度越高，運(yùn)動(dòng)阻滯發(fā)生率和程度越高，導(dǎo)致宮縮減弱，延長(zhǎng)第一產(chǎn)程時(shí)間，并潛在增加產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)[21-23]。羅哌卡因濃度越低，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性較小，但在相同劑量下，藥物作用時(shí)間相對(duì)較短，因此，尋找合適的羅哌卡因濃度對(duì)臨床應(yīng)用具有重要意義。硬膜外分娩鎮(zhèn)痛羅哌卡因較為理想的濃度范圍為0.0625%～0.1500%[2]，臨床常用濃度一般為0.070%～0.125%[7]，故本研究選擇0.07%羅哌卡因作為起始濃度。

本研究通過改良序貫法[6,8]測(cè)定羅哌卡因MLAC及EC90，是因?yàn)槠浜?jiǎn)單、有效、所需樣本量少，是可以準(zhǔn)確反映量效關(guān)系曲線的經(jīng)典方法之一。采用15 μg/ml氫嗎啡酮是基于國(guó)內(nèi)關(guān)于氫嗎啡酮用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的研究[3-4]。鎮(zhèn)痛有效的標(biāo)準(zhǔn)基于目前大量研究證據(jù)以及30 min 時(shí)間窗可能比較合適[3-4,6]。VAS 評(píng)分是最常用的疼痛評(píng)估方法，決定使用VAS 評(píng)分≤3 分作為鎮(zhèn)痛有效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，是因?yàn)樗徽J(rèn)為是“輕度疼痛”的最高水平[16,24]。羅妙妙等[25]研究顯示15 μg/ml 氫嗎啡酮用于潛伏期硬膜外分娩鎮(zhèn)痛羅哌卡因的MLAC為0.058%，有效緩解分娩疼痛，且可降低羅哌卡因濃度；本研究結(jié)果顯示，羅哌卡因的MLAC 為0.035%，與以上研究相似，其濃度低于推薦濃度范圍0.0625%～0.1500%[2]。本研究鎮(zhèn)痛有效產(chǎn)婦17 例，其中1 例在T1時(shí)VAS 評(píng)分≤3 分，16 例在T2時(shí)VAS 評(píng)分≤3 分；17 例產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛起效時(shí)間為（10.06±2.77）min，與張素素等[16]研究氫嗎啡酮用于硬膜外潛伏期分娩鎮(zhèn)痛起效時(shí)間（10～20 min）相似。有研究顯示，硬膜外給予氫嗎啡酮后作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，平均清除半衰期為162 min[26]。氫嗎啡酮硬膜外分娩鎮(zhèn)痛起效更快、消退慢，機(jī)制可能與其親水性高于舒芬太尼或芬太尼以及硬膜外腔多條途徑吸收等有關(guān)[27]。

本研究1 例（3.33%）新生兒1 min Apgar 評(píng)分為7 分，5 min Apgar 評(píng)分為9 分，可能與羊水糞染有關(guān)。鎮(zhèn)痛過程中無(wú)低血壓、呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、寒戰(zhàn)、尿潴留不良反應(yīng)發(fā)生，可能與樣本量小以及潛伏期使用氫嗎啡酮量小有關(guān)，仍需進(jìn)一步研究。

本研究仍存在不足之處，尚不能評(píng)估氫嗎啡酮潛伏期硬膜外分娩鎮(zhèn)痛是否影響產(chǎn)程、胎心異常、分娩方式等；尚不能說明是否降低羅哌卡因的濃度及縮短鎮(zhèn)痛起效時(shí)間。后期將對(duì)量效關(guān)系做進(jìn)一步研究。

綜上所述，氫嗎啡酮用于潛伏期硬膜外分娩鎮(zhèn)痛時(shí)羅哌卡因的MLAC 為0.035%，EC90 為0.049%，鎮(zhèn)痛有效起效時(shí)間為（10.06±2.77）min，起效快，不良反應(yīng)少。