貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的短期臨床觀察

許 蕾 朱 蕓 張 昊

1.濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院研究生院，山東濰坊 261053；2.山東省濰坊市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東濰坊 261041

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種B 淋巴細(xì)胞刺激物（B lymphocyte stimulator，BlyS）過度表達(dá)和自身抗體產(chǎn)生過多為特征的自身免疫性疾病[1]。激素、抗瘧藥及免疫抑制劑是目前臨床中治療SLE 的標(biāo)準(zhǔn)治療（stand of care，SoC）[2]，然而長期應(yīng)用藥物毒副作用及器官損害風(fēng)險(xiǎn)的增加[3]。貝利尤單抗（Belimumab，Benlysta；GlaxoSmithKline）是目前唯一獲得批準(zhǔn)的用于治療SLE 的靶向生物制劑[2]，可抑制BlyS，減少自身抗體的產(chǎn)生，降低器官損害發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]，其有效性及安全性已經(jīng)在國外的研究中得到證實(shí)[5-7]。本研究旨在探討貝利尤單抗治療中國SLE 的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年9 月至2020 年8 月山東省濰坊市人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）風(fēng)濕免疫科確診為SLE患者共42 例，按照治療方案將患者分為兩組：SoC 組21 例，其中男1 例，女20 例；年齡15～55 歲，平均（30.86±12.06）歲；病程1～20 年，平均（8.71±4.55）年；Belimumab 組21 例，男2 例，女19 例；年齡12～56歲，平均（34.05±10.16）歲；病程1～22 年，平均（9.57±5.30）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2019 年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）和美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）推薦的SLE 分類標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：重度活動(dòng)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡、重度活動(dòng)性狼瘡腎炎、肝炎病毒感染等，以上研究者均簽署知情同意書，且研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

SoC 組僅使用標(biāo)準(zhǔn)治療，在起始時(shí)給予潑尼松（藥品名：醋酸潑尼松片，浙江仙琚制藥股份有限公司；批號：191109），起始劑量為5～50 mg/d；羥氯喹（藥品名：紛樂，上海上藥中西制藥有限公司；批號：190370）0.4 g/d。他克莫司（藥品名：賽福開，杭州中美華東制藥有限公司；批號：200764）1 mg/d。Belimumab組在SoC 組基礎(chǔ)上加用貝利尤單抗（藥品名：Benlysta，GlaxoSmithKline；批號：WA7K）10 mg/kg，在第0、2、4、8，12、16、20、24 周給予靜脈滴注。兩組在治療過程中依據(jù)病情酌情調(diào)整藥物，定期檢測相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法

治療24 周前后比較兩組檢驗(yàn)指標(biāo)，如補(bǔ)體C3（正常值0.79～1.52 g/L）、補(bǔ)體C4（正常值0.16～0.38 g/L）、免疫球蛋白G（IgG，正常值7.51～15.6 g/L），在每次給藥前2 h 取外周靜脈血，補(bǔ)體、免疫球蛋白的檢測采用免疫比濁法，檢測試劑盒購自美國貝克曼庫爾特公司，批號：20191009）。觀察治療前后兩組激素劑量。觀察治療前后兩組臨床癥狀情況，包括皮疹、口腔潰瘍并進(jìn)行疾病活動(dòng)度指數(shù)（SLEDAI）評分[9]。治療24 周后評價(jià)兩組的臨床療效：參照《2020 中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南標(biāo)準(zhǔn)》[10]，比較兩種治療方式下患者臨床總有效率，顯效：治療后患者臨床癥狀完全消失，補(bǔ)體、免疫球蛋白等檢測指標(biāo)也恢復(fù)正常；有效：患者癥狀得以有效緩解，免疫學(xué)指標(biāo)改善1/3 及以上；無效：患者治療之后臨床癥狀未改善甚至出現(xiàn)惡化，血清學(xué)指標(biāo)未改善甚至加重?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)：頭痛、惡心、嘔吐、皮疹、感染。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用Kolmogorov-Smimov 進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，滿足正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩檢驗(yàn)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，T ＜5 連續(xù)校正卡方，應(yīng)用Fisher 精確概率法。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，Belimumab 組總有效率高于SoC 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后免疫指標(biāo)的比較

治療前兩組各免疫指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后兩組C3、C4 高于治療前，IgG 低于治療前，且Belimumab 組補(bǔ)體C3、C4 高于SoC 組，IgG低于SoC 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后免疫學(xué)指標(biāo)比較（g/L，）

表3 兩組治療前后免疫學(xué)指標(biāo)比較（g/L，）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05，aaP ＜0.01；與SoC 組治療后比較，bP ＜0.05。IgG：免疫球蛋白G

2.3 兩組治療前后激素劑量比較

治療前兩組激素劑量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），治療后兩組激素劑量低于之治療前，且Belimumab 組低于SoC 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后激素劑量比較（mg/d，）

表4 兩組治療前后激素劑量比較（mg/d，）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05

2.4 兩組治療前后SLEDAI 評分比較

治療前兩組SLEDAI 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），治療后兩組SLEDAI 評分低于治療前，且Belimumab 組低于SoC 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后SLEDAI 評分比較（分，）

表5 兩組治療前后SLEDAI 評分比較（分，）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組治療過程中均未見到嚴(yán)重的不良反應(yīng)的發(fā)生；治療后，Belimumab 組出現(xiàn)感染3 例、發(fā)熱1 例，總發(fā)生率為19.05%（4/21）。SoC 組感染5 例、發(fā)熱3 例，總發(fā)生率為38.10%（8/21）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

3 討論

SLE 是一種復(fù)雜的慢性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，有研究通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SLE 患者血清中BlyS 水平較正常組明顯升高，造成B 淋巴細(xì)胞在SLE 患者中過表達(dá)，提示BlyS 可能是SLE 中潛在的重要治療靶點(diǎn)[11-12]。Nakayamada 等[13]發(fā)現(xiàn)貝利尤單抗可以與BlyS 結(jié)合，抑制B 細(xì)胞的活化，減少自身抗體的產(chǎn)生。

國外大量的試驗(yàn)均證實(shí)使用貝利尤單抗可以減少激素劑量，減少疾病復(fù)發(fā)，且具有良好的安全性[14-16]，但目前貝利尤單抗治中國SLE 患者的療效和安全性鮮有報(bào)道。本研究將Belimumab 組的患者與SoC 組的患者進(jìn)行了對照研究，兩組的性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組治療后補(bǔ)體、免疫球蛋白、SLEDAI 評分均較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；Belimumab 組補(bǔ)體及免疫球蛋白指標(biāo)改善較SoC 組明顯，且疾病活動(dòng)度低于SoC 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），兩組激素劑量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），暫不考慮激素所致兩組血清學(xué)指標(biāo)的差異，提示貝利尤單抗在改善低補(bǔ)體、高球蛋白血癥及降低疾病活動(dòng)度方面的治療效果顯著。但本研究樣本量少、觀察時(shí)間短，仍需大規(guī)模、長期的臨床研究論證。

激素和免疫抑制劑作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的基礎(chǔ)藥物，長期應(yīng)用副作用大，貝利尤單抗可以減少激素和免疫抑制劑的使用，從而減少藥物的不良反應(yīng)，延緩疾病進(jìn)展[5-6]。有研究認(rèn)為盡早的使用貝利尤單抗可以最大限度地發(fā)揮其治療SLE 的作用[17-19]。國外研究發(fā)現(xiàn)貝利尤單抗治療的常見不良反應(yīng)有病毒性上呼吸道感染、腹瀉，在隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)病毒感染-特別是EB 病毒感染易導(dǎo)致疾病的活動(dòng)[20]，本研究中使用Belimumab 組的患者出現(xiàn)感染、發(fā)熱，完善相關(guān)化驗(yàn)提示EB 病毒抗體陽性，給予抗病毒治療后癥狀好轉(zhuǎn)。

過去對于SLE 的治療多以延長患者生存期為目的[21]，隨著人們對其發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究及治療方法的改善[22]，實(shí)現(xiàn)疾病的持續(xù)緩解為治療的理想狀態(tài)，但其很難實(shí)現(xiàn)[23-24]。目前認(rèn)為SLE 的治療目標(biāo)達(dá)到的最低疾病活動(dòng)水平，降低器官損害，改善預(yù)后[25]。

綜上所述，本研究初步顯示貝利尤單抗+SoC 治療SLE 可以更良好地降低疾病活動(dòng)度，減少疾病復(fù)發(fā)，其安全性仍在進(jìn)一步的臨床隨訪中。由于本研究樣本量小，貝利尤單抗治療中國SLE 患者的安全性和有效性仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究。