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    肝細(xì)胞癌肝移植術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用

    2021-12-25 13:19:14鄧宜南
    臨床肝膽病雜志 2021年2期
    關(guān)鍵詞:免疫耐受受者免疫抑制

    楊 揚(yáng), 鄧宜南

    中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 肝移植中心, 廣州 510630

    肝細(xì)胞癌(以下簡稱肝癌)是全球發(fā)病率第6位的惡性腫瘤,病死率居第4位。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測,到2030年,因肝癌病死患者將超過100萬[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[2-3],肝癌居我國癌癥死亡第5位,全球新發(fā)肝癌病例約一半以上來自中國。肝移植是肝癌根治性治療的重要手段之一。中國肝移植注冊(cè)中心[4]數(shù)據(jù)顯示,近5年我國肝癌肝移植比例約為36.8%。肝癌肝移植術(shù)后免疫抑制劑的臨床應(yīng)用較為復(fù)雜,免疫抑制過度易導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。因此,肝癌肝移植受者應(yīng)用免疫抑制劑時(shí),除了考慮排斥反應(yīng),還要兼顧腫瘤復(fù)發(fā),是目前研究的難點(diǎn)。

    1 肝癌肝移植術(shù)后免疫調(diào)控的雙重特性

    由于胃腸道血液經(jīng)門靜脈回流入肝臟,導(dǎo)致肝臟經(jīng)常暴露于腸源性抗原,從而構(gòu)成了肝臟免疫耐受的微環(huán)境,因此,肝臟被稱為“免疫特惠器官”[5]。在我國,肝癌多在慢性乙型肝炎的基礎(chǔ)上發(fā)展而來,伴隨著長期的慢性炎癥環(huán)境,各種免疫細(xì)胞相互影響,構(gòu)成了復(fù)雜的免疫微環(huán)境[6-7]。與其他惡性腫瘤相比,肝癌局部免疫微環(huán)境表現(xiàn)出更強(qiáng)的免疫抑制作用,多種免疫細(xì)胞和大多數(shù)調(diào)控機(jī)制都有助于肝癌的發(fā)展[8-9]。對(duì)于肝癌肝移植受者,除了肝癌本身的生物學(xué)行為,肝癌的復(fù)發(fā)還與受者的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。處于過度免疫抑制時(shí),受者對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視作用受到抑制,容易導(dǎo)致肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移;而在免疫抑制不足時(shí),受者容易發(fā)生移植肝排斥反應(yīng)?;谏鲜雒庖哒{(diào)控雙重特點(diǎn),肝癌肝移植受者使用免疫抑制劑需要考慮抗腫瘤-抗排斥的平衡。如何評(píng)估和維持上述平衡,目前尚無統(tǒng)一的監(jiān)測手段和臨床方案。

    2 肝癌肝移植術(shù)后免疫狀態(tài)的監(jiān)測策略

    針對(duì)肝癌肝移植術(shù)后免疫調(diào)控的雙重特性,精準(zhǔn)評(píng)估受者的免疫狀況是十分必要的。尋找免疫抑制劑的最佳劑量,既有效地預(yù)防排斥反應(yīng)的發(fā)生,又避免受者過度免疫抑制,從而最大限度保留受者的抗腫瘤反應(yīng)。

    2.1 血藥濃度監(jiān)測 肝移植受者常用免疫抑制劑包括鈣調(diào)素抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI),如他克莫司、環(huán)孢素;麥考酚酸(mycophenolic acid,MPA),如麥考酚鈉腸溶片、嗎替麥考酚酯膠囊;雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑,如西羅莫司、依維莫司,以及糖皮質(zhì)激素等。上述藥物單藥或者聯(lián)合應(yīng)用是肝移植術(shù)后免疫抑制治療的基礎(chǔ)。血藥濃度監(jiān)測有利于摸索出適合肝移植術(shù)后受者的最佳血藥濃度,進(jìn)而指導(dǎo)免疫抑制劑的使用。但是,目前尚無關(guān)于免疫抑制劑血藥濃度與受者免疫狀態(tài)關(guān)系的研究報(bào)道。

    2.2 免疫狀態(tài)評(píng)估方法

    2.2.1 Cylex免疫細(xì)胞功能評(píng)估法 CD4+T淋巴細(xì)胞是啟動(dòng)肝移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵因素之一,細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷(adenosinetri phosphate,ATP)活性的測定能夠反映細(xì)胞的免疫功能等級(jí)。因此,美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了目前唯一的CD4+T淋巴細(xì)胞內(nèi)ATP水平的Immuknow TM-Cylex免疫細(xì)胞功能測定試劑盒,用來評(píng)估移植受者的免疫狀態(tài)。研究[10]發(fā)現(xiàn),肝癌肝移植術(shù)后將CD4+T淋巴細(xì)胞內(nèi)ATP值調(diào)整至175~300 μg/L,免疫抑制劑用量最少,不會(huì)增加排斥反應(yīng),而肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到最低。因此,在血藥濃度監(jiān)測的情況下,ImmuKnow-Cylex免疫細(xì)胞功能檢測,可能有利于指導(dǎo)肝移植術(shù)后免疫抑制劑的使用,以及預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移,但是仍需更多證據(jù)支持。不可忽視的是,Immuknow-Cylex免疫細(xì)胞功能測定只能評(píng)估移植術(shù)后受者CD4+T淋巴細(xì)胞的免疫功能等級(jí),然而,在排斥反應(yīng)中,CD8+T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等也參與其中。因此,只檢測CD4+T淋巴細(xì)胞的免疫功能等級(jí),不能全面反映移植受者的免疫狀態(tài)水平。一項(xiàng)關(guān)于肝移植應(yīng)用Immuknow-Cylex的薈萃研究[11]顯示,由于研究的異質(zhì)性較大,未得出Immuknow-Cylex能夠診斷排斥反應(yīng)的結(jié)論。

    2.2.2 細(xì)胞因子監(jiān)測法 細(xì)胞因子主要由免疫細(xì)胞分泌,能夠反映免疫細(xì)胞的功能情況,從而體現(xiàn)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能狀態(tài)[12]。因此,檢測全血免疫細(xì)胞的細(xì)胞因子,不僅可以反映淋巴細(xì)胞的功能,還能夠反映整個(gè)免疫系統(tǒng)中所有免疫細(xì)胞的功能。然而,選擇哪種細(xì)胞因子,以及各細(xì)胞因子與免疫狀態(tài)關(guān)系的大小,仍存在很大的爭議[13]。

    3 肝癌肝移植術(shù)后免疫抑制劑的選擇策略

    CNI類藥物和糖皮質(zhì)激素是應(yīng)用最為廣泛的一線抗排斥反應(yīng)的免疫抑制劑。此外,mTOR抑制劑和MPA類藥物的抗腫瘤作用也備受矚目。如何精準(zhǔn)、個(gè)體化的選擇免疫抑制劑,對(duì)防治肝癌肝移植受者的肝癌復(fù)發(fā)以及改善受者的預(yù)后具有重要臨床意義。

    3.1 CNI類藥物的應(yīng)用 CNI類藥物是細(xì)胞因子合成抑制劑,主要作用是阻斷免疫活性細(xì)胞的IL-2效應(yīng)環(huán)節(jié),抑制淋巴細(xì)胞活化。目前,大多數(shù)肝移植中心主要采用以CNI為基礎(chǔ)的聯(lián)合免疫抑制劑方案。研究[14-15]顯示,CNI類藥物使用越多,肝癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高;在肝移植術(shù)后第1個(gè)月內(nèi)維持較低的CNI類藥物濃度(他克莫司谷濃度<10 ng/ml,環(huán)孢素谷濃度<300 ng/ml),可顯著降低肝癌的復(fù)發(fā)率(14.7%),而使用常規(guī)劑量組為27.7%。筆者中心經(jīng)驗(yàn):建議肝移植術(shù)后1個(gè)月內(nèi)將CNI類藥物谷濃度維持在7~9 ng/ml,聯(lián)合/不聯(lián)合MPA/mTOR抑制劑不會(huì)增加排斥反應(yīng)的發(fā)生,可以有效降低肝癌復(fù)發(fā)率。

    3.2 mTOR抑制劑的應(yīng)用 mTOR抑制劑包括西羅莫司和依維莫司,是一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑,通過阻斷 T淋巴細(xì)胞增殖,抑制細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期,使Tc、Td細(xì)胞無法成為具有免疫應(yīng)答作用的致敏性T淋巴細(xì)胞。早期研究[16]發(fā)現(xiàn),以西羅莫司為主的免疫抑制方案能夠顯著降低肝癌復(fù)發(fā)率,提高受者的總體生存率。然而,近期一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究[17]發(fā)現(xiàn),西羅莫司組受者5年復(fù)發(fā)率有下降趨勢,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者中心經(jīng)驗(yàn):推薦肝癌肝移植受者術(shù)后應(yīng)用西羅莫司,尤其是高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝移植受者術(shù)后早期(2~4周內(nèi))應(yīng)用西羅莫司,可有效減少肝癌復(fù)發(fā)。

    隨后,一項(xiàng)關(guān)于依維莫司在肝癌肝移植中應(yīng)用的研究[18]發(fā)現(xiàn),對(duì)于符合UCSF標(biāo)準(zhǔn)的活體肝移植受者,以依維莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制劑組復(fù)發(fā)率為10.8%,而單用CNI類藥物組復(fù)發(fā)率為24.1%,尤其當(dāng)依維莫司谷濃度>6 μg/L時(shí),肝癌的復(fù)發(fā)率更低。一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究[19]發(fā)現(xiàn),活體肝移植術(shù)后接受依維莫司聯(lián)合減量的他克莫司組肝癌1年復(fù)發(fā)率為0,而接受常規(guī)劑量他克莫司組肝癌復(fù)發(fā)率為8.1%(5/62)。最新一項(xiàng)Meta分析[20]表明,與標(biāo)準(zhǔn)他克莫司相比,mTOR抑制劑(依維莫司/西羅莫司)聯(lián)合減量的他克莫司方案明顯降低肝癌肝移植受者的3年復(fù)發(fā)率,且未明顯增加急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。綜上所述,依維莫司作為西羅莫司的衍生物,在肝癌肝移植受者中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景,筆者中心推薦肝癌肝移植受者術(shù)后早期應(yīng)用依維莫司。

    3.3 MPA的應(yīng)用 MPA在肝臟內(nèi)水解為具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物霉酚酸,抑制鳥嘌呤合成,選擇性阻斷T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增殖。最新研究[21]發(fā)現(xiàn),在臨床可達(dá)到的藥物濃度為2~30 μM,MPA在體外試驗(yàn)?zāi)P椭锌梢种贫嗳烁伟┘?xì)胞系的增殖和集落形成,臨床數(shù)據(jù)顯示MPA組有更好的生存率和較小的腫瘤復(fù)發(fā)情況,表明MPA可能具有降低肝癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),但仍需要更多證據(jù)支持。筆者中心經(jīng)驗(yàn):推薦肝癌肝移植術(shù)后早期聯(lián)用MPA,以使CNI類藥物減量,從而有效降低肝癌肝移植受者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn);合并腎功能損傷的肝移植受者,同樣推薦使用MPA,以使CNI類藥物減量,保護(hù)腎功能。

    3.4 激素的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素包括甲潑尼龍和潑尼松,具有特異性和非特異性免疫抑制作用,是術(shù)后免疫抑制方案及抗排斥反應(yīng)治療方案的重要組成部分。其主要作用為溶解免疫活性細(xì)胞,阻斷細(xì)胞分化,是最早被應(yīng)用于免疫抑制治療的藥物之一。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能增加感染風(fēng)險(xiǎn),可能引起或加重糖尿病、高血壓、高血脂、骨質(zhì)疏松和消化性潰瘍等不良反應(yīng)[22-23]。對(duì)于肝癌肝移植受者,糖皮質(zhì)激素的使用還可能增加術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[24]。因此,近20年來研究者對(duì)激素早期撤除進(jìn)行了大量研究,已有臨床試驗(yàn)[24]證實(shí),早期撤除糖皮質(zhì)激素能夠有效減少激素相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率,如糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥等,同時(shí)并不增加急、慢性排斥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此外,有研究[25]表明,無激素的免疫抑制方案能夠降低肝癌患者肝移植術(shù)后乙型肝炎的復(fù)發(fā)率。一項(xiàng)針對(duì)乙型肝炎相關(guān)肝癌的研究[26]發(fā)現(xiàn),在符合Milan標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者中,采用無激素免疫抑制方案的患者術(shù)后總體生存率和無復(fù)發(fā)生存率顯著高于采用含激素免疫抑制方案的患者。筆者中心經(jīng)驗(yàn):推薦術(shù)中減量激素劑量聯(lián)合免疫誘導(dǎo),術(shù)后快速減量激素,術(shù)后2周停用激素,不會(huì)增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),且能夠有效減少肝癌復(fù)發(fā)。

    3.5 免疫誘導(dǎo)藥物的應(yīng)用 主要為抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白制劑,包括多克隆抗體和單克隆抗體如抗淋巴細(xì)胞球蛋白、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、抗 CD3 單克隆抗體、抗 CD25 單克隆抗體(巴利昔單抗及達(dá)利珠單抗)和抗CD52單克隆抗體(阿侖單抗)等。臨床常用的巴利昔單抗,是一種鼠/人嵌合的單克隆抗體,通過阻斷T淋巴細(xì)胞與IL-2結(jié)合,繼而阻斷輔助性T淋巴細(xì)胞增殖信號(hào)的傳導(dǎo)而發(fā)揮作用,主要用于圍手術(shù)期免疫誘導(dǎo)治療。筆者中心經(jīng)驗(yàn):推薦術(shù)中和術(shù)后各用1次巴利昔單抗,聯(lián)合術(shù)中減量和術(shù)后快速撤退激素的方案,降低肝癌肝移植受者術(shù)后激素的暴露劑量,從而減少術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)。

    總之,目前臨床上肝癌肝移植受者術(shù)后免疫抑制方案主要包括:(1)CNI類藥物+MPA類藥物+糖皮質(zhì)激素,(2)IL-2R阻滯劑+mTOR抑制劑+MPA類藥物+糖皮質(zhì)激素,(3)IL-2R阻滯劑+MPA類藥物+CNI類藥物/mTOR抑制劑。目前,有中心嘗試在術(shù)后4~6周轉(zhuǎn)換為以mTOR抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案,并聯(lián)合MPA類藥物或低劑量CNI類藥物。對(duì)肝移植后肝癌復(fù)發(fā)的受者,建議以mTOR抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案。

    對(duì)于肝癌肝移植術(shù)后免疫抑制劑方案,筆者認(rèn)為需要綜合多種因素制訂個(gè)體化免疫抑制劑方案,針對(duì)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)肝癌肝移植受者,應(yīng)盡量減少激素和CNI類藥物的暴露劑量,聯(lián)合mTOR抑制劑/MPA類藥物,降低肝癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn);同時(shí)需要監(jiān)測機(jī)體免疫狀態(tài),避免免疫抑制不足導(dǎo)致排斥反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)肝移植后肝癌復(fù)發(fā)的受者,表明機(jī)體免疫系統(tǒng)存在過度抑制,以及腫瘤本身可以進(jìn)一步抑制機(jī)體免疫系統(tǒng),筆者認(rèn)為可以采用以mTOR抑制劑為基礎(chǔ)的免疫抑制方案,甚至撤除所有免疫抑制劑。

    4 肝癌肝移植術(shù)后免疫耐受誘導(dǎo)

    移植免疫耐受在無免疫抑制藥物維持治療的情況下,免疫功能正常的個(gè)體對(duì)異基因移植物不發(fā)生免疫反應(yīng)的現(xiàn)象[27]。由于移植免疫耐受條件下,停用所有免疫抑制劑不存在非特異性抑制機(jī)體的免疫系統(tǒng),即不會(huì)影響機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng),因此,誘導(dǎo)移植免疫耐受從根本上解決了肝癌肝移植受者抗腫瘤-抗排斥的問題。一項(xiàng)研究[28]表明,10例活體供肝移植術(shù)后患者中輸注體外擴(kuò)增的供體特異性抑制的T淋巴細(xì)胞,其中6例成功實(shí)現(xiàn)了所有免疫抑制藥物的撤退,達(dá)到免疫耐受狀態(tài)。筆者中心[29]研究發(fā)現(xiàn),間充質(zhì)干細(xì)胞可以改善肝移植術(shù)后免疫介導(dǎo)的膽道損傷,表明間充質(zhì)干細(xì)胞作為一種免疫調(diào)節(jié)劑,在肝移植術(shù)后免疫相關(guān)疾病中具有一定應(yīng)用前景。筆者中心正在進(jìn)一步嘗試間充質(zhì)干細(xì)胞在誘導(dǎo)肝移植免疫耐受中的應(yīng)用。

    5 展望和挑戰(zhàn)

    肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的防治仍是今后需要長期攻克的難點(diǎn),如何取得免疫抑制劑的抗排斥反應(yīng)和移植受者的抗腫瘤免疫反應(yīng)的平衡是預(yù)防肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。通過對(duì)免疫狀態(tài)的監(jiān)測,指導(dǎo)免疫抑制劑的應(yīng)用是解決上述平衡問題的重要方法;由于移植免疫耐受條件下,不需要使用任何免疫抑制劑,因此,誘導(dǎo)肝移植免疫耐受將從根本上解決上述平衡問題。近年來,器官移植生物樣本庫的建設(shè)、大數(shù)據(jù)分析、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、新型免疫抑制劑、免疫學(xué)理論和技術(shù)等蓬勃發(fā)展,將對(duì)肝癌肝移植術(shù)后免疫抑制劑的選擇,甚至誘導(dǎo)肝移植免疫耐受的策略提供更多理論依據(jù)。

    作者貢獻(xiàn)聲明:鄧宜南負(fù)責(zé)整理論文資料;楊揚(yáng)負(fù)責(zé)起草論文、修訂論文及終審論文。

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