兒童肝臟惡性腫瘤的肝移植適應證

張海明， 朱志軍

首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院 肝移植中心， 北京 100050

兒童的肝臟惡性腫瘤包括肝母細胞瘤和肝細胞癌(HCC)、纖維板層癌、肉瘤、生殖細胞腫瘤、橫紋肌樣腫瘤。兒童肝臟良性腫瘤包括血管腫瘤、錯構瘤、腺瘤和局灶性結節(jié)性增生[1]。兒童肝臟惡性腫瘤在兒童全部惡性腫瘤的占比僅高于1%[1]，但兒童肝臟腫瘤中2/3為惡性，其中肝母細胞瘤占37%，HCC占21%，肉瘤占8%[2]。兒童的肝臟惡性腫瘤起源與先天因素、胚胎發(fā)育和后天誘變等因素有關，與成人肝臟惡性腫瘤的起源和發(fā)展存在明顯差別，因此即使是同一種肝臟惡性腫瘤，在兒童體內(nèi)的發(fā)生、發(fā)展、治療方法和治療效果方面，也與成人存在較大的差別。同一種疾病在不同兒童個體間的差異也非常明顯，根據(jù)兒童肝臟惡性腫瘤的臨床特征進行治療，敏感性和手術適應證判別非常重要。肝臟腫瘤的組織學表現(xiàn)和解剖定位可以反映出這些腫瘤侵襲轉移的特性、外科手術根治的難度和藥物治療的敏感性，因此具有特別的價值。肝移植作為肝臟惡性腫瘤的有效治療方式，同樣適用于兒童患者[3]。兒童患者的肝臟惡性腫瘤與胚胎起源存在更多的聯(lián)系，這使得他們對化療等藥物治療敏感性更佳，而外科聯(lián)合化療的根治效果得到了顯著提升。肝移植作為全肝切除方法更徹底的清除腫瘤病灶，結合化療治療同樣增加其治愈的可能性，同時聯(lián)合治療也增加了肝移植的適用證范圍。由于肝切除和肝移植聯(lián)合化療清除腫瘤的效果均顯著提升，因此兒童惡性腫瘤的手術治療選擇變得非常復雜。腫瘤特征的識別需要臨床經(jīng)驗的總結。肝移植的適應證、序貫治療的選擇、晚期腫瘤的肝移植治療效果等問題需要較大樣本的臨床研究。成人肝癌的肝移植標準相對成熟，存在嚴格的形態(tài)學標準，然而這些標準卻不符合兒童肝臟惡性腫瘤預后的實際情況，因此不能機械性照搬。而且兒童惡性腫瘤的個體間差異也較大，無法一概而論，在很多情況下，仍需要針對具體病例的特點，綜合考慮手術安全性、手術效果、遠期風險、費用、供體來源等問題進行判斷。

1 兒童肝母細胞瘤的肝移植

肝母細胞瘤是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤[4]。肝母細胞瘤是在肝臟形成的階段由肝細胞前體細胞惡變產(chǎn)生的，所以嬰幼兒患者最為常見。既往肝切除術一直作為肝母細胞瘤的首選治療方法。目前尚無公認的肝母細胞瘤分期方式。北美兒童腫瘤學組和國際兒童肝臟腫瘤策略研究學組分別制定了各自的腫瘤分級方式。從這些分期的方式可以發(fā)現(xiàn)，肝母細胞瘤均以肝切除的可行性和效果為分期的目的。肝移植可以視為更加廣泛的肝切除術，無疑會增加局部根除腫瘤的效果，但由于存在供體不足和長期免疫抑制治療的影響，肝移植既往被作為肝切除治療效果不佳或無法實施時的選擇。肝母細胞瘤的治療選擇仍然需要依據(jù)肝切除術的效果，因此上述分級方式依然可作為肝移植治療肝母細胞瘤的依據(jù)。近30年，肝母細胞瘤的生存率顯著提高，由30%升高至70%[5]。同時化療、影像技術、外科手術的提高，改善了肝母細胞瘤的精準定位和清除能力[6]，明顯增強了治療效果。這對肝移植的適應證人群產(chǎn)生一定的影響。一方面隨著肝切除或肝切除聯(lián)合藥物治療效果的提升，早期和化療敏感的肝母細胞瘤更傾向于選擇肝切除為核心的治療[7]，另一方面對于藥物敏感的相對晚期的肝母細胞瘤，不再成為肝移植的禁忌。

何時選擇肝移植治療已成為更加突出的一個問題。局限于肝內(nèi)的肝母細胞瘤選擇肝切除還是肝移植，主要取決于外科醫(yī)生對治療預后的判斷。如果肝切除或肝切除聯(lián)合化療能夠獲得非常滿意的遠期生存，就不必選擇肝移植治療。這通常需要依據(jù)腫瘤影響血管的范圍、殘肝體積以及切緣存在微觀腫瘤殘留的風險來確定，不同醫(yī)生的判斷結果有所差異。目前約有40%的肝母細胞瘤無法通過外科手術進行切除，順鉑為代表的化療方案可以控制腫瘤的載量，減少轉移增加其切除的可能性。目前肝移植治療肝母細胞瘤缺乏統(tǒng)一的公認標準，POST-TEXT Ⅳ(化療后肝母細胞分期，采用PRETEXT相同的標準)的肝母細胞瘤，已經(jīng)無法進行肝葉切除進行治療，因而通常會選擇肝移植，以獲得更好的腫瘤根治效果[8]。盡管有報道[9-10]認為，改良外科手術技術，切除POST-TEXT Ⅲ和Ⅳ的肝母細胞瘤，也取得了較為理想的效果。但受累肝葉或肝段組織腫瘤殘存的風險必然會增加。當POST-TEXT Ⅲ或Ⅳ的肝母細胞瘤存在多灶性生長或大血管/膽道侵犯時，肝移植也被優(yōu)先考慮[11]。這些患者肝切除后，自體肝臟內(nèi)腫瘤殘存的風險非常高，因而肝移植成為首選。由此推測，肝母細胞瘤經(jīng)化療后有所減小，分期可能有所下降，但由于解剖位置的關系，肝部分切除手術可能無法保證切緣無腫瘤浸潤，此時不應勉強進行肝切除手術。因此，根據(jù)臨床經(jīng)驗評估肝切除術后肝母細胞瘤復發(fā)的風險，可以更加個體化的確定肝移植的適應證。來自歐洲的研究[12]顯示，首選肝移植治療的肝母細胞瘤患者10年生存率為85%，而肝切除術后復發(fā)的患者再次選擇肝移植的10年生存率僅為40%。這說明肝切除術后復發(fā)風險高的患者，即使能夠通過肝切除完整切除腫瘤，也應該首選肝移植，而不應把肝切除作為肝移植前的序貫治療。筆者認為通過肝臟病理和分子指標，在肝切除后對復發(fā)風險進行預判，高風險患者盡早實施肝移植也可能成為一個改善患者預后的方法。

此外肝母細胞瘤的病理表現(xiàn)存在較大的差異，分化程度較低的肝母細胞瘤容易出現(xiàn)轉移且對化療的敏感性低[13]。針對不同病理分型以及化療敏感性應作出相應的外科治療策略調整，目前針對這一問題的研究仍缺乏。肝移植可以完全清除肝臟惡性腫瘤的原發(fā)病灶和肝內(nèi)轉移病灶，因此對于轉移風險高或化療敏感性低的肝母細胞瘤，在同等條件下應該更為積極的選擇肝移植手術。

2 兒童HCC的肝移植

HCC的發(fā)病率雖然低于肝母細胞瘤，但作為兒童肝臟的第二常見惡性腫瘤，占兒童肝臟惡性腫瘤的20%～33%[14]。兒童HCC與肝母細胞瘤存在明顯區(qū)別。HCC的發(fā)生與嗜肝病毒感染或肝硬化有關，由于惡變的出現(xiàn)可能需要較長時間，因而大多數(shù)HCC在10歲后確診，HCC是青少年最常見的肝臟惡性腫瘤，僅偶爾在非常年幼的兒童中見到。肝炎病毒感染率與其發(fā)病相關，有報道[15-16]顯示，在HBV高發(fā)地區(qū)兒童HCC的發(fā)病率也高于其他地區(qū)。中國臺灣曾有較高發(fā)病率的報道[17-18]，隨著肝炎疫苗的應用和治療的進展，其發(fā)病率呈下降趨勢。

目前多數(shù)兒童肝臟腫瘤的科研和臨床機構均采用PRETEXT分期，對兒童肝臟惡性腫瘤進行分級。兒童HCC也同樣采用PRETEXT分期，這與成人HCC的分期方法不同。在兒童HCC患者中PRETEXT分期可以更有效的預測生存情況。成人HCC分期需要依據(jù)腫瘤大小和數(shù)量進行預后風險劃分，而PRETEXT分期主要依據(jù)未被腫瘤侵犯的相鄰肝葉的數(shù)量。PRETEXT分期更傾向于依據(jù)腫瘤肝內(nèi)侵犯范圍，而潛在肝內(nèi)外轉移風險作為次要因素，這可能與兒童HCC對化療的敏感性較高有關。有研究[19-20]顯示約有40%的兒童HCC對化療敏感，顯著高于成人HCC患者。成人HCC接受肝切除和肝移植治療的標準，如：巴塞羅那標準、Milan標準、UCSF標準、京都標準、Up-to-seven標準等并不適用于兒童。有研究[14]顯示超出Milan標準的兒童HCC患者比成人患者的預后更加理想，因此兒童HCC患者的肝移植標準應該更為寬泛。

盡管兒童HCC對于化療敏感性較高，預后好于成人患者，但其對化療的敏感性仍遠低于肝母細胞瘤。因此依據(jù)肝母細胞瘤的應對策略進行肝移植適應證的選擇不夠合理。超出巴塞羅納標準的兒童HCC患者，如果接受肝切除，其復發(fā)的風險仍然可能明顯增加。因此基于PRETEXT進行肝切除適應證選擇時，應該考慮到HCC復發(fā)風險高于肝母細胞瘤的特點，復發(fā)風險較高的病例應該首選肝移植治療。有研究[19]顯示，存在切緣微轉移的兒童HCC患者，接受肝切除治療后遠期生存率只有33%，而存在大體可見殘留的兒童HCC患者，接受肝移植治療遠期生存率為28%。因此切緣存在腫瘤殘留風險的兒童HCC患者，如果首選肝移植，可能會明顯改善這些患者的預后。筆者認為存在微轉移風險的患者可首選肝移植，或者肝切除術后早期進行肝移植。而存在大體腫瘤殘留的患者應首選肝移植。對于化療敏感的患者，肝移植的標準可以適當放寬，因肝功能不良無法進行化療的患者，也可以考慮在肝移植后進行化療。

3 兒童肝臟未分化胚胎肉瘤的肝移植

肝臟未分化胚胎肉瘤是間葉組織來源的惡性腫瘤。在兒童中并不少見，占兒童肝臟惡性腫瘤的9%～15%，多見于6～10歲的兒童。肝臟未分化胚胎肉瘤可以通過手術切除、化療和放療進行治療，然而這些治療單獨應用時預后不夠理想[21]。通過多種治療聯(lián)合控制肝臟未分化胚胎肉瘤可以在很大程度上提高存活率，遠期生存率超過70%[21]。在聯(lián)合治療中肝切除和肝移植仍然是肝臟未分化胚胎肉瘤治療的核心環(huán)節(jié)。肝切除術后切緣陽性的患者可以接受局部放射治療。在手術治療的基礎上聯(lián)合化療的方法正在被逐步得到認可[22]，應用也逐漸增加，該方法被認為可以提高肝臟未分化胚胎肉瘤患者的總體生存率。對于肝切除治療預期效果不理想的病例，肝移植則作為首選治療方案[22]。即使肉瘤較大、存在復發(fā)或轉移的病例，經(jīng)過聯(lián)合治療也能獲得較好的5年生存率。美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫1998年—2012年數(shù)據(jù)[21]顯示，10例接受肝移植治療的兒童肝臟未分化胚胎肉瘤患者5年總體生存率為100%，患者的腫瘤直徑1.4～24 cm。由此可見，盡管相對晚期的病例才接受肝移植手術，但預后仍十分理想。因此對于肝切除術后5年內(nèi)復發(fā)或死亡風險較高的病例，如果存在肝移植適應證，應該首選肝移植。

4 總結

綜上所述，肝移植可以更大范圍的切除肝臟惡性腫瘤。兒童的肝臟惡性腫瘤對化療等輔助治療的敏感性更高。肝切除和肝移植術前或術后，配合使用化療等輔助治療可以獲得更為滿意的療效。肝移植的適應證范圍也因此得到了一定的擴展。肝切除和肝移植的選擇主要依據(jù)治療的預期效果，肝切除治療惡性腫瘤復發(fā)風險較高的患者應首選肝移植治療。肝母細胞瘤、HCC、未分化胚胎肉瘤以外的兒童其他肝臟惡性腫瘤較為少見，具體治療方案和肝移植的選擇可依據(jù)的經(jīng)驗較少。原則上，無法切除的肝臟惡性腫瘤局限于肝內(nèi)時，均可考慮肝移植[20]。無法有效控制的肝外轉移灶是肝移植的禁忌，但肝外轉移病灶通過切除和放化療等輔助治療能夠得到有效控制，也可以進行肝移植手術。

作者貢獻聲明:張海明負責文獻收集和文章撰寫；朱志軍負責擬定主要論點、提綱，修改文章并最后定稿。