hs-CRP對(duì)缺血性卒中預(yù)測(cè)價(jià)值的研究進(jìn)展

吳艷艷，劉貝貝，鄺笑笑，康婷婷，侯宗易，解金金，武玉芝，楊印東

(牡丹江醫(yī)學(xué)院1.研究生處；2.附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 牡丹江 157011)

缺血性卒中是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的腦血管疾病之一，它的發(fā)病率、致殘性和死亡率都很高。缺血性卒中同時(shí)也是包括中國(guó)在內(nèi)的很多國(guó)家人口死亡的主要原因。對(duì)于缺血性卒中的發(fā)生和預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值的生物標(biāo)志物可以幫助人們更好地預(yù)防和治療該病。其中血清生物標(biāo)志物在輔助常規(guī)臨床檢查以及影像學(xué)檢查中有重要價(jià)值，同時(shí)炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性卒中的發(fā)展中具有重要作用。這篇綜述總結(jié)了有關(guān) hs-CRP 對(duì)缺血性卒中預(yù)測(cè)價(jià)值的研究。

1 C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)

CRP是炎癥敏感指標(biāo)之一。當(dāng)機(jī)體發(fā)生組織損傷或者感染時(shí)，肝臟會(huì)迅速產(chǎn)生CRP。它的表達(dá)主要受IL-1，IL-6以及TNF等的調(diào)控。2016年有研究表明，IL-1β[1]，IL-1受體拮抗劑和IL-6 受體阻滯劑對(duì)CRP的表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用。血液中的CRP水平除了受個(gè)體遺傳差異和基因多態(tài)性影響，還收到細(xì)菌感染等外界環(huán)境因素。血液中的CRP濃度會(huì)在機(jī)體發(fā)生損傷和炎癥時(shí)迅速升高，因此CRP水平升高與嚴(yán)重感染性疾病有關(guān)。雖然目前很多炎癥生物標(biāo)志物都可用于預(yù)測(cè)缺血性卒中的臨床結(jié)局，但 hs-CRP仍是臨床中使用最廣泛的標(biāo)志物之一。hs-CRP升高與動(dòng)脈粥樣硬化、短暫性腦缺血發(fā)作[2]、出血性卒中[3]以及它們的結(jié)果密切相關(guān)。hs-CRP升高與腦梗死的關(guān)系主要體現(xiàn)在：(1)促進(jìn)單核細(xì)胞釋放組織因子,造成機(jī)體凝血纖溶系統(tǒng)失衡；(2)發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)CRP激活補(bǔ)體系統(tǒng),損傷血管內(nèi)膜,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化；(3)CRP使血管通透性增加,誘導(dǎo)血管平滑肌硬化增生使動(dòng)脈硬化斑塊不斷擴(kuò)大,并使白細(xì)胞釋放蛋白酶,血栓纖維帽破裂直接導(dǎo)致血栓形成；(4)CRP可通過(guò)促內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生纖溶酶原抑制物,損傷動(dòng)脈內(nèi)皮,導(dǎo)致血栓形成。有研究結(jié)果顯示，缺血性卒中后炎癥反應(yīng)有可能會(huì)加重腦梗死后的組織損傷并影響預(yù)后[4]。

2 hs-CRP與動(dòng)脈粥樣硬化

缺血性卒中主要是由動(dòng)脈粥樣硬化和腦血栓形成引起，其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)隨著動(dòng)脈粥樣硬化的加重而增加。因此，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的生物標(biāo)志物對(duì)于人們?cè)缙陬A(yù)防缺血性卒中非常重要。目前研究表明，血清CRP水平升高反映了斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)增加和動(dòng)脈粥樣硬化病程進(jìn)展[2]。2014年，Assadpour Piranfar等人[5]的研究結(jié)果表明中度和重度動(dòng)脈狹窄患者的血清hs-CRP水平明顯要高于輕度狹窄患者。他們得出血清Hs-CRP水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)的結(jié)論。近日也有研究報(bào)道說(shuō)進(jìn)展中的動(dòng)脈粥樣硬化(斑塊評(píng)分≥5.1 mm)與高血壓、空腹血糖受損、血脂異常及hs-CRP[6]顯著相關(guān)。但是該研究同時(shí)也指出hs-CRP與進(jìn)展中動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，但與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生無(wú)關(guān)。此外，hs-CRP還可以作為評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的易損性的指標(biāo)之一。2016年，F(xiàn)ittipaldi等[7]人發(fā)現(xiàn)易損斑塊與較高的hs-CRP水平相關(guān)，hs-CRP在識(shí)別頸動(dòng)脈斑塊易損性方面是有價(jià)值的。CRP對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)價(jià)值可能是基于其誘發(fā)了內(nèi)皮功能障礙。血漿低密度脂蛋白(LDL)顆粒在血管內(nèi)皮下沉積是動(dòng)脈粥樣硬化的第一步。LDL是直徑20～30 nm的脂蛋白顆粒，其通過(guò)胞吞作用跨越完整的內(nèi)皮。而CRP正是通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的胞吞作用來(lái)提高LDL的轉(zhuǎn)運(yùn)[8]。同時(shí)CRP還能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生活性氧(ROS)和 NF-κB信號(hào)，從而上調(diào)一系列粘附分子和趨化因子，并顯示促炎表型。ROS又是細(xì)胞內(nèi)第二信使，并可以增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性。通過(guò)這一系列的過(guò)程，使得更多的LDL在人血管壁中中沉積，這可能就是CRP促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制。但是，也有報(bào)道說(shuō)hs-CRP與動(dòng)脈粥樣硬化無(wú)相關(guān)性。比如Shimizu 等[9]在一項(xiàng)針對(duì)缺血性卒中后炎癥性生物標(biāo)志物與顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄相關(guān)性的研究中，他們并未發(fā)現(xiàn)hs-CRP 與顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展之間存在顯著關(guān)系。作者得出的結(jié)論是，炎性因子在缺血性卒中后期可能會(huì)持續(xù)影響血管壁，因此生物標(biāo)志物可能在缺血性卒中的慢性期會(huì)比在急性期更具預(yù)測(cè)性。

3 hs-CRP與缺血性卒中輕重程度

目前，缺血性卒中的診斷主要依靠臨床檢查和神經(jīng)影像技術(shù)。識(shí)別有用的生物標(biāo)記物在早期診斷缺血性卒中方面起到重要作用。對(duì)不同人群的早期研究表明，hs-CRP水平升高是預(yù)測(cè)健康個(gè)體未來(lái)發(fā)生血管事件的生物標(biāo)記物[10]。李彬等人研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP 與急性缺血性卒中的梗死體積呈正相關(guān)[11]。他們的結(jié)果也表明hs-CRP 水平升高能夠成為預(yù)測(cè)急性缺血性卒中嚴(yán)重性的血清學(xué)指標(biāo)。在2015年黃曉蕓等人的研究中同樣發(fā)現(xiàn)隨著患者腦梗死病灶體積加大或腦梗死病情加重，患者血清中的hs-CRP及白介素-6水平也明顯升高。這兩項(xiàng)研究結(jié)果表明，hs-CRP 水平升高可以作為評(píng)估缺血性卒中嚴(yán)重程度的血清學(xué)指標(biāo)[12]。缺血性卒中會(huì)引發(fā)局部和全身免疫反應(yīng)，故hs-CRP水平升高提示著血液中促炎癥細(xì)胞因子的水平和活性增加。這意味著體內(nèi)炎癥反應(yīng)的較為強(qiáng)烈，而炎癥反應(yīng)過(guò)強(qiáng)可導(dǎo)致缺血區(qū)梗死范圍擴(kuò)大和腦組織損傷加重。

4 hs-CRP與缺血性卒中亞型

缺血性卒中是一組多病因的疾病，其病因分類主要依靠輔助檢查。缺血性卒中分為五類，分別是大動(dòng)脈粥樣硬化型，心源性栓塞型，小動(dòng)脈閉塞型，其他病因型和不明原因型卒中。Hs-CRP 水平在健康人群和缺血性卒中患者中有所不同，因此它可能是缺血性卒中分類的標(biāo)志。Liu,Li bin等人[13]在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)hs-CRP和D-二聚體水平在缺血性卒中亞型之間有明顯相關(guān)性。血清hs-CRP和D-二聚體水平在心源性栓塞型病人中最高，其次是大動(dòng)脈粥樣硬化型和小動(dòng)脈閉塞型。在研究中，hs-CRP> 6.96 mg/L被歸為心源性栓塞型，敏感性為41%，特異性為74%。最后研究者認(rèn)為，hs-CRP和D-二聚體可以用來(lái)識(shí)別急性缺血性卒中的病因亞型，尤其是識(shí)別心源性栓塞型卒中。但是該類研究較少，缺少說(shuō)服力，未來(lái)需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

5 hs-CRP與缺血性卒中預(yù)后

最近Cai,Zhiyou等人[14]在研究時(shí)發(fā)現(xiàn)患者入院時(shí)的NIHSS評(píng)分隨血漿中hs-CRP水平升高而增加，住院期間神經(jīng)系統(tǒng)功能也隨著血漿中hs-CRP水平下降而改善。他們的結(jié)論是血漿中hs-CRP的高水平與急性缺血性卒中患者預(yù)后較差有關(guān)。同時(shí)，作者認(rèn)為監(jiān)測(cè)血漿hs-CRP水平將有助于選擇臨床治療方式，并改善預(yù)后。在此之前，Zhang,Yongbo等人[15]的前瞻性研究認(rèn)為入院時(shí)血清hs-CRP水平可預(yù)測(cè)急性缺血性卒中患者1年后的卒中復(fù)發(fā)。該研究結(jié)果顯示hs-CRP水平與NIHSS評(píng)分大于6分的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，同時(shí)入組患者1年后的卒中復(fù)發(fā)率為16.8%。此外，在多變量分析中，與第一四分位數(shù)組相比，hs-CRP的第三和第四四分位數(shù)與患者1年后復(fù)發(fā)顯著相關(guān)(P<0.01)，而最高四分位數(shù)的hs-CRP水平與患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)[比值比=2.75，95%CI(1.62，3.92)，P=0.006)]。在2015年，Bunevicius等人研究結(jié)果表明在急性缺血性卒中患者中，血清中高水平的hs-CRP和N端B型鈉尿肽前體與臨床嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān),同時(shí)hs-CRP與出院時(shí)較差的認(rèn)知結(jié)局相關(guān)[16]。還有研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)血清hs-CRP水平升高與缺血性卒中后抑郁有關(guān)[17]。這些研究提示hs-CRP水平與缺血性卒中的預(yù)后及復(fù)發(fā)是有相關(guān)性的，hs-CRP可以作為預(yù)測(cè)缺血性卒中預(yù)后及復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物。

6 hs-CRP與缺血性卒中死亡率

生物標(biāo)志物在評(píng)估疾病嚴(yán)重度及其預(yù)后也具有重要意義。有研究評(píng)估了血清hs-CRP水平在缺血性卒中患者死亡風(fēng)險(xiǎn)中的預(yù)測(cè)價(jià)值[18-19]。Li,Youmei等人[18]前瞻性研究了374例缺血性卒中患者一年結(jié)局。這些患者在入院時(shí)測(cè)量了血清hs-CRP和降鈣素原，并評(píng)價(jià)了NIHSS量表。其后一年隨訪數(shù)據(jù)顯示，入院時(shí)的hs-CRP是缺血性卒中患者1年內(nèi)死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，調(diào)整后的危險(xiǎn)比為15.37%[95%CI(3.25,41.08)]。此外，在一項(xiàng)回顧性研究中，研究者發(fā)現(xiàn)與hs-CRP≤10 mg/L的缺血性卒中患者相比，hs-CRP≥10 mg/L的患者全因死亡率增加了2.65[95%CI(1.99,3.53)]。同時(shí)在NIHSS評(píng)分低的患者中，hs-CRP與死亡率的關(guān)系更密切。他們得出高水平hs-CRP可能是預(yù)測(cè)缺血性卒中患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的生物標(biāo)志物[17]。

7 總結(jié)與展望

Hs-CRP在預(yù)測(cè)缺血性卒中的死亡風(fēng)險(xiǎn)，早期診斷，病因亞型預(yù)測(cè)和預(yù)后中具有重要作用。同時(shí)Hs-CRP在預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊易損性中也具有潛在的價(jià)值。CRP的表達(dá)及其預(yù)測(cè)價(jià)值受基因多態(tài)性、種族[20]、性別以及環(huán)境的影響。因此，在將來(lái)的研究中評(píng)估 hs-CRP 對(duì)缺血性卒中的預(yù)測(cè)價(jià)值時(shí)，研究者需要重點(diǎn)考慮這些因素。根據(jù)目前的報(bào)道，hs-CRP 可用于預(yù)測(cè)缺血性卒中的早期診斷，動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)，死亡風(fēng)險(xiǎn)以及缺血性卒中的病因亞型。此外，hs-CRP 也可能是某些腦血管相關(guān)疾病的有價(jià)值的標(biāo)志物，但仍需進(jìn)一步研究。目前，很多研究者為了提高診斷的敏感性和特異性已經(jīng)將hs-CRP與其他生物標(biāo)志物一起進(jìn)行研究。未來(lái)我們需要更多研究來(lái)探索hs-CRP在缺血性卒中中的預(yù)測(cè)價(jià)值，從而提供更好的治療策略。