高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

肖健雄,武依娜,謝東輝

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院1.急診內(nèi)科；2.生殖中心，安徽 蕪湖 241000)

急性胰腺炎是一種與過多飲酒、膽管內(nèi)的膽結(jié)石、手術(shù)創(chuàng)傷、藥物等高危因素密切相關(guān)的急腹癥，主要表現(xiàn)有腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱、胰酶升高等。近年來，急性胰腺炎的發(fā)病率也逐漸提升，特別是高脂血癥性急性胰腺炎(HLAP)，普遍具有年齡較輕、復(fù)發(fā)率較高、易產(chǎn)生肝脾腫大、糖尿病、脂肪肝等特點(diǎn)。其發(fā)病率高達(dá)25.6%[1]，且較易發(fā)展為重癥胰腺炎，而重癥胰腺炎患者的死亡率高達(dá)30%～50%[2]。對(duì)于高脂血癥性急性胰腺炎的病因、病發(fā)機(jī)制及診治等相關(guān)方面的研究也越來越多。其中病因主要以甘油三酯過高，特別是達(dá)到11.30 mmol/L[3]越容易誘發(fā)急性胰腺炎，但目前對(duì)于臨界數(shù)值的確定還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。病發(fā)機(jī)制主要有游離脂肪酸機(jī)制、微循環(huán)機(jī)制、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、鈣超載機(jī)制、遺傳因素、基因突變等。治療主要有降低甘油三酯、肝素聯(lián)合胰島素、血液凈化、全腹皮硝外敷、基因治療及免疫治療等，其中降脂治療是核心，基因治療及免疫治療是未來研究的新方向。急性胰腺炎的并發(fā)癥包括胰腺囊腫、胰腺假性囊腫、胰腺壞死感染、急性呼吸窘迫綜合癥、心力衰竭等，嚴(yán)重者會(huì)造成患者多器官功能障礙，危及到生命。本文對(duì)最新臨床及研究進(jìn)行匯總，引起人們對(duì)高脂血癥性急性胰腺炎的重視，以此展開更多的臨床研究，提供更有效更快速的治療方案。

1 HLAP的病因及病發(fā)機(jī)制

1.1 病因甘油三酯(TG)的升高是HLAP的關(guān)鍵誘發(fā)因素，而肥胖、脂肪肝、男性以及伴發(fā)糖尿病也是HLAP的重要誘發(fā)因素。Li Q等[4]研究證明HLAP患者的重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有糖尿病和年齡較小。Sawires等[5]研究顯示糖尿病患者的胰腺炎發(fā)病率更高，是非糖尿病患者的2倍，而且糖尿病合并胰腺炎的患者病情更加危重，平均住院時(shí)間更長(zhǎng)。HLAP的病因較為復(fù)雜，危險(xiǎn)因素較多，病因?qū)W的研究進(jìn)展對(duì)HLAP的預(yù)防以及治療至關(guān)重要。

1.2 病發(fā)機(jī)制胰腺在維持消化功能平衡方面起到主要作用，胰蛋白酶原與胰蛋白酶的失衡會(huì)導(dǎo)致胰腺的防御功能下降。胰膽管功能結(jié)構(gòu)的異常、代謝性的因素、不良的生活習(xí)慣等都可能會(huì)引起胰腺的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生，其中代謝性的因素以高脂血癥為主，HLAP:的病發(fā)機(jī)制復(fù)雜，主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行闡述。(1)游離脂肪酸損害機(jī)制：胰腺脂肪酶能分解體內(nèi)的甘油三酯進(jìn)而產(chǎn)生大量的脂肪酸釋放入血，脂肪酸可以損傷毛細(xì)血管以及胰腺腺泡細(xì)胞，主要機(jī)理與炎癥介質(zhì)的毒性作用有關(guān)。與飽和脂肪酸相比，不飽和脂肪酸可以誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞損傷以及促進(jìn)胰腺炎的發(fā)生。(2)微循環(huán)機(jī)制：高脂血癥患者的血液相比于正常人的更加粘稠，使血小板釋放的血栓素增加，引起血管收縮，同時(shí)可以擴(kuò)張血管的前列腺素分泌減少，進(jìn)而影響胰腺循環(huán)功能。通過對(duì)比高脂血癥患者和正常健康人的血液后發(fā)現(xiàn)，高脂血癥患者的血液粘稠度、紅細(xì)胞比容、紅細(xì)胞聚集指數(shù)都比正常健康人的高，但紅細(xì)胞變形能力較正常健康人的低，進(jìn)而說明高脂血癥患者的微循環(huán)阻力較大，最終導(dǎo)致胰腺缺血缺氧，引起高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)生。(3)炎癥介質(zhì)：炎癥介質(zhì)成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)方向，目前現(xiàn)有的研究表明炎癥介質(zhì)是一種重要的角色充當(dāng)在HLAP的發(fā)生發(fā)展中。在高脂血癥患者中，IL-1、IL-6、IFN-γ的水平明顯升高，從而誘發(fā)了全身炎癥反應(yīng)。目前已經(jīng)證實(shí)內(nèi)皮素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、P選擇素、一些氣體信號(hào)分子(如NO、CO、H2S等)可以促進(jìn)HLAP的發(fā)生。(4)細(xì)胞因子：細(xì)胞因子的致病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，目前關(guān)于這方面的研究較為局限，干擾素調(diào)節(jié)因子9(IRF9)與許多疾病有關(guān)。Liu Yi等[6]研究表明在合并腎臟損傷的HLAP患者中IRF9作為sirtuin-1(SIRT1)的負(fù)調(diào)節(jié)劑，可以使SIRT1的表達(dá)下調(diào)，是乙酰化的p53增加，進(jìn)而促進(jìn)腎細(xì)胞的凋亡，而高脂血癥則會(huì)進(jìn)一步加重胰腺和腎臟的損傷及腎細(xì)胞的凋亡。進(jìn)一步探討IRF9-SIRT1軸在HLAP合并多器官功能衰竭中的作用機(jī)制，探索相關(guān)的臨床應(yīng)用，將為HLAP的治療提供新的方向和策略。(5)鈣超載機(jī)制：基于現(xiàn)有的大量研究，鈣超載機(jī)制得到越來越多的認(rèn)可，其與HLAP的發(fā)生密不可分。鈣鹽的沉積會(huì)引起胰管結(jié)石進(jìn)而使胰管發(fā)生堵塞，鈣離子還可以促進(jìn)胰腺的分泌，這些都可能會(huì)誘發(fā)胰腺炎。高脂飲食會(huì)使細(xì)胞中的脂肪酸的結(jié)構(gòu)和含量發(fā)生改變，對(duì)細(xì)胞信號(hào)的傳遞產(chǎn)生影響，使鈣離子濃度升高，鈣離子對(duì)酶原的激活、胰酶的活力以及細(xì)胞的凋亡有一定的作用，因此鈣離子濃度的升高會(huì)對(duì)胰酶原和胰腺細(xì)胞的生理功能以及代謝功能造成損害。另外游離脂肪酸的增多導(dǎo)致線粒體ATP減少，加重鈣離子的內(nèi)流，引起鈣離子嚴(yán)重超載，誘發(fā)急性胰腺炎。(6)遺傳因素及基因突變：遺傳性急性胰腺炎是一種常染色體顯性遺傳性疾病，目前對(duì)其研究尚不是非常明確。近年來研究發(fā)現(xiàn)[7]囊性纖維化跨膜通道調(diào)節(jié)因子(CFTR)的突變和腫瘤壞死因子啟動(dòng)子的多態(tài)性與HLAP的發(fā)生有著密切聯(lián)系，而遺傳性急性胰腺炎的患者中，有30%以上的患者具有突變基因，有12.5%的患者攜帶 CFTR基因，有10%的患者CFTR 的功能發(fā)生障礙，而且基因突變患者更容易發(fā)生急性胰腺炎。近年來基因突變的研究會(huì)成為熱點(diǎn)，為HLAP的治療提供新的方向。

2 HLAP的診斷及臨床特點(diǎn)

2.1 HLAP的診斷首先符合急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且血清甘油三酯水平達(dá)到11.30 mmol/L，即可診斷為HLAP。當(dāng)患者在一周內(nèi)沒有飲酒情況，沒有膽石癥病史，沒有受過外傷，沒有做過手術(shù)，同時(shí)血清甘油三酯水平在5.65～11.30 mmol/L之間且具有急性胰腺炎的臨床表現(xiàn)也可診斷為HLAP。但由于目前診斷指標(biāo)限制使得HLAP的診斷處于困難狀態(tài)，一些特定的生物學(xué)指標(biāo)對(duì)HLAP的診斷起到重要作用。Shan Yuqiang等[8]研究表明HLAP患者血清中的miR-372表達(dá)明顯上升，并隨著疾病的嚴(yán)重程度增加而增加，miR-372的表達(dá)與甘油三酯水平呈正相關(guān)，與淀粉酶水平無(wú)正相關(guān)。聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)有指標(biāo)及miR-372對(duì)HLAP的診斷特異性的提高有所助益。

2.2 HLAP的臨床特點(diǎn)目前大量研究表明[9]，HLAP的患者較其他病因引起的急性胰腺炎的患者更加年輕，且其患者多數(shù)合并糖尿病、脂肪肝等疾病，更容易進(jìn)展為重癥胰腺炎，病情更危重，并發(fā)癥及死亡率更高。Xi Cao等研究發(fā)現(xiàn)[10]C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)和壞死程度是HLAP進(jìn)展的重要且獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，是HLAP風(fēng)險(xiǎn)的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。血尿淀粉酶在HLAP患者中不一定會(huì)明顯升高，僅有40.38%[1]的患者血尿淀粉酶升高，主要和HLAP患者體內(nèi)有一種淀粉酶抑制劑有關(guān)，因此通過淀粉酶的值無(wú)法診斷HLAP。

3 HLAP的治療

3.1 一般治療包括禁食、早期補(bǔ)充腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、予以補(bǔ)液、胃腸減壓，同時(shí)抑酶抑酸、糾正電解質(zhì)紊亂、抗感染以及營(yíng)養(yǎng)支持治療等，對(duì)于合并休克的患者需要積極抗休克治療以及維持水電解質(zhì)的平衡。

3.2 降血脂藥物降血脂治療是HLAP治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，降脂藥物主要分為他汀類、貝特類、煙酸等，臨床上通常選用貝特類降脂藥。Chapman[11]研究發(fā)現(xiàn)貝特類藥物不僅可以降低甘油三酯水平，還可以使高密度脂蛋白濃度升高。

3.3 低分子肝素低分子肝素可以降低甘油三酯的水平，其機(jī)制主要與脂蛋白脂肪酶(LPL)的激活以及乳糜微粒(CM)的加速降解有關(guān)。肝素還具有抗血栓和纖溶作用，可以降低血液的粘稠度，達(dá)到改善胰腺微循環(huán)的功效。有研究認(rèn)為[12]，長(zhǎng)時(shí)間使用肝素，可能會(huì)耗盡血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上的脂蛋白脂肪酶，從而使脂蛋白脂肪酶的分解速度加快，升高甘油三酯的水平，所以是否單獨(dú)使用肝素存在爭(zhēng)議。

3.4 胰島素胰島素的分泌可以加快機(jī)體分解甘油三酯的速度，從而降低甘油三酯濃度。HLAP患者會(huì)產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)胰島素的分泌不足，胰高血糖素分泌增多，從而使血糖升高，因此不僅合并糖尿病的HLAP患者可以使用，非糖尿病的HLAP患者也可應(yīng)用。Kuchay等[13]關(guān)于胰島素在治療HLAP病例中發(fā)現(xiàn)，肝素聯(lián)合胰島素對(duì)治療HLAP患者的療效是肯定的、安全的。

3.5 血液凈化血液濾過、透析、灌流以及血漿置換等是目前主要的血液凈化方式。血液凈化可以快速有效的改善HLAP患者的癥狀，主要機(jī)理是降低甘油三酯的水平，同時(shí)可以過濾血液中的炎癥介質(zhì)，使胰酶的濃度降低。臨床研究顯示，不同的血液凈化方式聯(lián)合起來進(jìn)行治療比單用某種血液凈化方式的療效更加顯著。

3.6 外科手術(shù)當(dāng)HLAP患者出現(xiàn)一些并發(fā)癥時(shí)，如胰腺囊腫、胰腺假性囊腫、胰腺局部感染、消化道瘺、胰腺壞死，此時(shí)需要外科干預(yù)治療。腹腔鏡下壞死組織的清除以及腹腔鏡置管引流是目前主要的外科治療方案，掌握外科手術(shù)治療的指征，降低手術(shù)帶來的創(chuàng)傷顯得尤為重要。

3.7 中醫(yī)治療中醫(yī)主張，HLAP主要是氣機(jī)不暢，肝郁血滯，腑氣不通所致。中醫(yī)治療原理則是清熱解毒、疏通氣機(jī)、活血化瘀。近年來國(guó)內(nèi)研究表明對(duì)HLAP患者有效的中藥有大承氣湯、清胰湯、丹參等，主要有活血化瘀、降低腹腔內(nèi)的壓力、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、減少并發(fā)癥發(fā)生的作用。皂苷A9(SSa)是從柴胡中提取的最有效成分，已被用于治療各種炎癥性疾病。Feng Pingping等[14]研究表明皂苷A9(SSa)可有效減輕胰腺病理?yè)p傷，通過顯著降低血清總膽固醇和甘油三酯的水平來改善脂質(zhì)的代謝，并顯著降低髓過氧化物酶、淀粉酶和脂肪酶的水平，還可以抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，特別是在高劑量的情況下?？偟脕碚f，SSa可能成為治療HLAP有前途的藥物。

3.8 基因及免疫治療基因及免疫治療是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)方向，因?yàn)榉肿由飳W(xué)進(jìn)展越來越快，對(duì)HLAP的治療至關(guān)重要。Gaudet[15]等通過對(duì)14位存在遺傳性脂蛋白脂肪酶基因突變的HLAP患者行為期3～12周的基因免疫治療后，有7位患者的甘油三酯水平下降40%，臨床癥狀有所緩解，從而降低了該疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

4 總結(jié)與展望

HLAP的發(fā)病率越來越高，其發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，屬多因素共同作用而導(dǎo)致。Lu Zhihua等[16]研究表明甘油三酯的水平越高，HLAP的患者病情更加嚴(yán)重，且隨著甘油三酯水平的升高，重癥胰腺炎的發(fā)病率也有所升高，因而定期檢查患者的甘油三酯水平對(duì)評(píng)估病情嚴(yán)重程度以及疾病預(yù)后尤為重要。Yang Ning等研究發(fā)現(xiàn)[17]TH和TSH隨著AP嚴(yán)重程度的加重反而降低，尤其是在HLAP患者中，且FT3可能是早期評(píng)估AP嚴(yán)重程度的有用的生物標(biāo)志物。目前關(guān)于HLAP患者的甘油三酯水平值尚無(wú)明確的界限，已有一些生物學(xué)標(biāo)志物如miR-372被證實(shí)與HLAP有關(guān)，對(duì)HLAP的診斷以及評(píng)估病情的嚴(yán)重程度提供幫助。HLAP患者具有病情危重、發(fā)病年齡小、合并癥及并發(fā)癥較多的特點(diǎn)，降脂治療是其核心的治療方法，基因及免疫治療成為未來研究的熱點(diǎn)方向，本文希望引起大家對(duì)HLAP的重視，為減少HLAP的復(fù)發(fā)率以及提高HLAP的治愈率而奮斗。