新型冠狀病毒肺炎合并肝損傷的發(fā)生機(jī)制

李 璐，李 爽，陳 煜

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 a.肝病中心四科，b.血液透析室，北京 100069；2 肝衰竭與人工肝治療研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100069

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)傳播速度快，人群普遍易感[1-3]，現(xiàn)全球確診病例已超過1600萬。該病雖以非典型性肺炎為突出表現(xiàn), 但臨床中，部分患者可出現(xiàn)不同程度的肝功能異常，提示該病可并發(fā)肝損傷[4-6]。本文主要對該病的病原學(xué)特征、病毒的致病機(jī)制、COVID-19合并肝損傷的可能發(fā)病機(jī)制及治療等方面作一綜述，為臨床醫(yī)療提供參考。

1 嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)的病原學(xué)特征及致病機(jī)制

冠狀病毒是一類具有包膜、基因組為線性單股正鏈的RNA病毒，顆粒呈球形，直徑為120～160 nm，是目前已知RNA病毒中基因組最大的病毒，因其表面類似日冕狀的刺突而被命名[7]。目前，國際病毒分類委員會將冠狀病毒分為α、β、γ及δ四大類，其中α和β冠狀病毒屬感染人類，γ和δ冠狀病毒屬感染動物，尤其是禽類[8]。

2019年12月30日，研究者[9]從武漢金銀潭醫(yī)院ICU不明原因肺炎患者中采集了支氣管肺泡灌洗液，將樣本進(jìn)行泛β-冠狀病毒實(shí)時熒光定量RT-PCR檢測，發(fā)現(xiàn)冠狀病毒核酸陽性。負(fù)染后在透射電鏡下可觀察到典型的冠狀顆粒，直徑60～140 nm，有包膜的單股正鏈RNA病毒，屬于巢病毒目(Nidovirales)，冠狀病毒科(Coronaviridae)。為了進(jìn)一步確定病毒特性，研究者利用Illumina二代和nanopore三代測序技術(shù)，獲得了病毒的全基因組序列，且核酸序列與蝙蝠體內(nèi)分離到的SARS樣冠狀病毒RaTG13株全基因組親緣關(guān)系最近，同源性為96.2%，與SARS-CoV病毒有79.5%相似性。2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織將新型冠狀病毒正式命名為“嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)”，由該病毒引起的疾病，被稱為COVID-19[10]。

冠狀病毒顆粒表面的刺突蛋白(Spike蛋白、S蛋白)是其感染細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白，決定病毒感染的種屬特異性和組織親嗜性[11-13]。同SARS-CoV一樣，SARS-CoV-2結(jié)合的靶細(xì)胞表面受體為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)[9]。ACE2、血管緊張素(1-7)及其MAS受體組成的ACE2-血管緊張素(1-7)-MAS軸在體內(nèi)起到抑制血管收縮，減少鈉潴留及抗炎性損傷等作用[14]。當(dāng)病毒感染時，SARS-CoV-2與宿主細(xì)胞表面的ACE2結(jié)合，使ACE2-血管緊張素(1-7)-MAS軸的抗炎作用減弱，從而導(dǎo)致組織損傷。

2 COVID-19合并肝損傷發(fā)生的可能機(jī)制

2.1 SARS-COV-2的直接毒性作用 有研究[15]發(fā)現(xiàn)，在肝臟中，膽管上皮細(xì)胞特異性高表達(dá)SARS-CoV-2結(jié)合的靶細(xì)胞表面受體——ACE2，且為肝細(xì)胞表達(dá)的20倍。而膽管細(xì)胞 ACE2 表達(dá)水平與Ⅱ型肺泡細(xì)胞的表達(dá)水平相當(dāng)，后者是SARS-CoV-2和SARS-CoV損傷肺的靶向細(xì)胞。由于ACE2是SARS-CoV-2和SARS-CoV感染的細(xì)胞受體，因此，提示了SARS-CoV-2可能直接感染膽管細(xì)胞，損傷膽管細(xì)胞并導(dǎo)致膽管功能障礙。肝損傷發(fā)生時，膽管上皮細(xì)胞在肝再生和免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[16]。堿性磷酸酶及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平的升高是膽管上皮細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)，且廣泛在臨床中檢測及應(yīng)用。有研究[17]報道，在COVID-19合并肝損傷患者中，部分患者可出現(xiàn)堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及總膽紅素水平的升高，但更多的患者表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶的顯著升高。此外，Huang等[6]發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2和 SARS-CoV引起的肝損傷不同，COVID-19患者肝損傷以首發(fā)表現(xiàn)的非常少見，多以繼發(fā)性肝損傷為主。因此，病毒直接與ACE2陽性的膽管細(xì)胞結(jié)合可能是導(dǎo)致COVID-19患者合并肝損傷的因素之一，而并非主要原因。

2.2 炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴 根據(jù)既往關(guān)于SARS-CoV的研究[18]，除了細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制直接導(dǎo)致的細(xì)胞損傷外，“細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征”誘發(fā)的炎癥瀑布，可使多種淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞持續(xù)激活和增殖，引起大量的促炎細(xì)胞因子和自由基釋放，可進(jìn)一步加重臟器的免疫炎性損傷，甚至出現(xiàn)多器官功能衰竭、死亡。有研究[19]報道，部分COVID-19患者早期臨床癥狀并不嚴(yán)重，治療1周后，病情急轉(zhuǎn)直下，迅速呈現(xiàn)多臟器功能衰竭狀態(tài)。同SARS-CoV一樣，SARS-CoV-2感染也可激活人體免疫細(xì)胞，造成免疫細(xì)胞的過渡聚集，促炎細(xì)胞因子的大量釋放。肝臟具有重要的免疫功能，其內(nèi)含有大量與免疫反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞，病毒感染后，可使免疫細(xì)胞被激活，其中的促炎因子，如：TNFα,IL-1、6、18等可導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)非特異性炎癥而造成損傷，若炎癥反應(yīng)綜合征未進(jìn)一步控制，可發(fā)展為多臟器功能衰竭，導(dǎo)致患者死亡[5-6]。細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征導(dǎo)致肝損傷的臨床表現(xiàn)包括肝臟腫大以及血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，嚴(yán)重者可出現(xiàn)血氨升高和肝性腦病，甚至發(fā)展為肝衰竭。

2.3 藥物性肝損傷 由于沒有特效的抗病毒藥物，在抗擊疫情初期，我國早期指南推薦使用的抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋主要經(jīng)肝臟代謝，可通過激活肝內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路，誘導(dǎo)肝臟炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝紊亂，并通過caspase級聯(lián)系統(tǒng)誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，且已被證實(shí)可導(dǎo)致COVID-19患者在治療中出現(xiàn)肝功能異常[20-21]。另一種抗病毒藥物阿比多爾，也有導(dǎo)致肝損傷發(fā)生的不良反應(yīng)，其發(fā)生率約為6.2%，主要表現(xiàn)包括血清轉(zhuǎn)氨酶增高[22]。同時，COVID-19患者主要以發(fā)熱為臨床表現(xiàn)，對乙酰氨基酚類退熱藥物，如布洛芬等，是臨床中常見的可導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝功能異常的藥物之一，表現(xiàn)為以堿性磷酸酶及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平升高為主的膽汁淤積型肝病，甚至可出現(xiàn)肝內(nèi)膽管消失[23]。此外，有相關(guān)研究顯示，超過50%的COVID-19患者在住院期間接受了抗生素靜脈用藥，45%的患者接受了2種以上抗生素的聯(lián)合治療，用藥持續(xù)時間3～17 d[4]。而治療COVID-19的臨床常用抗菌素莫西沙星有出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎的風(fēng)險，甚至可使患者出現(xiàn)肝功能衰竭而危及生命[24]。在中藥和中成藥方面，退熱藥物中的柴胡,蕾香正氣膠囊有易致肝損傷的成分(蒼術(shù)、半夏),連花清瘟顆粒中的大黃會干擾膽紅素代謝途徑導(dǎo)致黃疸，貫眾和麻黃也能引起肝毒性。指南推薦的清肺排毒湯中的麻黃、澤瀉、茯苓、柴胡、黃苓、姜半夏等也有引起肝損傷的風(fēng)險[22]。因此，目前認(rèn)為，藥物性肝損傷是導(dǎo)致COVID-19患者出現(xiàn)肝損傷的重要機(jī)制[20-21]。

2.4 低氧性肝損傷 肝臟作為機(jī)體最大的代謝器官，對氧需求量大，容易受到缺氧的影響。低氧性肝損傷常見于嚴(yán)重心功能衰竭、呼吸功能衰竭、手術(shù)、外傷等各種原因引起的低血壓休克或嚴(yán)重低氧血癥患者。病理上表現(xiàn)：肝小葉中央?yún)^(qū)細(xì)胞壞死，但無明顯炎性細(xì)胞浸潤。但實(shí)驗(yàn)室檢查轉(zhuǎn)氨酶的快速重度升高(可超過20倍正常值上限)，常伴有乳酸脫氫酶的升高，肝功能異?？呻S循環(huán)和呼吸功能改善而改善[25]。因此，COVID-19重癥患者伴隨的低血氧、低血壓狀態(tài)有可能與患者血清轉(zhuǎn)氨酶增高有關(guān)。與此同時，缺氧可引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，促使活性氧的不斷增加，活性氧及其過氧化產(chǎn)物可激活對氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)一步啟動多種促炎因子的釋放繼而誘導(dǎo)肝損傷，進(jìn)一步提示疾病導(dǎo)致的低氧內(nèi)環(huán)境也是COVID-19 患者繼發(fā)性損傷因素之一。但許多COVID-19患者在沒有機(jī)械通氣的情況下，肝功能檢查仍然異常；且轉(zhuǎn)氨酶升高的水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于缺氧性肝炎[26]。因此，不支持缺氧性肝炎是一種普遍病癥，其可能是重型和危重型患者出現(xiàn)肝損傷的主要機(jī)制之一。

2.5 免疫障礙相關(guān)性肝損傷 盡管COVID-19患者較容易出現(xiàn)肝功能異常，但臨床上明顯的肝損傷(轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)高于正常檢測上限的3倍以上)不太常見。且對癥狀處于不同階段的患者進(jìn)行肝功能檢查時，沒有證據(jù)表明隨著時間的推移，會出現(xiàn)更嚴(yán)重的肝功能異常[26]。而其他呼吸道病毒，如甲型流感病毒及其他可感染人類的冠狀病毒等，也會出現(xiàn)類似情況[27]。有研究[28]認(rèn)為，這種嚴(yán)重的流感病毒感染導(dǎo)致肝功能異常的原因，與機(jī)體清除病毒相關(guān)。當(dāng)病毒進(jìn)入肝外器官，如肺臟，可在肝內(nèi)無病毒感染的情況下，使CD8+效應(yīng)淋巴細(xì)胞向肝臟募集，誘發(fā)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致肝損傷，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶的升高。這可以更好的理解肝臟在全身感染中的作用。此外，有研究[5]報道，COVID-19合并嚴(yán)重肝損傷的患者更容易出現(xiàn)凝血纖溶途徑的激活，血小板計(jì)數(shù)的相對減少，嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率的升高以及高鐵蛋白血癥。盡管這些指標(biāo)不是特異性的炎性標(biāo)志物，但它們符合疾病模式的嚴(yán)重程度及與先天免疫調(diào)節(jié)相關(guān)[29]。因此，有學(xué)者[26]認(rèn)為，免疫障礙為引起COVID-19患者合并肝損傷的機(jī)制之一。

2.6 其他原因 有研究[30]報道，COVID-19患者中HBsAg的陽性率為6.5%，部分合并酒精性肝病、慢性丙型肝炎等基礎(chǔ)肝病。如果正在接受抗病毒治療的乙型肝炎患者在患COVID-19期間停用抗 HBV藥物，可發(fā)生肝炎發(fā)作；未接受抗HBV治療者接受大劑量激素治療，有可能導(dǎo)致 HBV被激活(或再活動)。有非酒精性脂肪肝的患者可能長期存在持續(xù)性或波動性肝臟生化指標(biāo)異常[31]。

3 COVID-19合并肝損傷的治療

根據(jù)上述對COVID-19合并肝損傷可能發(fā)生的機(jī)制分析，有助于臨床診療制訂針對性的防治措施。治療上，應(yīng)盡早給予抗病毒和支持治療，提高患者免疫力，抑制病毒復(fù)制，加速病毒清除，減輕炎癥反應(yīng)，減少SARS-CoV-2的直接毒性作用及避免出現(xiàn)炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴。針對可疑藥物性肝損傷患者，需及時停用可疑導(dǎo)致肝損傷的藥物，并且評估肝損傷程度，盡量避免再次使用該藥或同類藥物，根據(jù)肝功能損傷情況選擇1～2種保肝藥物治療。重癥和危重癥COVID-19患者發(fā)生的肝損傷需要考慮缺氧性肝損傷，此時應(yīng)加強(qiáng)呼吸支持，必要時需行體外膜肺氧合以改善患者血氧飽和度，對于高炎癥反應(yīng)的患者，可考慮體外血液凈化治療。對于COVID-19合并肝臟基礎(chǔ)疾病者，如合并慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎，需做好肝功能的密切監(jiān)測，若已開始抗病毒治療，則建議繼續(xù)堅(jiān)持口服抗病毒藥物治療。

4 總結(jié)

COVID-19合并肝損傷的發(fā)生可能是機(jī)體免疫應(yīng)答導(dǎo)致的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)障礙、病毒侵襲直接損傷及肝毒性藥物等多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。動態(tài)監(jiān)測患者的肝功能變化，積極抗病毒、給予支持治療、避免肝毒性藥物的使用以及維持炎性反應(yīng)平衡以阻斷多臟器功能衰竭的發(fā)生是COVID-19合并肝損傷的重要防治措施。對于危重癥患者，應(yīng)加強(qiáng)給予呼吸及循環(huán)支持，有助于治療低氧性肝損傷。

作者貢獻(xiàn)聲明：李璐、李爽負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn)；李璐負(fù)責(zé)撰寫文章；陳煜負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫、修改文章，并最后定稿。