亞太肝病研究學(xué)會(huì)代謝相關(guān)脂肪性肝病臨床診療指南(治療部分)簡介

肖倩倩，王夢雨，范建高

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 消化內(nèi)科，上海 200092

亞太地區(qū)55個(gè)國家包含全球半數(shù)以上人口，2015年調(diào)查顯示62.6%的全球肝臟相關(guān)死亡發(fā)生在亞太地區(qū)。盡管地區(qū)之間在經(jīng)濟(jì)、政治及教育領(lǐng)域發(fā)展速度差異顯著，但是整個(gè)亞太地區(qū)都在向城市化發(fā)展，都面臨飲食結(jié)構(gòu)的西化(從農(nóng)耕文明飲食向能量密集但營養(yǎng)缺失的飲食變化)以及久坐和缺乏鍛煉的生活習(xí)慣。與歐美發(fā)達(dá)國家相同，這些轉(zhuǎn)變導(dǎo)致了亞太地區(qū)代謝紊亂及其相關(guān)疾病患病率升高，當(dāng)前代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD，曾用名非酒精性脂肪性肝病)患病率已升高到令人擔(dān)憂的水平，給患者本人及整個(gè)醫(yī)療體系都帶來巨大的疾病負(fù)擔(dān)。為此，亞太肝病研究學(xué)會(huì)(APASL)邀請(qǐng)包括我國范建高教授在內(nèi)23位專家，廣泛檢索了2020年4月前在PubMed上發(fā)布的相關(guān)領(lǐng)域文獻(xiàn)，撰寫系統(tǒng)綜述并將其轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐指南的科學(xué)依據(jù)，以優(yōu)化MAFLD患者的評(píng)估和管理。指南包含了MAFLD的流行病學(xué)、診斷、篩查、評(píng)估和治療等多方面，并依照GRADE系統(tǒng)對(duì)證據(jù)進(jìn)行分級(jí)。指南旨在指導(dǎo)MAFLD臨床實(shí)踐、提供成人MAFLD最新研究信息，并為特殊群體的治療提供參考。最終目的是改善患者護(hù)理質(zhì)量、提高疾病認(rèn)識(shí)水平，通過提供以證據(jù)為基礎(chǔ)的研究數(shù)據(jù)指導(dǎo)相關(guān)決策及減輕醫(yī)療保健部門的臨床管理負(fù)擔(dān)。

限于篇幅，本文節(jié)譯指南的治療部分以供臨床醫(yī)生防治MAFLD參考。MAFLD理想的治療方法不僅要有效減輕肝脂肪變及其相關(guān)肝損傷，還應(yīng)該改善MAFLD患者并存的代謝和心血管危險(xiǎn)因素及并發(fā)癥。因此，通過節(jié)制飲食、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)并增加運(yùn)動(dòng)的結(jié)構(gòu)化干預(yù)方案改變生活方式依然是治療MAFLD的一線措施和基石。

1 改變生活方式

1．1 飲食治療 減重和改變生活方式可以減少肝脂肪含量，逆轉(zhuǎn)脂肪性肝炎和肝纖維化，并呈劑量依賴方式改善MAFLD患者的生活質(zhì)量。最近一項(xiàng)改變生活方式治療293例MAFLD的研究顯示，減重5%以上者脂肪性肝炎改善率為58%，減重10%以上者脂肪性肝炎改善率高達(dá)90%，同時(shí)伴有纖維化程度降低。來自亞洲的研究發(fā)現(xiàn)，減重與脂肪性肝炎改善之間存在劑量效應(yīng)關(guān)系，MAFLD患者減重的目標(biāo)為體質(zhì)量減輕7%～10%。即使體質(zhì)量只減輕3%～5%也有40%的MAFLD患者肝組織學(xué)不同程度的改善。

生活方式干預(yù)的總體目標(biāo)是通過每天減少500～1000 kcal熱量攝入的節(jié)制飲食療法逐步減重，每周體質(zhì)量下降不超過1 kg。由于證據(jù)有限，沒有特定的飲食配方推薦用于治療MAFLD。最近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，膳食熱量和蛋白質(zhì)基本相同但碳水化合物和脂肪比例不同的飲食療法對(duì)MAFLD的治療效果差異不大，提示在飲食治療中減少熱量攝入最為重要，“卡路里就是卡路里”。

鑒于MAFLD患者喜歡進(jìn)食富含飽和脂肪和膽固醇的高熱量食物及含糖飲料，較少食用新鮮水果、綠色蔬菜以及富含纖維素和ω-3多不飽和脂肪酸的食物，飲食治療應(yīng)該鼓勵(lì)患者低碳水化合物、低脂肪的地中海式飲食。地中海式飲食不但是減少心血管疾病發(fā)生的一級(jí)預(yù)防措施，而且有助于減少肝臟、心臟和胰腺等內(nèi)臟的脂肪蓄積。最近有研究報(bào)道,富含動(dòng)物或植物蛋白的等熱量食譜可以減少2型糖尿病(T2DM)患者的肝脂肪含量及肝臟炎癥損傷程度。然而，這些不同的飲食方案對(duì)MAFLD長期治療效果的差異值得懷疑。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示,經(jīng)常喝咖啡可以顯著降低MAFLD及其相關(guān)肝纖維化的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

減重后防止體質(zhì)量反彈是具有挑戰(zhàn)性的工作。多學(xué)科管理模式可以提高患者參與干預(yù)計(jì)劃的積極性和持續(xù)性，對(duì)于有效控制體質(zhì)量至關(guān)重要。建議增加門診就診頻率，并利用基于互聯(lián)網(wǎng)的方法改變生活方式，從而最大限度地提高M(jìn)AFLD患者減重效果。政府和政策制定者、醫(yī)生、患者協(xié)會(huì)及科研人員等不同利益團(tuán)體之間的合作可以有效促進(jìn)健康生活方式，從而使廣大MAFLD患者獲益。

1.2 體育鍛煉 在不減輕體質(zhì)量的情況下，不同的運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)量對(duì)MAFLD患者肝臟獲益的大小仍存爭議。運(yùn)動(dòng)指南推薦普通成人每天30 min中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)、每周5 d以上，或者每周運(yùn)動(dòng)總時(shí)間150 min以上，或者每天20 min以上高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)、每周3 d以上，或者每周2～3次阻抗訓(xùn)練和2次以上柔韌性訓(xùn)練。當(dāng)前有關(guān)MAFLD患者運(yùn)動(dòng)的數(shù)據(jù)相對(duì)有限，并且難以實(shí)施以肝組織學(xué)改善為主要結(jié)局的運(yùn)動(dòng)干預(yù)試驗(yàn)。最近，一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明，在不改變飲食的情況下，運(yùn)動(dòng)可以減少肝脂肪變性。此外，體育鍛煉和生活方式干預(yù)能降低肥胖的肝硬化患者肝彈性值以及肝細(xì)胞癌(HCC)和門靜脈高壓癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)包括220例MAFLD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)都可有效降低肝臟甘油三酯含量，并且療效似乎主要與減重有關(guān)。一項(xiàng)對(duì)2002年—2014年233 676例受試者的職業(yè)健康篩查計(jì)劃的5年隨訪研究顯示，中度和高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)有利于脂肪肝的改善及降低脂肪肝發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)研究報(bào)道，運(yùn)動(dòng)量與肝脂肪變改善程度之間存在劑量效應(yīng)關(guān)系，每周鍛煉250 min以上的人比每周鍛煉少于150 min的人有更好的治療效果。最近一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明，MAFLD患者無論是有氧運(yùn)動(dòng)還是阻抗運(yùn)動(dòng)都可同等程度地減少肝脂肪含量，而阻抗運(yùn)動(dòng)能以更少的能量消耗做到這一點(diǎn)。因此，對(duì)于體能較差的MAFLD患者或不能耐受或參與有氧運(yùn)動(dòng)的患者，阻抗運(yùn)動(dòng)可能比有氧運(yùn)動(dòng)更可行。

總之，運(yùn)動(dòng)類型和運(yùn)動(dòng)時(shí)間的選擇必須基于患者的愛好以確保能夠長期堅(jiān)持。飲食治療與運(yùn)動(dòng)治療相結(jié)合的策略在改善肝酶水平、減少肝脂肪含量及改善肝組織學(xué)方面比單獨(dú)使用任何一種方法更有效。

推薦意見1：建議MAFLD患者通過結(jié)構(gòu)化方案改變生活方式，努力執(zhí)行健康飲食和體力活動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)(C2)。

推薦意見2：沒有脂肪性肝炎或纖維化的MAFLD患者需要通過健康宣教指導(dǎo)飲食和運(yùn)動(dòng)，無需應(yīng)用針對(duì)肝病的藥物治療(B2)。

推薦意見3：超重/肥胖和非肥胖MAFLD患者均可從減重中獲益。超重/肥胖患者需要通過改變生活方式使體質(zhì)量減輕7%～10%，從而降低肝酶和改善肝組織學(xué)損傷(B1)。

推薦意見4：飲食治療應(yīng)該限制能量攝入，避免深加工食品、富含果糖的食品和飲料等誘因，建議采用地中海式飲食(B1)。

推薦意見5：飲食治療與運(yùn)動(dòng)治療相結(jié)合的策略對(duì)降低肝酶、減輕肝脂肪變和改善肝組織學(xué)的效果更好(B1)。

推薦意見6：有氧運(yùn)動(dòng)和阻抗訓(xùn)練都可以有效減少肝脂肪含量，建議患者選擇自己喜歡且能長期堅(jiān)持的運(yùn)動(dòng)方式。對(duì)于體能較差的MAFLD患者，阻抗運(yùn)動(dòng)比有氧運(yùn)動(dòng)的可行性好(B2)。

2 減重和代謝治療(內(nèi)鏡和外科手術(shù))

目前認(rèn)為將前腸減重手術(shù)作為治療MAFLD的既定選擇還為時(shí)過早。傳統(tǒng)認(rèn)為只有存在肥胖相關(guān)并發(fā)癥時(shí)才會(huì)為MAFLD患者進(jìn)行減重手術(shù)。雖然MAFLD本身不是減重手術(shù)的適應(yīng)證，但是65%～90%接受減重手術(shù)的患者存在MAFLD。許多回顧性和前瞻性觀察隊(duì)列研究顯示減重手術(shù)對(duì)MAFLD有潛在獲益。最近多項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示，減重手術(shù)后75%以上的患者肝脂肪變消退，脂肪性肝炎患者在減重后則觀察到氣球樣變和小葉內(nèi)炎癥程度的改善。在探討減重手術(shù)前后肝活檢纖維化評(píng)分變化的18項(xiàng)研究中，有16項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)減重術(shù)后肝纖維化逆轉(zhuǎn)。最近一項(xiàng)前瞻性肝活檢隨訪研究表明，減重術(shù)后5年脂肪性肝炎和肝纖維化的改善率分別為84%和70.2%，肝纖維化程度的減輕始于減重術(shù)后第1年并可持續(xù)改善。然而，至今缺乏將減重手術(shù)及手術(shù)類型與其他干預(yù)措施進(jìn)行比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，當(dāng)前難以準(zhǔn)確評(píng)估減重手術(shù)治療MAFLD的利弊，在將減重手術(shù)推薦用于治療MAFLD之前需作相關(guān)臨床研究。減重手術(shù)的肝硬化患者圍手術(shù)期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高，失代償期肝病患者減重手術(shù)后病死率高達(dá)16.3%，提示肝硬化患者需要謹(jǐn)慎做減重手術(shù)。

基于現(xiàn)有的研究證據(jù)，只有在滿足以下2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)才能考慮對(duì)MAFLD患者施行減重手術(shù)治療：(1)存在其他適應(yīng)證，例如BMI>35 kg/m2(亞洲人>30 kg/m2);(2)沒有肝硬化或代償期肝硬化且不伴有門靜脈高壓癥。減重手術(shù)治療BMI<35 kg/m2(亞洲人<30 kg/m2)MAFLD患者的可行性及效果有待進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。值得注意的是，既往報(bào)道脂肪性肝炎和肝纖維化是減重的空腸-回腸短路手術(shù)的潛在并發(fā)癥。除了常規(guī)減重手術(shù)外，胃內(nèi)球囊、內(nèi)鏡袖狀胃成形術(shù)等內(nèi)鏡減重和代謝治療(EBMT)對(duì)MAFLD的潛在效果是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。EBMT比腹腔鏡下減重手術(shù)更安全且創(chuàng)傷更小，對(duì)于有其他合并癥而符合減重適應(yīng)證的MAFLD患者來說是一個(gè)有吸引力的選擇。短期研究表明胃內(nèi)球囊可改善MAFLD相關(guān)指標(biāo)，從長遠(yuǎn)來看內(nèi)鏡袖狀胃成形術(shù)可能使MAFLD得到緩解，當(dāng)前亟需做隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估EBMT治療MAFLD的效果。

推薦意見1：減重(代謝)手術(shù)可以減輕肝脂肪變程度，改善包括肝纖維化在內(nèi)的MAFLD的組織學(xué)病變(B1)。

推薦意見2：肝硬化患者減重(代謝)手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，建議術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的評(píng)估(C1)。

3 現(xiàn)有藥物治療證據(jù)

多個(gè)治療T2DM的藥物對(duì)MAFLD患者有益。Belfort等通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，吡格列酮治療6個(gè)月可改善合并糖尿病前期或T2DM的脂肪性肝炎患者的肝脂肪變性、氣球樣變和小葉內(nèi)炎癥，吡格列酮治療18個(gè)月還可顯著改善肝纖維化。多項(xiàng)研究報(bào)道，吡格列酮對(duì)脂肪性肝炎患者肝組織學(xué)的改善作用不受有無糖尿病的影響。治療過程中患者體質(zhì)量增加、水腫、膀胱癌和骨密度降低等副作用限制了吡格列酮的廣泛使用。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑可以減輕體質(zhì)量并改善MAFLD患者包括肝纖維化在內(nèi)的組織學(xué)病變，但該藥引起的食欲不振等胃腸道反應(yīng)可能會(huì)影響患者癥狀的改善。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制劑可以減少M(fèi)AFLD患者肝脂肪含量，一項(xiàng)小樣本的探索性臨床試驗(yàn)顯示SGLT2抑制劑顯著改善脂肪性肝炎患者肝脂肪變、氣球樣變和纖維化程度，治療效果高于既往安慰劑組。此外，胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑對(duì)T2DM患者還有心血管獲益。盡管二甲雙胍不能改善MAFLD患者的肝組織學(xué)病變，但其改善胰島素抵抗，并在回顧性非隊(duì)列觀察性研究中可降低MAFLD患者肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

他汀類藥物對(duì)MAFLD患者的肝組織學(xué)沒有任何有益的影響，但其降低MAFLD患者心血管疾病的發(fā)病率。為此，所有合并高脂血癥的MAFLD患者都應(yīng)考慮服用他汀類藥物。然而，MAFLD患者高脂血癥的治療現(xiàn)狀并不理想。在一項(xiàng)多中心研究中，58.9%服用他汀類藥物的MAFLD患者沒有達(dá)到降血脂的治療目標(biāo)，而74.1%沒有服用他汀類藥物的患者本應(yīng)接受降血脂治療。

維生素E能顯著改善MAFLD患者脂肪性肝炎的程度，然而也有研究未能證明其有益作用。最近一項(xiàng)傾向得分匹配分析提示，維生素E可以降低合并晚期肝纖維化的代謝相關(guān)脂肪性肝病患者的死亡、移植及肝臟失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。然而，維生素E可能增加前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。己酮可可堿是一種具有抗炎作用的磷酸二酯酶抑制劑，薈萃分析證明其可以改善MAFLD患者肝小葉炎癥和NAS積分，然而肝脂肪變、氣球樣變或纖維化以及血脂紊亂并無明顯改善。

鑒于MAFLD患者肝硬化、心血管事件以及肝臟和肝外惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)于任何治療這些患者的內(nèi)科醫(yī)生來說，控制代謝危險(xiǎn)因素以改善長期結(jié)局是整體管理的重要組成部分。

4 新藥臨床試驗(yàn)

近來隨著對(duì)MAFLD發(fā)病的分子機(jī)制理解的加深，MAFLD藥物靶點(diǎn)數(shù)量穩(wěn)步增加。截至2019年底，在研的作用于MAFLD疾病不同階段的藥物有196種，其中奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)、elafibranor、selonsertid、cenicriviroc、resmetirom和aramchol等已進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)階段。由于MAFLD疾病的巨大異質(zhì)性以及臨床試驗(yàn)實(shí)施偏移或霍桑效應(yīng)，批準(zhǔn)某種藥物治療MAFLD面臨不少挑戰(zhàn)。在臨床試驗(yàn)中，給予對(duì)照組改變生活方式和定期醫(yī)療方面的建議會(huì)影響MAFLD患者的肝組織學(xué)應(yīng)答和血液生物化學(xué)應(yīng)答。

OCA是法尼醇X受體激動(dòng)劑，可能具有減輕肝脂肪變、改善肝臟炎癥和纖維化程度以及增加胰島素敏感性等作用。一項(xiàng)正在進(jìn)行的名為REGENERATE的OCA 3期全球臨床試驗(yàn)使用2種不同劑量(10 mg/d和25 mg/d)的OCA治療NASH和肝纖維化。這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)招募了2400例患者，主要研究終點(diǎn)包括NASH緩解且無纖維化惡化或者肝纖維化程度至少改善1級(jí)且無NASH惡化。REGENERATE試驗(yàn)中期結(jié)果表明，OCA 25 mg使21%患者肝纖維化改善且不伴有NASH惡化，14.9%患者NASH緩解且不伴有纖維化惡化。OCA的主要不良事件是瘙癢，在25 mg組、10 mg組、對(duì)照組發(fā)生率分別為51%、28%和19%，在25 mg組中有9%患者因?yàn)轲W而停藥。在18個(gè)月的試驗(yàn)期間，膽石癥、膽囊炎在25 mg組、10 mg組、對(duì)照組發(fā)生率分別為3%(n=19)、1% (n=7)、<1% (n=2)。此外，OCA治療使血清低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低，可以被他汀類藥物治療作用部分抵消。雖然肝硬化是REGENERATE試驗(yàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)，一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究探討了脂肪性肝炎合并代償期肝硬化患者應(yīng)用不同劑量OCA的有效性和安全性。鑒于OCA的預(yù)期益處仍不明確，美國FDA不支持加速批準(zhǔn)OCA用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)伴肝纖維化的治療。

Elafibranor是一種過氧化物酶體增殖物激活受體雙重激動(dòng)劑，在2b期臨床試驗(yàn)的GOLDEN研究中發(fā)現(xiàn)，Elafibranor可介導(dǎo)脂肪肝炎的緩解而無纖維化惡化。在正在進(jìn)行的Elafibranor 3期臨床試驗(yàn)(RESOLVE-IT)中同樣以此作為主要結(jié)局。不幸的是，盡管實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，該研究并未達(dá)到NASH緩解且纖維化無惡化的預(yù)定主要替代療效終點(diǎn)。這項(xiàng)研究還將提供包括全因死亡率、肝硬化和肝臟相關(guān)并發(fā)癥等臨床終點(diǎn)的長期結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。

Selonsertid是一種凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1抑制劑，在動(dòng)物模型中顯示出改善肝臟炎癥和纖維化的潛力，并進(jìn)行了3期臨床實(shí)驗(yàn)(STELLAR-3和STELLAR-4)，由于在2項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的結(jié)局均不優(yōu)于對(duì)照組而中止研究。Cenicriviroc是一種CCR2/CCR5趨化因子受體拮抗劑，可以緩解模式動(dòng)物肝臟炎癥和纖維化，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)Cenicriviroc治療MAFLD肝纖維化的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的AURORA研究，主要研究終點(diǎn)是肝纖維化改善且無脂肪性肝炎惡化。Resmetirom是一種口服活性的靶向肝臟的選擇性甲狀腺激素受體-β激動(dòng)劑，旨在通過增加肝脂肪代謝和降低脂毒性來改善脂肪性肝炎。MAESTRO-NASH研究的3期臨床試驗(yàn)以晚期肝纖維化患者為研究對(duì)象，以1年后脂肪性肝炎的緩解為主要治療終點(diǎn)。Aramchol是一種硬脂酰輔酶A去飽和酶抑制劑，最初用于治療膽結(jié)石。目前正在進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)(ARMOR研究)擬評(píng)估應(yīng)用Aramchol(600 mg)治療伴有超重/肥胖和糖尿病前期/T2DM的脂肪性肝炎并2～3期纖維化患者的有效性和安全性。

除了上述3期臨床試驗(yàn)外，更多早期試驗(yàn)在順利開展中。MAFLD的新藥研發(fā)前途光明，基于新的病理生理機(jī)制的靶向治療藥物正在開發(fā)中，然而現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯著低于預(yù)期。由于冗余在生物系統(tǒng)中很常見，針對(duì)同時(shí)參與的多種疾病驅(qū)動(dòng)因素的聯(lián)合藥物治療策略可能比針對(duì)單一驅(qū)動(dòng)因素更為有效。未來的臨床試驗(yàn)應(yīng)該考慮藥物的作用機(jī)制，以及更好地對(duì)患者進(jìn)行分層，并給予所有研究對(duì)象標(biāo)準(zhǔn)化的生活方式干預(yù)、運(yùn)動(dòng)和飲食指導(dǎo)。此外，還應(yīng)該思考菜籃子試驗(yàn)、適應(yīng)性試驗(yàn)、保護(hù)傘試驗(yàn)等創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)對(duì)策。

5 MAFLD相關(guān)HCC的防治

MAFLD相關(guān)HCC患者存活率與其他病因所致肝癌相似。雖然MAFLD相關(guān)肝癌多無肝硬化背景，非硬化性MAFLD相關(guān)HCC患者死亡風(fēng)險(xiǎn)與其他原因所致的伴有肝硬化的HCC患者相似。因此，防控代謝心血管危險(xiǎn)因素對(duì)MAFLD相關(guān)HCC患者預(yù)后的改善至關(guān)重要。

超重/肥胖是診斷MAFLD的三大條件之一，西方國家病例隊(duì)列研究顯示BMI增高增加HCC患者的病死率。然而，在薈萃分析或隊(duì)列研究中，高BMI與亞洲患者HCC病死率之間沒有相關(guān)性。造成這種差異的原因尚不清楚，但骨骼肌衰減綜合征(肌少癥)是一種可能的解釋。肌少癥可能影響亞洲肝癌患者的預(yù)后，而體力活動(dòng)與肝癌患者更好的生存相關(guān)。因此，在治療HCC患者時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注包括體脂和骨骼肌含量在內(nèi)的身體成分的變化。

在存在肝脂肪變的情況下，T2DM是MAFLD的另一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)國際隊(duì)列研究表明，二甲雙胍顯著降低血液糖化血紅蛋白A1c水平高于7.0%的MAFLD患者HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析還顯示二甲雙胍延長了合并T2DM的HCC患者在癌癥治療后的生存期。因此，二甲雙胍聯(lián)合生活方式的干預(yù)可能是治療伴有T2DM的MAFLD相關(guān)肝癌患者的有益治療方法。然而至今沒有前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)來支持這一論點(diǎn)，因此暫時(shí)不能給出明確的建議。

日本MAFLD研究小組進(jìn)行了一項(xiàng)全國性的研究，并為MAFLD相關(guān)HCC患者創(chuàng)建了一種基于數(shù)據(jù)挖掘的預(yù)后算法。決策樹顯示MAFLD相關(guān)HCC轉(zhuǎn)歸好的預(yù)測指標(biāo)包括肝癌切除手術(shù)、射頻消融治療以及血清白蛋白水平≥3.7 g/dl。然而，這些需要在其他國際隊(duì)列中得到證實(shí)。

推薦意見1：控制糖尿病和肥胖癥對(duì)防治MAFLD相關(guān)HCC可能有益(B1)。

推薦意見2：二甲雙胍對(duì)合并2型糖尿病的MAFLD相關(guān)HCC患者可能有益(C2)。

推薦意見3：血清白蛋白水平可以反映患者預(yù)后，基于蛋白質(zhì)代謝的營養(yǎng)治療對(duì)MAFLD相關(guān)HCC患者的治療很重要(C2)。

6 肝移植

在過去的10年里，無論是作為單一病因還是與其他肝病共存，MAFLD已經(jīng)成為亞太地區(qū)肝移植的一個(gè)越來越常見的適應(yīng)證。隨著越來越有效的乙型肝炎疫苗接種計(jì)劃的實(shí)施和抗病毒藥物的應(yīng)用，MAFLD作為肝移植的適應(yīng)證可能會(huì)繼續(xù)增加。與非MAFLD肝移植受者相比，MAFLD受者年齡更大、BMI更高、更有可能患T2DM和高血壓病。為此，MAFLD患者潛在心血管疾病的可能性更高，在北美接受肝移植前冠狀動(dòng)脈造影的患者比例高達(dá)53%。心血管疾病和年齡可以預(yù)測移植后心血管事件的發(fā)生，移植前需詳細(xì)進(jìn)行心血疾病評(píng)估。肝移植后30 d內(nèi)，MAFLD患者發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)60%，這預(yù)示著肝移植后存活率較低。因此，器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)顯示，移植后MAFLD患者的心血管特異性事件病死率相對(duì)于其他原因而增加，并且與先前存在的T2DM、腎損傷和既往存在的心血管疾病有關(guān)。MAFLD也可能與促凝血狀態(tài)有關(guān)，有報(bào)道稱移植后門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。

重要的是，MAFLD患者的肝移植后存活率與其他病因的存活率相當(dāng)，5年總存活率為73%～79%。感染(22%～25%)和心血管疾病(5%～22%)是肝移植后死亡的最常見原因。據(jù)歐洲肝移植注冊中心報(bào)道，高齡(>60歲)、女性、終末期肝病模型評(píng)分>23和極端BMI(< 18.5 kg/m2和>40 kg/m2)可預(yù)測肝移植后死亡風(fēng)險(xiǎn)。

肝移植后MAFLD復(fù)發(fā)很常見，高達(dá)90%受者會(huì)復(fù)發(fā)。少數(shù)患者肝病進(jìn)展加快，2%～4%的患者在不到10年內(nèi)發(fā)展為移植物肝硬化，然而由于移植物肝硬化導(dǎo)致的死亡并不常見(0.2%～3%)。皮質(zhì)類固醇和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶拮抗劑是肝移植術(shù)后常用的免疫抑制方案，有加劇高血糖、高血壓和血脂紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。因此，MAFLD受者的最佳抗排異治療方案尚不清楚。對(duì)于那些血脂異常和/或既往存在心血管疾病的患者，移植后應(yīng)鼓勵(lì)服用他汀類藥物，他汀類藥物可能與生存獲益相關(guān)。

推薦意見1：MAFLD患者肝移植后的存活率與適當(dāng)選擇的其他肝病患者相同?；加惺Т鷥斝愿闻K疾病或HCC的MAFLD患者應(yīng)考慮行肝移植(B1)。

推薦意見2：MAFLD肝硬化患者的心血管疾病患病率很高，應(yīng)在排入移植名單之前徹底評(píng)估心血管疾病(B1)。

7 特殊人群

BMI正常(“瘦人”)的MAFLD患者通常合并腹型肥胖、肌少癥和近期體質(zhì)量增加史。瘦人MAFLD患者代謝綜合征患病率以及進(jìn)展為脂肪性肝炎和晚期纖維化的比率顯著高于無脂肪肝的對(duì)照組。香港的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，生活方式干預(yù)對(duì)非肥胖MAFLD患者同樣有效，并且達(dá)到脂肪肝緩解所需減輕的體質(zhì)量比肥胖患者要少；隨訪到第6年，非肥胖患者更有可能維持體質(zhì)量不反彈和正常的ALT水平。土耳其的一項(xiàng)研究也觀察到類似現(xiàn)象，肥胖和非肥胖MAFLD患者減重5%都可以減輕肝脂肪沉積。一項(xiàng)基于肝活檢的小型研究顯示，體質(zhì)量減輕5%可以改善非肥胖患者的脂肪性肝炎，與肥胖者的減重10%的效果相似。需要更大規(guī)模的基于肝活檢的研究來證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)。從長遠(yuǎn)來看，非肥胖者比肥胖者更有可能維持體質(zhì)量不反彈和肝酶水平正常化。因此，無論基線BMI如何，包括定期運(yùn)動(dòng)的生活方式干預(yù)在治療MAFLD以及改善整體健康和代謝合并癥方面是有效的。對(duì)于瘦人MAFLD，體質(zhì)量減輕3%～5%就足夠了。

MAFLD是兒童肝病最常見的原因，可能代表了一種更嚴(yán)重的表型，早期干預(yù)將使其受益。兒童MAFLD的管理包括治療肝病本身，但更重要的是治療并存的肥胖及相關(guān)合并癥?？傮w目標(biāo)是提高兒童的生活質(zhì)量，減少代謝、心血管和肝臟遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率。通過節(jié)制飲食、體育鍛煉以及營養(yǎng)和心理指導(dǎo)等措施改變生活方式可以顯著減少患兒的BMI、血清轉(zhuǎn)氨酶水平以及肝脂肪變程度。二甲雙胍、維生素E、ω-3脂肪酸補(bǔ)充劑、益生菌等藥物在兒童MAFLD治療中的療效并不肯定，至今生活方式干預(yù)仍然是兒童MAFLD唯一的預(yù)防和治療策略。

推薦意見1：包括定期鍛煉的生活方式干預(yù)措施可以有效治療MAFLD，并獨(dú)立于基線體質(zhì)量顯著改善總體健康狀況和代謝合并癥(B1)。

推薦意見2：生活方式改變(飲食干預(yù)、體育鍛煉以及營養(yǎng)和心理咨詢)是防治兒童MAFLD的唯一策略，即使對(duì)肝纖維化的獲益尚未證明。目前尚無治療藥物證明對(duì)兒童MAFLD纖維化安全有效(B1)。

8 監(jiān)測肝病進(jìn)展和治療效果

目前尚無公認(rèn)的監(jiān)測MAFLD患者自然轉(zhuǎn)歸及其對(duì)治療反應(yīng)的最佳策略。理想的監(jiān)測計(jì)劃應(yīng)包括常規(guī)檢測血液生化指標(biāo)、無創(chuàng)評(píng)估肝纖維化以及系統(tǒng)評(píng)估合并癥?？紤]到肝纖維化程度是肝病并發(fā)癥和死亡率的主要決定因素，合并晚期肝纖維化的患者需要密切監(jiān)測。鑒于MAFLD患者平均每年肝纖維化預(yù)計(jì)進(jìn)展0.12(0.07～0.18)單位，可以提出以下時(shí)間表作為一般指導(dǎo)：(1)無肝纖維化且代謝危險(xiǎn)因素?zé)o惡化的MAFLD患者每2～3年進(jìn)行無創(chuàng)評(píng)分和肝彈性值(LSM)監(jiān)測；(2)合并肝纖維化的MAFLD患者每年進(jìn)行無創(chuàng)評(píng)分和LSM的監(jiān)測；(3)肝硬化患者每隔6個(gè)月隨訪1次，監(jiān)測項(xiàng)目包括HCC的篩查。在肝病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高的患者中，除這些常規(guī)檢測項(xiàng)目外，應(yīng)每5年進(jìn)行1次肝活檢，除非患者已明確進(jìn)展為肝硬化。最近一項(xiàng)研究表明，雖然T2DM患者M(jìn)AFLD患病率和發(fā)病率很高，但很少有患者在MAFLD診斷后3年內(nèi)進(jìn)展為晚期肝纖維化。

雖然肝活檢組織學(xué)改變?nèi)匀皇桥R床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，但由于其已知的局限性(成本高、侵襲性檢查、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、主觀性解釋)，不可能常規(guī)使用肝活檢來連續(xù)監(jiān)測MAFLD患者肝纖維化的動(dòng)態(tài)變化。然而，目前還沒有一種簡單實(shí)用的無創(chuàng)方法可以在臨床實(shí)踐中準(zhǔn)確預(yù)測或區(qū)分不同階段的肝纖維化。臨床上，對(duì)肝纖維化進(jìn)展的監(jiān)測可能依賴于有待驗(yàn)證的肝纖維化無創(chuàng)評(píng)分模型(NFS、FIB-4和ADAPT)與LSM的有機(jī)組合。越來越多的證據(jù)支持磁共振彈性成像無創(chuàng)評(píng)估肝纖維化用于MAFLD臨床試驗(yàn)的早期階段，但其價(jià)格昂貴難以常規(guī)用于臨床實(shí)踐。

推薦意見1：對(duì)于代謝功能障礙相關(guān)指標(biāo)穩(wěn)定且無肝纖維化的MAFLD患者，建議每2～3年通過肝纖維化評(píng)分和肝彈性值無創(chuàng)監(jiān)測纖維化(C2)。

推薦意見2：合并肝纖維化的MAFLD患者應(yīng)該每年進(jìn)行無創(chuàng)評(píng)分和LSM的監(jiān)測(C2)。

推薦意見3：肝硬化患者應(yīng)該每6個(gè)月監(jiān)測HCC等并發(fā)癥(A2)。

推薦意見4：有肝纖維化進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的患者可以每5年接受1次肝活組織檢查，除非已經(jīng)明確進(jìn)展為肝硬化(C2)。

9 患者報(bào)告結(jié)局的作用

MAFLD管理的多維復(fù)雜性突出了通過患者報(bào)告結(jié)局從患者角度理解疾病的重要性。因?yàn)殚_發(fā)中的新藥可能會(huì)有明顯的副作用，需要建立經(jīng)濟(jì)和成本效益模型來確定理想的治療目標(biāo)。評(píng)估總體健康相關(guān)的生活質(zhì)量問卷(health-related quality of life,HRQOL)包括健康調(diào)查簡表、五維健康量表、慢性肝病問卷(chronic liver disease questionnaire，CLDQ)，以及最近已在MAFLD患者中得到驗(yàn)證的疾病特異性問卷(CLDQ NASH和NASH-CHECK)，這些問卷已被翻譯成各種文字在全球進(jìn)行驗(yàn)證。其他更加特異的評(píng)價(jià)疲勞和工作效率的量表也已用于MAFLD患者的研究。MAFLD患者HRQOL、身體、精神、疲勞評(píng)分似乎都比乙型肝炎、丙型肝炎等慢性肝病患者更差。盡管MAFLD本身是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，與低HRQOL評(píng)分相關(guān)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)或代謝合并癥還包括年齡、女性、抑郁、吸煙、T2DM和BMI。當(dāng)考慮到肝病嚴(yán)重程度時(shí)，幾項(xiàng)使用不同量表的研究認(rèn)為肝硬化是HRQOL和身體健康評(píng)分較低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。歐洲的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，肝活檢小葉內(nèi)炎癥而非氣球樣變或肝硬化與較低的HRQOL評(píng)分相關(guān)。至今鮮見亞洲MAFLD的患者報(bào)告結(jié)局的研究數(shù)據(jù)，亦不清楚文化差異如何影響患者報(bào)告結(jié)局。

在開發(fā)以患者為中心并可以改變MAFLD結(jié)局的治療方法時(shí)，了解患者對(duì)生活質(zhì)量和生活方式的滿意度、依從性的看法至關(guān)重要。因?yàn)樯罘绞皆诩膊“l(fā)病機(jī)制中起著不可或缺的作用。需要在亞洲人群中進(jìn)行研究以評(píng)估患者報(bào)告結(jié)局的改善情況和治療期間副作用的權(quán)衡閾值，從而更好地指導(dǎo)和制訂MAFLD的治療策略。

推薦意見1：在開發(fā)以患者為中心并可以改變MAFLD結(jié)局的治療方法時(shí)，了解患者對(duì)生活質(zhì)量、滿意度和依從性的看法至關(guān)重要(B2)。

推薦意見2：與乙型肝炎、丙型肝炎等其他慢性肝病患者相比，MAFLD患者的健康相關(guān)生命質(zhì)量評(píng)分、以及身體、精神和疲勞評(píng)分似乎更差(B2)。

總之，APASL指南旨在為MAFLD普通人群和特殊人群提供評(píng)估和管理建議。MAFLD的疾病負(fù)擔(dān)在亞太地區(qū)正在迅速增加，并且該地區(qū)MAFLD合并病毒性肝炎、酒精性肝病等雙重病因肝病很常見。一方面，MAFLD是慢性肝病和HCC日益增加的主要原因，另一方面MAFLD還促進(jìn)2型糖尿病、心血管疾病和慢性腎臟病等全身各系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)病。肝纖維化是MAFLD各種并發(fā)癥的主要決定因素，肝活檢仍然是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。各種生物標(biāo)志物和影像學(xué)技術(shù)可用于且正在越來越多地被用于無創(chuàng)評(píng)估肝纖維化。肝硬化患者應(yīng)考慮監(jiān)測胃食管靜脈曲張和HCC。生活方式干預(yù)至今仍然是MAFLD治療的基石，預(yù)計(jì)在接下來的10年將有藥物被批準(zhǔn)用于治療MAFLD。需要以患者為中心的、多學(xué)科的全面管理模式，這種模式旨在兼顧治療全身代謝功能障礙和改善肝損傷，并重視患者自我報(bào)告結(jié)局的重要性。