肝硬化門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的防治原則

韋 煒，洪依萍

1 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 消化科，杭州 310009； 2 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院 消化科，浙江 金華 321000

肝硬化是引起門靜脈高壓癥最常見的原因。臨床上往往把肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)作為評估肝硬化患者門靜脈壓力變化的金標(biāo)準(zhǔn)，HVPG對食管、胃靜脈曲張破裂出血以及門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生、進(jìn)展和死亡有很高的預(yù)測價值。HVPG正常值范圍為3～5 mm Hg，5～10 mm Hg為輕度門靜脈高壓, 10 mm Hg以上為臨床顯著門靜脈高壓癥[1]。門靜脈高壓是靜脈曲張形成與發(fā)展、肝硬化失代償(腹水相關(guān)并發(fā)癥、靜脈曲張破裂出血等)、肝衰竭及肝細(xì)胞癌發(fā)生與發(fā)展的獨立危險因素?，F(xiàn)將門靜脈高壓相關(guān)的食管胃靜脈曲張、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)以及肝性腦病(HE)等并發(fā)癥的預(yù)防和治療原則作一綜述。

1 食管胃靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)

EVB是肝硬化門靜脈高壓最常見與最危險的并發(fā)癥之一。有研究[2]表明，食管靜脈曲張患者中每年發(fā)生曲張靜脈出血的概率為10%～30%，其中首次出血病死率為20%～35%，雖然大約40%的患者EVB可自行停止，但6周病死率仍為15%～20%。所以早期、全程、規(guī)范的預(yù)防及治療是提高門靜脈高壓食管胃靜脈曲張患者生存率的關(guān)鍵。

HVPG 5～10 mm Hg是發(fā)生靜脈曲張的預(yù)測因子，稱為“亞臨床門靜脈高壓”;HVPG 10～12 mm Hg稱為“顯性臨床門靜脈高壓”，是肝硬化發(fā)生失代償?shù)闹匾A(yù)測因子;HVPG>20 mm Hg是預(yù)后不良的有效預(yù)測因子。HVPG降低至12 mm Hg以下或較基線值下降至少20%者，可以使靜脈曲張再出血率減少，腹水、HE和死亡的發(fā)生風(fēng)險均會降低，稱為降門靜脈壓藥物“治療應(yīng)答有效”[3]。瞬時彈性成像等無創(chuàng)檢查方法可以作為初篩手段。

胃鏡是診斷食管胃靜脈曲張以及出血最可靠的方法。目前大多數(shù)指南均強(qiáng)調(diào)早期胃鏡干預(yù)，2015年“英國指南”及“Baveno Ⅵ”均推薦12 h內(nèi)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查[4-5]，我國建議在出血12～24 h內(nèi)進(jìn)行胃鏡干預(yù)，代償期肝硬化患者內(nèi)鏡檢查頻率為每1～2年1次，失代償期肝硬化患者每0.5～1年1次，診斷描述可以按照LDRf分型[3]，也可以采用國際通用的其他分型方法描述。

1.1 一級預(yù)防

可以定期行內(nèi)鏡檢查并評估門靜脈壓力水平，或者使用瞬時彈性成像技術(shù)作為初篩手段。初篩懷疑門靜脈壓力增高的患者，建議行HVPG檢查。

1.1.1 食管靜脈曲張 對無或者輕度曲張靜脈使用非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta blocker，NSBB)不能達(dá)到預(yù)防效果[6-7]。對中重度曲張靜脈，主要措施為使用NSBB或者采用內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)(endoscopic variceal ligation,EVL)。NSBB能阻止代償期肝硬化患者向肝硬化失代償期進(jìn)展，進(jìn)而降低肝硬化患者病死率[8]?？ňS地洛在預(yù)防首次靜脈曲張出血風(fēng)險及患者總體生存方面均優(yōu)于普萘洛爾[9]。

靶向降低門靜脈壓力的藥物可以阻止肝纖維化、改善內(nèi)皮功能障礙、減輕肝內(nèi)炎癥及減少門靜脈血流等，其中辛伐他汀降低HVPG的效果可與NSBB疊加，能夠延長Child-Pugh A級和B級肝硬化患者的生存時間[10-11]。

1.1.2 胃曲張靜脈 在胃曲張靜脈內(nèi)注射組織膠出血率顯著低于NSBB和無治療組，病死率顯著下降[12]。但是組織膠注射可能出現(xiàn)異位栓塞、繼發(fā)感染、誤穿動脈等并發(fā)癥，術(shù)前要充分評估。

1.2 急性EVB

對于急性EVB患者，首先要積極糾正低血容量休克、控制出血、穩(wěn)定生命體征，防止出現(xiàn)繼發(fā)感染、電解質(zhì)酸堿平衡紊亂、HE等。可以通過以下方法進(jìn)行控制出血。

1.2.1 藥物治療 (1)血管加壓素及其類似物。血管加壓素首次控制出血率為50%～60%，停藥24～48 h再出血率高達(dá)45%，約1/3患者出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[5]。(2)生長抑素及其類似物。奧曲肽25 μg/h和50 μg/h在72 h內(nèi)控制靜脈曲張出血率分別為71.8%、91.7%[13]。(3)抗菌藥物。使用頭孢三代類抗生素或者喹諾酮類藥物5～7 d可以預(yù)防繼發(fā)出血相關(guān)的感染，降低病死率。(4)質(zhì)子泵抑制劑。應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑使胃液pH>5時可以顯著提高止血成功率。

1.2.2 三腔二囊管壓迫止血 對于藥物無法控制的出血，在沒有急診內(nèi)鏡與經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)治療條件時，可以使用此方法，使用三腔二囊管壓迫控制出血率為80%～90%，但再出血率約50%以上。

1.2.3 內(nèi)鏡治療 包括EVL、曲張靜脈硬化劑注射、組織膠注射、自膨式覆膜食管金屬支架、金屬夾夾閉、電凝等方法。

1.2.4 TIPS治療 TIPS可以用于急診治療，也可以作為藥物和/或內(nèi)鏡治療失敗患者的補(bǔ)救治療。聚四氟乙烯內(nèi)膜支架明顯降低了TIPS術(shù)后HE、再狹窄以及血栓形成等并發(fā)癥的出現(xiàn)[14]。

1.2.5 外科手術(shù)治療 現(xiàn)在外科手術(shù)用于急診門靜脈高壓性出血的治療越來越少。

1.3 二級預(yù)防

對于曾經(jīng)出血的患者，應(yīng)該及時進(jìn)行二級預(yù)防，包括藥物、內(nèi)鏡、介入與外科治療等措施，使曲張靜脈減少、消失，降低再出血率與病死率。

1.3.1 藥物治療 在血液動力學(xué)應(yīng)答方面，卡維地洛優(yōu)于普萘洛爾，但是NSBB可增加Child-Pugh C級患者的病死率[15-17]。

1.3.2 內(nèi)鏡治療 有研究[18]顯示，普萘洛爾聯(lián)合內(nèi)鏡治療可顯著減少6、12及24個月靜脈曲張再出血率，24個月出血病死率顯著低于單獨內(nèi)鏡治療。NSBB聯(lián)合內(nèi)鏡治療可以作為肝硬化靜脈曲張出血的標(biāo)準(zhǔn)二級預(yù)防方法。

1.3.3 介入治療 TIPS能迅速降低門靜脈壓力,有效止血率超過90%。對于肝硬化合并門靜脈血栓形成的患者,首次出血后TIPS預(yù)防再出血的效果明顯優(yōu)于EVL聯(lián)合NBSS治療。TIPS預(yù)防復(fù)發(fā)出血優(yōu)于內(nèi)鏡治療[19]。但TIPS術(shù)后總體生存率并無明顯改善。

1.3.4 外科手術(shù) 包括分流與斷流手術(shù)。分流手術(shù)主要手術(shù)方式包括全門體分流術(shù)、部分性分流術(shù)和選擇性分流術(shù)三大類，可以顯著降低食管胃靜脈曲張再出血風(fēng)險，但術(shù)后發(fā)生HE的風(fēng)險明顯增加。門奇靜脈斷流術(shù)可以顯著減少曲張靜脈再出血的風(fēng)險，但術(shù)后出現(xiàn)海綿樣變性與門靜脈血栓形成發(fā)生率明顯升高[19]。肝移植是治愈肝硬化門靜脈高壓癥的唯一方法。

2 自發(fā)性腹膜炎

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterialperitonitis，SBP)往往在肝硬化腹水基礎(chǔ)上，排除繼發(fā)感染因素的情況下發(fā)生，是終末期肝病患者常見并發(fā)癥(40%～70%)。

有SBP 病史的肝硬化患者 1年內(nèi)SBP復(fù)發(fā)率40%～70%。SBP的診斷主要是基于腹水中性粒細(xì)胞>250/ml，SBP腹水培養(yǎng)可以陰性。所有疑似SBP的患者，最好在用抗生素治療前進(jìn)行血、尿與腹水培養(yǎng)指導(dǎo)抗生素治療。

SBP的病原體最常見的是革蘭陰性桿菌[20]。如果考慮SBP，在進(jìn)行病原學(xué)檢查前，先開始經(jīng)驗性抗感染治療，一般選用三代頭孢類抗菌藥，如果頭孢類抗菌藥過敏，可以選用氟喹諾酮類抗菌藥物，然后根據(jù)藥敏檢查結(jié)果及時調(diào)整抗菌藥物。對于腹水培養(yǎng)陰性患者，要根據(jù)病情及時調(diào)整抗菌藥物。如果腹水培養(yǎng)提示多種微生物感染，需排除繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎。在使用抗菌藥物的同時給予人血白蛋白、新鮮血漿可顯著提高生存率[21]。

SBP大多數(shù)為腸道細(xì)菌易位引起,肝硬化患者腹水蛋白低于15 g/L或者肝硬化(Child-Pugh評分≥9分和血清膽紅素≥3 mg/dl)伴有腎功能損害或血鈉≤130 mmol/L的患者均為高危人群，歐洲指南[22]推薦可長期口服諾氟沙星作為一級預(yù)防和SBP恢復(fù)后的二級預(yù)防。

3 肝腎綜合征(HRS)

肝硬化腹水患者如果出現(xiàn)腎小球濾過率急性顯著下降，SCr>133 μmol/L并排除其他急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)原因就可以診斷HRS。HRS只是AKI的一種功能形式[23]。HRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝硬化合并腹水；(2)無休克；(3)SCr升高大于基線水平50%以上，>133 μmol/L；(4)至少停用2 d利尿劑并且使用人血白蛋白 1 g·kg-1·d-1，直到最大100 g/d擴(kuò)容后腎功能無持續(xù)性改善；(5)近期無腎毒性藥物使用史；(6)無腎實質(zhì)疾病。

3.1 HRS的治療 HRS預(yù)后差，應(yīng)及時給予相應(yīng)治療。(1)藥物治療。特利加壓素能改善HRS-AKI患者的腎功能，療效40%～50%[24]。生長抑素類似物、米多君聯(lián)合人血白蛋白可作為特利加壓素的替代方法。去甲腎上腺素聯(lián)合人血白蛋白。普通利尿劑可激活神經(jīng)-內(nèi)分泌反射,刺激抗利尿激素的不適當(dāng)釋放，引起循環(huán)內(nèi)游離水份大量潴留, 導(dǎo)致滲透壓進(jìn)一步降低，有可能加重腎功能損害。托伐普坦可選擇性結(jié)合非肽類血管加壓素受體，抑制抗利尿激素作用而不刺激交感神經(jīng)或醛固酮系統(tǒng)，排水不排鈉，可增尿量并糾正低鈉血癥，對腎臟功能無明顯影響[25]。(2)腎臟替代治療。腎臟替代治療僅用于HRS并發(fā)嚴(yán)重高鉀血癥、代謝性酸中毒、容量超負(fù)荷需要腎臟替代治療時的搶救治療，并不能改善預(yù)后，對部分1型HRS患者可能改善腎功能。(3)TIPS可改善HRS-AKI患者的腎功能。(4)肝移植。HRS-AKI短期內(nèi)病死率高，移植術(shù)后生存率約為65%[26]。

3.2 HRS的預(yù)防 靜脈輸注白蛋白治療可降低HRS的發(fā)生率和改善生存率。肝硬化腹水容易發(fā)生細(xì)菌感染，預(yù)防性使用抗菌藥物可以減少HRS的發(fā)生。及時糾正電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂。對于已經(jīng)出現(xiàn)HRS的患者，慎用NSBB預(yù)防EVB[27]。己酮可可堿治療可降低重癥酒精性肝炎以及進(jìn)展性肝硬化患者HRS的發(fā)生率[28]。

4 肝性腦病(HE)

HE是各類重癥肝臟疾病較為常見的并發(fā)癥，是肝硬化患者的主要死亡原因之一[29]。目前認(rèn)為腸道來源的氨以及腸源性內(nèi)毒素血癥與HE的發(fā)病直接有關(guān)。感染、高蛋白飲食、消化道出血、過度利尿、酸堿電解質(zhì)紊亂、便秘等都是常見的發(fā)病因素，應(yīng)該及時觀察發(fā)現(xiàn)并給予相應(yīng)處理。

4.1 HE的治療 主要治療措施包括：(1)減少氨的產(chǎn)生。大多數(shù)肝硬化患者存在營養(yǎng)不良，在臨床中往往會過度限制蛋白質(zhì)飲食，由此可能引起肌肉營養(yǎng)不良，從而更容易出現(xiàn)HE[30]。HE患者攝入熱卡35～40 kcal·kg-1·d-1，攝入蛋白1.2～1.5 kcal·kg-1·d-1是安全的[29]。(2)減少氨的吸收。 乳果糖在結(jié)腸中被消化道菌叢轉(zhuǎn)化成低分子量有機(jī)酸，促進(jìn)腸道嗜酸菌(如乳酸桿菌)生長，抑制蛋白分解菌，使氨轉(zhuǎn)變?yōu)殡x子狀態(tài)；通過降低結(jié)腸pH值，發(fā)揮滲透效應(yīng)，并改善細(xì)菌氨代謝，從而發(fā)揮導(dǎo)瀉作用，是治療及預(yù)防 HE 的臨床常用藥物。利福昔明治療HE 的療效與腸道不吸收雙糖相同，且耐受性及安全性較腸道不吸收雙糖更好。微生態(tài)調(diào)節(jié)制劑可以促進(jìn)對宿主有益的細(xì)菌菌株生長，抑制有害菌群繁殖以改善HE。(3)促進(jìn)氨的解毒。L-鳥氨酸L-門冬氨酸可作為替代治療或用于常規(guī)治療無反應(yīng)的患者。有研究[31]發(fā)現(xiàn)，與非腸道吸收雙糖、支鏈氨基酸、新霉素比較，L-鳥氨酸L-門冬氨酸對顯性肝性腦病的臨床療效更好，利福昔明能更好地降低血氨濃度，而新霉素副作用更大。

4.2 HE的預(yù)防

4.2.1 一級預(yù)防 一級預(yù)防是為了防止HE的首次發(fā)生。對急性/慢性肝衰竭、肝硬化、TIPS術(shù)后以及外科分流手術(shù)后患者，要注意其性情變化，及時發(fā)現(xiàn)輕微HE。積極治療原發(fā)病，注意營養(yǎng)攝入，糾正低蛋白血癥，適當(dāng)利尿。要防止感染、消化道出血、電解質(zhì)紊亂，如果出現(xiàn)這些并發(fā)癥，要及時處理，同時要避免過度利尿，保持大便通暢。

4.2.2 二級預(yù)防 二級預(yù)防是防止HE的復(fù)發(fā)。應(yīng)積極治療原發(fā)病，同時要重視健康宣教，在診療過程中注意觀察患者的性格、行為變化，并告知家屬一起注意其變化。避免過度高蛋白質(zhì)飲食，注意進(jìn)食易消化飲食，觀察尿量、大便性狀、體溫、腹部體征等情況，預(yù)防感染、消化道出血發(fā)生。有研究[30]表明乳果糖、拉克替醇預(yù)防HE有一定作用。

5 小結(jié)

對于門靜脈高壓規(guī)范化診療應(yīng)重視原發(fā)病和全程治療，強(qiáng)調(diào)早篩早診、積極預(yù)防、合理救治等鏈條式全病程管理。對患者制訂個體化、精準(zhǔn)化管理的預(yù)防和治療方案[32]。

志謝：感謝祁小龍教授對該論文的指正。

作者貢獻(xiàn)聲明：韋煒負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿;洪依萍參與文獻(xiàn)以及數(shù)據(jù)等部分資料的收集。