遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)在腦血管疾病中的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

張 江，劉春燕，陶怡凝，常莉莎

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū)，河北 唐山 063000)

腦血管疾病(cerebrovascular disease, CVD)是腦血管病變導(dǎo)致腦功能障礙的一類(lèi)疾病的總稱，是危害中老年人身體健康和生命的主要疾病之一。近幾年腦血管病的診療技術(shù)研究也在不斷的進(jìn)步，極大地改善了患者的預(yù)后，降低了發(fā)病率和病死率。但治療手段仍有不盡人意之處。目前，遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)(remote ischemic conditioning, RIC)對(duì)腦的保護(hù)作用逐漸受到關(guān)注。對(duì)RIC對(duì)腦保護(hù)的研究經(jīng)歷了從有創(chuàng)干預(yù)到無(wú)創(chuàng)干預(yù)，從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)變，由于RIC可以對(duì)肢體等不重要器官進(jìn)行干預(yù)，具有較高安全性，操作簡(jiǎn)便，可作為安全的治療腦血管疾病的內(nèi)源性物理療法，成為近幾年的臨床研究熱點(diǎn)。

1 RIC概念、分類(lèi)及實(shí)施方式

RIC是指對(duì)遠(yuǎn)隔器官進(jìn)行短暫的、非致死性的缺血后，機(jī)體組織和器官對(duì)之后長(zhǎng)時(shí)間、致死性缺血的耐受程度提高[1]。于1986年首次由Murry等提出。根據(jù)其啟動(dòng)時(shí)間可分為3類(lèi)：①遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)(remote ischemic preconditioning, RIPC)即在缺血事件前應(yīng)用；②遠(yuǎn)隔缺血時(shí)適應(yīng)(remote ischemic preconditioning, PIPerC)即在發(fā)生缺血，再灌注前應(yīng)用；③遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)(remote ischemic postconditioning, RIPostC)即在缺血后，再灌注時(shí)應(yīng)用[2]。目前RIPC和RIPostC在腦血管病的治療方面應(yīng)用較廣泛，關(guān)于PIPerC的研究較少見(jiàn)。

RIC在臨床實(shí)施最佳參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，目前常用的臨床實(shí)施方法是采用袖帶對(duì)前臂進(jìn)行充氣、放氣的方法實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)隔肢體的缺血，對(duì)前臂進(jìn)行充氣加壓至180～200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，治療的最長(zhǎng)和最短時(shí)間分別為：持續(xù)加壓5分鐘，放松5分鐘為1個(gè)循環(huán)，進(jìn)行5個(gè)循環(huán)，共45分鐘；持續(xù)加壓3分鐘，放松3分鐘為1個(gè)循環(huán)，進(jìn)行3個(gè)循環(huán)，共15分鐘。研究證明，以上參數(shù)治療均可實(shí)現(xiàn)對(duì)腦損傷保護(hù)作用[3]。

2 RIC腦保護(hù)作用的可能機(jī)制

RIC對(duì)腦保護(hù)作用的機(jī)制仍在研究中。通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，RIC對(duì)腦保護(hù)可能的機(jī)制主要通過(guò)內(nèi)源性途徑實(shí)現(xiàn)?？赏ㄟ^(guò)增加內(nèi)源性腺苷釋放及腺苷受體的激活，線粒體K+-ATP通道的調(diào)控，減少腦梗死體積[4]；通過(guò)改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能顯著減輕腦缺血-再灌注引起的血管內(nèi)皮損傷；通過(guò)增強(qiáng)氧化劑的活性并降低過(guò)氧化反應(yīng)，減少炎性反應(yīng)細(xì)胞的聚集并緩解缺血損傷激發(fā)的腦實(shí)質(zhì)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)及對(duì)抗缺血引起的細(xì)胞凋亡，同時(shí)可以對(duì)抗缺血半暗帶神經(jīng)元的凋亡[5-6]。近期有研究表明，RIC可通過(guò)改變自噬相關(guān)基因，改變其蛋白表達(dá)，激活細(xì)胞自噬減輕局灶性缺血性腦神經(jīng)損害[7]。

3 RIC在缺血性腦血管病中的應(yīng)用

近3年，關(guān)于RIC在缺血性腦血管病的療效研究較為廣泛，大量實(shí)驗(yàn)證明RIC能夠增加對(duì)腦缺血的耐受性，減少腦卒中復(fù)發(fā)，改善腦灌注，并促進(jìn)代償性側(cè)支網(wǎng)絡(luò)的形成。Hougaard等[8]對(duì)發(fā)病4.5小時(shí)以內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行院前遠(yuǎn)隔肢體缺血適應(yīng)治療。結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，干預(yù)組入院NIHSS評(píng)分明顯降低。該研究結(jié)果提示，遠(yuǎn)隔缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)神經(jīng)有直接保護(hù)作用，但這種保護(hù)作用的有效時(shí)間及持續(xù)時(shí)間仍需進(jìn)一步研究。England等[9]對(duì)RIC治療急性缺血性腦卒中進(jìn)行臨床可行性研究，證實(shí)了RIC對(duì)治療急性缺血性腦卒中有良好的耐受性和安全性，且可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn), 改善預(yù)后。有學(xué)者設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，探討了RIC治療聯(lián)合靜脈溶栓對(duì)急性缺血性腦卒中患者的療效及其RIC實(shí)施的安全性和可行性。RIC干預(yù)在靜脈注射rt-PA后2小時(shí)內(nèi)進(jìn)行，證實(shí)了RIC對(duì)治療進(jìn)行靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者是安全可行的，且證實(shí)了RIC的抗炎作用，但其抗炎作用及有效性的結(jié)論仍有爭(zhēng)議，還需進(jìn)一步證明[10-11]。Pico等[12]對(duì)發(fā)病6小時(shí)內(nèi)的急性腦梗死患者進(jìn)行下肢的RIC處理，通過(guò)患者顱腦核磁共振彌散加權(quán)序列測(cè)量記錄患者腦梗死面積基線及24小時(shí)腦梗死面積變化，評(píng)估RIC是否可以減輕腦梗死面積的增長(zhǎng)。結(jié)果提示，在再灌注期間或之后進(jìn)行RIC干預(yù)，對(duì)出現(xiàn)癥狀后24小時(shí)內(nèi)的腦梗死面積的增長(zhǎng)無(wú)明顯影響。此結(jié)果與前期動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)不一致，考慮與RIC處理的時(shí)間選擇有關(guān)。

RIC對(duì)缺血性腦血管病影響的臨床試驗(yàn)相對(duì)較廣泛，但其研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)多有不同，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及RIC干預(yù)的周期、干預(yù)的起止時(shí)間都存在差異，導(dǎo)致出現(xiàn)不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。目前實(shí)驗(yàn)證實(shí)，RIC可以單獨(dú)使用或聯(lián)合其他再通方案用于缺血性腦血管病，對(duì)RIC的腦保護(hù)機(jī)理及應(yīng)用的最佳時(shí)間窗進(jìn)一步研究會(huì)更好更完善的將RIC向臨床應(yīng)用治療缺血性腦血管病轉(zhuǎn)化。

4 RIC在蛛網(wǎng)膜下腔出血中的應(yīng)用

蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)起病急，發(fā)病年齡較輕，病死率較高。隨著近幾年外科介入手術(shù)水平的提高，該病的病死率大大降低，但存活者多神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重，生活質(zhì)量較低。2011年Koch等[13]首次報(bào)道了SAH后RIC處理的臨床實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)分為導(dǎo)入階段和計(jì)量遞增階段，在導(dǎo)入階段，21例受試者進(jìn)行缺血時(shí)間為5分鐘的RIC循環(huán)訓(xùn)練，每24～48小時(shí)接受1次；14天后進(jìn)入計(jì)量遞增階段，受試者缺血時(shí)間分別延長(zhǎng)至7.5分鐘和10分鐘。在RIC期間，沒(méi)有受試者因不適而提前終止治療，未觀察到神經(jīng)血管損傷的客觀跡象，無(wú)深靜脈血栓形成病例。試驗(yàn)表明，在清醒的SAH患者中進(jìn)行反復(fù)的肢體缺血訓(xùn)練是可行的、安全的、耐受性良好。但遠(yuǎn)隔肢體缺血訓(xùn)練的部位以及肢體缺血時(shí)間至少10分鐘的安全性，仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)評(píng)估。

2014年，Gonzalez等[14]納入20例蛛網(wǎng)膜下腔出血后14天內(nèi)的患者，在非連續(xù)的幾天內(nèi)進(jìn)行RIC治療，共進(jìn)行76次，1次因患者自身情況終止。在RIC治療過(guò)程中，沒(méi)有患者出現(xiàn)與RIC相關(guān)的深靜脈血栓或瘀傷，沒(méi)有其他終點(diǎn)事件發(fā)生。兩例患者在最后1次治療結(jié)束后的第11天和第28天出現(xiàn)癥狀性深靜脈血栓，考慮與血管內(nèi)途徑降溫治療有關(guān)。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了RIC治療處于鎮(zhèn)靜、昏迷狀態(tài)SAH患者也是安全可行的。

2016年，Laiwalla等[15]納入21例動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，21例RIC患者中有9例(42.9%)mRS評(píng)分為0～2分，顯示神經(jīng)功能預(yù)后良好，而61例對(duì)照組患者中只有14例(23.0%)有良好的結(jié)果。21例RIC病患者中有4例(19.1%)無(wú)神經(jīng)功能缺損(mRS 評(píng)分為0)，而61例對(duì)照組中有4例(6.6%)無(wú)神經(jīng)功能缺損。RIC組死亡1例(4.8%)，對(duì)照組死亡12例(19.7%)。21例RIC患者中有17例(81.0%)和61例對(duì)照患者中有42例(69.0%)出現(xiàn)血管痙攣，而21例RIC患者中有6例(28.6%)，61例對(duì)照患者中有29例(47.5%)出現(xiàn)腦缺血事件。該實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，RIC能改善SAH患者神經(jīng)功能缺損程度，是SAH患者預(yù)后良好的獨(dú)立因素，并且可以降低SAH患者卒中發(fā)生率及病死率。

2020年，Xu等[16]通過(guò)實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)RIC對(duì)SAH患者凝血功能影響，認(rèn)為RIC對(duì)SAH患者凝血功能的影響是安全的，雖然RIC后患者PTT和INR值會(huì)延長(zhǎng)，但仍在正常范圍內(nèi)，不會(huì)引起繼發(fā)性腦出血。該實(shí)驗(yàn)從RIC對(duì)SAH患者凝血功能的影響方面證實(shí)了RIC治療SAH的安全性。RIC對(duì)腦神經(jīng)的保護(hù)作用以及對(duì)神經(jīng)功能缺損的改善使其在應(yīng)用于SAH患者的治療上有很高的價(jià)值，但RIC在出血性腦血管疾病治療方面的研究較晚，對(duì)SAH患者的安全性和有效性仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

5 RIC在顱內(nèi)血管動(dòng)脈粥樣硬化狹窄方面的應(yīng)用

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄是缺血性腦卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)的主要原因[17]。動(dòng)脈支架置入術(shù)是針對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄較常見(jiàn)的一種干預(yù)方式，但動(dòng)脈支架置入術(shù)有較高的風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于老年患者。RIC作為一種安全可行的降低顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄患者缺血性腦血管病發(fā)病率的治療方法，逐步應(yīng)用到臨床中。Meng等[18]對(duì)58例80～90歲動(dòng)脈硬化狹窄患者進(jìn)行研究，證實(shí)RIC可以安全的降低顱內(nèi)動(dòng)脈硬化狹窄患者缺血性腦血管病復(fù)發(fā)率。他們用同種試驗(yàn)方法研究了RIC對(duì)動(dòng)脈硬化患者腦白質(zhì)疏松和認(rèn)知障礙進(jìn)展的影響，結(jié)果顯示與單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比，長(zhǎng)期RIC聯(lián)合藥物治療在改善動(dòng)脈粥樣硬化患者腦白質(zhì)疏松和認(rèn)知功能方面具有臨床效果[19]。Hou等[20]通過(guò)對(duì)60例的癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄患者一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)了RIC治療12個(gè)月能安全的降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)率。

6 RIC在血管性認(rèn)知障礙方面的應(yīng)用

研究者通過(guò)對(duì)小鼠血管性認(rèn)知障礙(vascular congnitive impairment，VCI)模型進(jìn)行RIC訓(xùn)練，記錄小鼠的認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能變化，以及小鼠的腦血流量及腦血管構(gòu)筑形態(tài)，探討RIC對(duì)VCI的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，RIC組小鼠在改善腦血流量，改善工作和空間記憶以及運(yùn)動(dòng)技能方面有顯著效果，并且RIC可誘導(dǎo)小鼠腦血管重塑，表明短時(shí)間(6個(gè)月)RIC可改善認(rèn)知功能障礙并誘導(dǎo)有益的血管重塑[21]。皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆(subcortical ischemic vascular dementia，SIVD)在中老年中比較常見(jiàn)，多與腦小血管的病變相關(guān)，目前尚無(wú)被廣泛認(rèn)可的治療方案。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)30例與腦小血管病變相關(guān)的輕度認(rèn)知障礙患者進(jìn)行RIC治療，在治療1年時(shí)在視覺(jué)空間和執(zhí)行能力上有顯著差異，證實(shí)了RIC訓(xùn)練對(duì)治療患有大腦小血管疾病的患者減緩認(rèn)知功能衰退和降低腦白質(zhì)高信號(hào)方面有潛在的效果[22]。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)納入37例SIVD患者，隨機(jī)分為RIC組和對(duì)照組，對(duì)RIC組進(jìn)行為期6個(gè)月的RIC訓(xùn)練，通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)心理評(píng)估包括五個(gè)領(lǐng)域的認(rèn)知功能評(píng)估來(lái)評(píng)價(jià)RIC訓(xùn)練對(duì)SIVD患者認(rèn)知功能改善的效果。在RIC治療6個(gè)月后，RIC組患者在認(rèn)知表現(xiàn)方面的改善較對(duì)照組有更全面。5項(xiàng)認(rèn)知測(cè)試中，RIC組有4項(xiàng)測(cè)試表現(xiàn)有較明顯的改善，而對(duì)照組有2項(xiàng)有明顯改善。實(shí)驗(yàn)證明了RIC可以改善SIVD患者的視覺(jué)空間和空間定向能力，但在其他認(rèn)知領(lǐng)域方面，未觀察到顯著的治療效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，RIC可以延緩或改善SIVD相關(guān)的認(rèn)知功能衰退[23]。

Feng等[24]研究了RIC對(duì)急性缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙的影響，在RIC治療后，與對(duì)照組相比，RIC治療組具有顯著較高的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估總分及視覺(jué)空間和執(zhí)行功能領(lǐng)域和注意力評(píng)分。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，RIC可改善患者認(rèn)知功能，如視覺(jué)空間和執(zhí)行功能以及注意力，降低卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生率。

7 RIC在其他腦血管疾病方面的應(yīng)用

有學(xué)者認(rèn)為，相對(duì)于血管重建術(shù)，RIC對(duì)于治療煙霧病是一種無(wú)創(chuàng)、易操作、低成本的治療方案。Li等[25]對(duì)60例接受血管重建手術(shù)治療的有缺血癥狀的兒童煙霧病患者進(jìn)行RIC安全性和有效性進(jìn)行試驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)在術(shù)前進(jìn)行7天RIC訓(xùn)練，分別在術(shù)后7天和術(shù)后3個(gè)月評(píng)估腦灌注狀態(tài)，并對(duì)患者安全性、有效性及缺血事件發(fā)生率進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，RIC對(duì)接受血管重建術(shù)的煙霧病患者具有較高的安全性，但其有效性未得到證實(shí)。該實(shí)驗(yàn)為RIC對(duì)煙霧病患者臨床治療的安全性提供了初步證據(jù)。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)30例煙霧病患者進(jìn)行RIC訓(xùn)練，在整個(gè)RIC期間，30例患者均未發(fā)生腦出血事件，相對(duì)于RIC治療之前，RIC治療后缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)病率顯著降低，該實(shí)驗(yàn)同時(shí)記錄了患者脈搏波傳導(dǎo)速度及腦灌注成像，結(jié)果提示RIC減輕了患者血液動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定性，并改善了腦血流量，驗(yàn)證了RIC在改善側(cè)枝循環(huán)，增加腦灌注方面潛在的臨床意義[26]。

8 結(jié)語(yǔ)

大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)了RIC對(duì)腦組織的保護(hù)作用，可以有效的減輕神經(jīng)功能缺損程度，改善腦血管病的預(yù)后，在腦血管病的臨床治療方面有很高的應(yīng)用價(jià)值。但RIC對(duì)腦血管病的治療目前仍處于早期研究階段，在臨床應(yīng)用方面還需開(kāi)展大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)，特別是在RIC最佳啟動(dòng)時(shí)間、周期及持續(xù)時(shí)長(zhǎng)方面還需更進(jìn)一步地探索。