急性腎損傷集束化治療的研究進(jìn)展

陳易欣，周芳芳，羅 群

(1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315211； 2.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 寧波 315010)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是臨床常見(jiàn)的急危重癥，病死率高，預(yù)后不良[1-2]。目前AKI尚無(wú)特效藥物治療，早期識(shí)別和盡早規(guī)范治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[3-4]。然而，AKI患者分散在臨床各科，非腎科醫(yī)生對(duì)AKI的風(fēng)險(xiǎn)因素及早期表現(xiàn)不熟悉，可能導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)不及時(shí)及治療不充分[5]。為了提高診療質(zhì)量和改善患者預(yù)后，改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)建議采用一組簡(jiǎn)單明了、基于證據(jù)的AKI集束化治療(care bundle)[6]。近年來(lái)，AKI集束化治療在臨床實(shí)踐中不斷應(yīng)用發(fā)展，特別是與電子預(yù)警和新型生物標(biāo)志物等早期診斷工具結(jié)合，指導(dǎo)AKI早期識(shí)別后的規(guī)范化治療，在提高診療可靠性和改善患者預(yù)后方面取得了一些進(jìn)展。因此，本文綜述AKI集束化治療的發(fā)展，特別是與電子預(yù)警和新型生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展。

1 AKI集束化治療的背景

1.1AKI發(fā)病率高，預(yù)后不良 近年來(lái)，AKI的發(fā)病率呈總體上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)全球每年大約有1 300萬(wàn)AKI患者，其中約170萬(wàn)死于AKI及其并發(fā)癥，重癥患者中AKI的發(fā)病率高達(dá)57.3%[3, 7]。越來(lái)越多證據(jù)表明AKI增加慢性腎臟病、終末期腎臟病、心血管事件等長(zhǎng)期不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步加重醫(yī)療資源消耗[2, 4]。我國(guó)2013年的流行病學(xué)調(diào)查顯示全國(guó)AKI患者有290萬(wàn)例，花費(fèi)130億美元，死亡70萬(wàn)例，揭示我國(guó)AKI巨大的疾病負(fù)擔(dān)[8]。

1.2AKI診療差異明顯，缺乏有效防治策略 AKI是一種復(fù)雜的臨床綜合征，常常由多種病因共同導(dǎo)致，但及時(shí)采取優(yōu)化液體管理、停用腎毒性藥物和適當(dāng)?shù)哪I臟替代治療等支持治療，可以明顯改善患者預(yù)后[9]。然而，由于AKI患者分散在臨床各科，不同學(xué)科對(duì)AKI的認(rèn)識(shí)及處理存在差異，診療中可能存在病史評(píng)估不充分，尿量和肌酐監(jiān)測(cè)不足，可逆因素關(guān)注不足，并發(fā)癥處理不當(dāng)，沒(méi)有及時(shí)轉(zhuǎn)診等問(wèn)題，影響AKI的防治效果[5,10]。目前AKI尚無(wú)特效藥物治療，心房鈉尿肽、非諾多泮、他汀類(lèi)藥物等已被證實(shí)不能有效改善AKI患者預(yù)后[11]。因此，規(guī)范早期支持治療是改善AKI患者預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。

1.3集束化治療在其他急危重癥的有效實(shí)施 集束化治療是指為了改進(jìn)治療過(guò)程及患者預(yù)后，所采用的一組簡(jiǎn)單明了、基于證據(jù)的治療手段；通常由3～5種干預(yù)措施組成，每種干預(yù)措施相互獨(dú)立，組合實(shí)施能最大限度地改善患者預(yù)后。特別適用病情危重、時(shí)間緊迫的急危重癥患者，可以指導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員短時(shí)間內(nèi)提供最佳實(shí)踐治療，其有效性已在膿毒癥、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、導(dǎo)管相關(guān)性血流感染等患者中得到證實(shí)[12]。因此，2012年KDIGO指南建議采用AKI集束化治療，建議AKI所有分期的患者都應(yīng)該優(yōu)先考慮停用腎毒性藥物、優(yōu)化容量、監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)、監(jiān)測(cè)血肌酐和尿量、控制血糖和慎用造影劑等防治措施糾正可逆性病因和避免進(jìn)一步損傷[6, 13]。

2 AKI集束化治療的臨床應(yīng)用

近年來(lái)，AKI集束化治療逐步應(yīng)用于臨床，經(jīng)過(guò)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作、教育培訓(xùn)和審查反饋等質(zhì)量改進(jìn)過(guò)程，在提高診療可靠性和改善患者預(yù)后方面取得了一些進(jìn)展。Forde等[14]最早將AKI集束化治療引入外科病房，設(shè)計(jì)了包含5種干預(yù)措施的簡(jiǎn)單表單(藥物審查、升高血壓、液體平衡、尿液分析和排除梗阻)。經(jīng)過(guò)4周的教育培訓(xùn)和審查反饋，發(fā)現(xiàn)引入表單3個(gè)月后AKI的識(shí)別率從31%提高到100%，AKI治療的依從性從20%提高到67%，并且結(jié)果可向院內(nèi)其他內(nèi)外科室推廣。隨后，Tsui等[15]在急診科實(shí)施了AKI集束化治療，輔助宣傳教育，結(jié)果顯示基線(xiàn)肌酐記錄，評(píng)估和優(yōu)化容量，尿液分析，避免和調(diào)整腎毒性藥物等診斷和治療過(guò)程顯著改善，ICU轉(zhuǎn)入需求和住院時(shí)間明顯減少。最近20年，隨著電子預(yù)警系統(tǒng)和AKI損傷標(biāo)志物等早期診斷工具的進(jìn)展，AKI集束化治療進(jìn)一步與早期識(shí)別聯(lián)合應(yīng)用，規(guī)范從預(yù)警到治療的全過(guò)程，有望最終改善患者預(yù)后。

2.1電子預(yù)警聯(lián)合AKI集束化治療 隨著電子病歷和臨床信息系統(tǒng)的發(fā)展，第15屆急性透析質(zhì)量倡議組(Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI)會(huì)議提出構(gòu)建AKI電子預(yù)警系統(tǒng)，即通過(guò)電子系統(tǒng)監(jiān)測(cè)血肌酐或尿量，達(dá)到AKI的診斷分期標(biāo)準(zhǔn)后發(fā)出警報(bào)，提醒臨床醫(yī)生盡早啟動(dòng)干預(yù)[16]。雖然電子警報(bào)有助于AKI的早期識(shí)別，但對(duì)臨床醫(yī)生治療行為和患者預(yù)后的影響有限[17-18]。因此，有研究者將警報(bào)系統(tǒng)與集束化治療結(jié)合，警報(bào)通知臨床醫(yī)生的同時(shí)在電子病歷中加載集束化治療表單，指導(dǎo)臨床醫(yī)生完成病史評(píng)估、診斷和初始治療(優(yōu)化容量；避免腎毒性藥物；處理并發(fā)癥和調(diào)整藥物劑量)等步驟。

例如，Kolhe等[19]在英國(guó)一家三級(jí)醫(yī)院構(gòu)建了電子預(yù)警聯(lián)合集束化治療系統(tǒng)，對(duì)電子系統(tǒng)識(shí)別的2 500例AKI事件分析發(fā)現(xiàn)，引入警報(bào)后集束化治療的依從性增加了10倍，且那些在24小時(shí)內(nèi)完成集束化治療的患者比延遲或未完成的患者，AKI進(jìn)展以及死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，生存優(yōu)勢(shì)可持續(xù)134天。此后的系列研究，同樣發(fā)現(xiàn)集束化治療聯(lián)合電子預(yù)警的綜合干預(yù)可以改善治療過(guò)程，降低病死率和減少住院時(shí)間[20-22]。Selby等[23]報(bào)道的一項(xiàng)多中心、實(shí)用性、階梯設(shè)計(jì)整群隨機(jī)試驗(yàn)顯示，對(duì)24 059例AKI采取多層次的干預(yù)措施(包括AKI電子預(yù)警、AKI集束化治療和教育培訓(xùn))，發(fā)現(xiàn)綜合干預(yù)并未降低30天病死率，但減少了住院時(shí)間和AKI持續(xù)時(shí)間，并且改善了包括AKI識(shí)別、優(yōu)化藥物治療和液體評(píng)估在內(nèi)的診療過(guò)程?？梢?jiàn)，在電子預(yù)警識(shí)別AKI后提供簡(jiǎn)單的治療建議可能改善住院患者預(yù)后，但上述的臨床證據(jù)大多來(lái)自觀察研究，尚不清楚這些診療質(zhì)量的改善能否轉(zhuǎn)化為更好的長(zhǎng)期結(jié)果。

2.2生物標(biāo)志物指導(dǎo)的AKI集束化治療 目前AKI的臨床診斷或電子預(yù)警主要參考KDIGO肌酐和尿量標(biāo)準(zhǔn)，但肌酐和尿量在AKI發(fā)病早期并不敏感，不能及時(shí)準(zhǔn)確地反映腎功能。因此，研究者們一直致力于尋找更加敏感特異的早期診斷生物標(biāo)志物，以期在AKI風(fēng)險(xiǎn)或損傷早期階段進(jìn)行干預(yù)。細(xì)胞周期調(diào)控元件基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2)和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7(insulin-like growth factor binding protein-7，IGFBP-7)是近年來(lái)最受關(guān)注的二代標(biāo)志物，美國(guó)食品藥品監(jiān)督局(FDA)證實(shí)尿液中兩者的濃度乘積>0.3，預(yù)測(cè)12小時(shí)后進(jìn)展為中重度AKI的敏感性高達(dá)92%[24]。最近兩項(xiàng)來(lái)自德國(guó)的單中心隨機(jī)對(duì)照研究，根據(jù)尿液中TIMP-2和IGFBP-7濃度乘積對(duì)圍手術(shù)期患者進(jìn)行AKI風(fēng)險(xiǎn)分層，高風(fēng)險(xiǎn)患者隨機(jī)接受AKI集束化治療或常規(guī)治療。如Meersch等[25]對(duì)心臟手術(shù)后TIMP-2×IGFBP-7>0.3的患者隨機(jī)進(jìn)行AKI集束化治療(包括優(yōu)化容量狀態(tài)和血流動(dòng)力學(xué)、避免腎毒性藥物和預(yù)防高血糖)或常規(guī)治療。結(jié)果顯示與常規(guī)治療組相比，集束化治療組72小時(shí)后AKI發(fā)生率和中重度AKI的比例顯著下降，同時(shí)患者具有更穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，更低的高糖血癥比例和腎毒性藥物使用率。G?cze等[26]采用類(lèi)似的方法在腹部手術(shù)后患者中發(fā)現(xiàn)，集束化治療能降低AKI患者的嚴(yán)重程度，顯著減少I(mǎi)CU及總住院時(shí)間。同樣，國(guó)內(nèi)王晶晶等[27]通過(guò)另一個(gè)可能預(yù)測(cè)AKI的生物標(biāo)志物----尿液中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated apolipoprotein，NGAL)，早期識(shí)別膿毒癥AKI高風(fēng)險(xiǎn)患者后進(jìn)行集束化治療，發(fā)現(xiàn)患者ICU住院時(shí)間縮短，腎功能恢復(fù)率提高，但對(duì)患者的病死率沒(méi)有影響。目前新型生物標(biāo)志物指導(dǎo)的AKI集束化治療，主要針對(duì)特定的AKI風(fēng)險(xiǎn)人群(如心臟大手術(shù)、腹部大手術(shù)、膿毒癥等)，且都為單中心、小樣本試驗(yàn)，需要更大規(guī)模的多中心研究支持。

3 AKI集束化治療的不足和展望

3.1內(nèi)容不確定 由于AKI病因復(fù)雜，分散于臨床各科以及缺乏高質(zhì)量的循證推薦，目前AKI集束化治療尚無(wú)統(tǒng)一的方案，不同中心制定的干預(yù)措施數(shù)量、形式和實(shí)施細(xì)則不盡相同，但核心內(nèi)容與KDIGO建議一致，主要包括優(yōu)化容量、避免腎毒性藥物和明確病因[28-29]。最近報(bào)道人工智能可提前48小時(shí)預(yù)測(cè)AKI[30]，未來(lái)有望結(jié)合更多患者特征改善AKI亞型分層，提供更加個(gè)體化的集束化治療建議。其他正在進(jìn)行研究的防治措施如遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理、重組堿性磷酸酶等也可能是未來(lái)AKI集束化治療的重要組成[31]。

3.2依從性不高 經(jīng)過(guò)教育培訓(xùn)、審查反饋等質(zhì)量改進(jìn)過(guò)程，AKI集束化治療的依從性有所提高，但仍達(dá)不到95%依從性的目標(biāo)。一方面可能是醫(yī)護(hù)人員對(duì)各項(xiàng)干預(yù)措施的認(rèn)可程度不同[32]，研究發(fā)現(xiàn)鼓勵(lì)腎科專(zhuān)家、醫(yī)生、護(hù)士、藥劑師等多學(xué)科成員參與方案制定可以推進(jìn)復(fù)雜干預(yù)實(shí)施[33]。另一方面也與增加日常工作負(fù)擔(dān)有關(guān)[32]，未來(lái)通過(guò)整合人工智能和臨床決策支持系統(tǒng)等電子系統(tǒng)支持AKI管理過(guò)程，有望減輕工作負(fù)荷。

3.3研究方法復(fù)雜 不同于一般的干預(yù)措施直接影響患者預(yù)后，集束化治療包含多種干預(yù)措施主要通過(guò)影響醫(yī)護(hù)人員的行為，最終影響患者預(yù)后。因此，集束化治療的研究較一般研究復(fù)雜。為了更好地落實(shí)AKI集束化治療的研究，第22屆ADQI會(huì)議從結(jié)構(gòu)、過(guò)程、結(jié)果3個(gè)層面提出了AKI防治的不同質(zhì)控指標(biāo)[34]，相信質(zhì)控指標(biāo)的確定有助于規(guī)范未來(lái)的研究。

AKI早期診斷和規(guī)范治療是臨床醫(yī)師面臨的重大挑戰(zhàn)。在缺乏特效防治措施的情況下，基于KDIGO指南的AKI集束化治療有望規(guī)范不同學(xué)科AKI診斷和治療過(guò)程，尤其與電子預(yù)警和新型生物標(biāo)志物等早期診斷工具聯(lián)合應(yīng)用，在AKI風(fēng)險(xiǎn)階段或發(fā)生早期指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理地干預(yù)，對(duì)改善AKI患者結(jié)局有一定益處。但目前的證據(jù)大多來(lái)自單中心觀察研究，需要更多大樣本多中心隨機(jī)試驗(yàn)的支持。另外，如何有效制定和實(shí)施推廣AKI集束化治療也需要進(jìn)一步實(shí)踐指導(dǎo)落實(shí)。